서론
결핵은 결핵균에 의한 호흡기 전파 질환으로, 밀접접촉자의 약 30%가 감염이 되는 것으로 알려져 있다[1]. 하지만, 결핵균에 감염된 환자의 90% 정도는 균이 육아종 안에 격리되어 활동성 결핵으로 발병하지 않고 우리 몸안에 생존하게 된다.잠복결핵감염이란 결핵균 항원에 대한 면역적 반응이 지속적으로 존재하지만, 임상적으로 발현되는 활동성 결핵의 증거는 없는 상태를 일컫는다. 따라서, 잠복결핵감염의 경우 소수의 결핵균이 체내에는 존재하지만 외부로는 배출되지 않아 타인에게 전파되지 않고, 증상이 없으며, 항산균검사와 흉부X선 검사는 정상이다. 역학적으로는 평생에 걸쳐 약 10%에서만 활동성 결핵이 발병하며, 결핵 발병의 고위험군에서는 그 빈도가 높아진다[2]. 따라서 잠복결핵감염검사는 활동성 결핵 발병의 위험이 높은 사람을 대상으로 시행하며, 검사결과가 양성이면 잠복결핵감염치료를 시행할 것으로 염두에 두고 검사를 시행하게 된다[3].
세계보건기구에서는 결핵 퇴치를 위해 결핵환자 관리와 동시에 잠복결핵감염 진단 및 치료를 권고하고 있다[4]. 우리나라도 잠복결핵감염 관리를 강화하는 정책을 수립하고 있으며, 국가적인 투자가 최근 몇 년사이에 증가하였다. 질병관리본부는 결핵예방법에 따라 ‘제1기 국가결핵관리종합 5개년(2013-2017) 계획’을 수립하였고, 2013년부터는 가족구성원, 학교 및 군부대, 직장 등의 집단시설까지 접촉자 조사를 강화하는 방향으로 확대되었다[5]. 2016년에는 결핵예방법을 개정하여 결핵 발생 시 집단 내 결핵 감염 취약계층인 신생아, 어린이, 환자, 학생 등에게 전파의 위험이 있는 집단시설 종사자를 대상으로 2017년부터 결핵안심국가라는 사업으로 잠복결핵감염 검진 및 치료를 국가 재정에서 지원하고 있다. 2017년에는 의료기관 아동복지시설, 사회복지시설 종사자와 병역판정 검사대상자, 교정시설입소자, 고등학교 1학년 및 학교 밖 청소년 등 120만 명에 대한 잠복결핵감염 검진과 치료를 시행하였다[6].
이번 고찰에서는 최근 중요성이 강조되어지는 잠복결핵감염에 대한 이해를 돕고자, 2017년 개정된 국내 결핵진료지침[7]을 바탕으로 성인에서의 잠복결핵감염의 진단방법, 검사 대상자 및 치료원칙을 확인하고, 최근 국외 지침과 연구결과를 소개하고자 한다. 인체면역결핍바이러스 감염인과 소아에서의 잠복결핵감염은 이번 고찰에서 제외를 하였다.
잠복결핵감염의 진단
1. 검사방법
잠복결핵감염의 진단은 결핵균의 항원에 대한 세포면역반응이 존재하는지를 간접적으로 측정하여 진단하게 된다. 전통적으로 투베르쿨린피부검사(tuberculin skin test, TST)가 결핵균 감염을 진단할 수 있는 유일한 면역학적 검사였다. 인터페론감마 분비검사(interferon-gamma releasing assay, IGRA)는 결핵균 항원에 대한 반응으로 분비된 인터페론을 측정하여 결핵균에 감작되었는지를 검출하는 검사로 2001년에는 QuantiFERON-TB test (Cellestis Limited Carnegie, Victoria, Australia)와 2008년에는 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK)가 ‘미국식약청 승인을’ 받았다[8]. TST와 IGRA의 정확도를 비교하는 것은 잠복결핵감염의 표준화된 검사법이 없기 때문에 어렵다. 따라서, 두 검사의 정확성은 주로 활동성 결핵 환자를 통하여 민감도와 특이도를 비교하거나, 또는 장기간의 추적관찰을 통하여 활동성 결핵으로 진행하는 예측도로 판정하게 된다[9]. IGRA의 장점은 한 번의 방문으로 진단이 가능하므로 환자가 편리하고, BCG (Bacille-Calmete-Guerin) 백신이나 비결핵항산균감염에 의한 위양성 결과를 줄일 수 있다. 하지만, TST와 비교하여 기술적으로 복잡하고 고가인 점은 IGRA의 단점으로 꼽힌다.
세계보건기구에서는 잠복결핵감염의 중요성을 인지하고 지난 몇 년간 지속적으로 잠복결핵감염과 관련된 지침을 발간하고 보완을 하였다[10,11,12,13,14]. 2018년 세계보건기구는 최근까지 나온 잠복결핵감염과 관련된 각 나라의 지침 내용을 살피고, 개정된 통합된 지침을 발간하였다[15]. 새로운 지침에서는 TST와 IGRA는 각자의 장점과 단점을 갖고 있기 때문에 두 검사방법 중 동등하게 선택해서 사용할 수 있음을 권고하였고, 실제로 각 나라의 검사실 사정, 경제적 가용성 여부 등에 따라 TST와 IGRA 중 하나를 선택하거나 두 가지 모두를 사용하고 있다.
유럽[16]에서는 TST와 IGRA 모두 효과적이며 잠복결핵감염 진단에 사용할 수 있다고 권고하였다. 미국[17]에서는IGRA 또는 TST를 사용할 수 있다고 권고하되, 최근 지침에는 IGRA를 우선 권고하고 있으며, 영국[18]은 TST를 기본으로 하되 상황에 따라 IGRA 단독 또는 추가 검사를 하도록 권고하고 있다. 국내 지침에서는 정상 면역인에서는 TST 단독, IGRA 단독 혹은 TST/IGRA 2단계 검사 모두 사용 가능하다고 권고한다. 또한, 면역저하자에서는 IGRA 단독 혹은 두 검사 병합법을 사용할 수 있으며, TST 단독으로 잠복결핵감염음성으로 진단하는 것은 권고하지 않고, 두 검사 중 하나라도 양성일 때 결핵감염으로 판정할 것을 권고한다[7].
최근 Abubakar 등[19]은 세 종류의 잠복결핵감염 검사(BCG-stratified TST, QuantiFERON-TB Gold-In Tube, T-SPOT.TB)의 진단적 유효성을 확인하는 전향적 코호트연구 결과를 발표하였다. 9,610명(활동성 결핵접촉자 4,861명과 결핵 고부담 국가 이민자 4,749명)이 등록되어 2.9년 동안 추적관찰을 하였으며, 총 97명(1.0%)이 활동성 결핵으로 진단이 되었다. 세 가지 검사방법(TST 15 mm 이상, T-SPOT.TB, QuantiFERON-TB Gold-In Tube)의 결과가 음성인 경우 활동성 결핵 발생률은 매우 낮았으며(각각1.6명, 1.5명, 1.9명/1,000인년), 양성인 경우 TST 5 mm 이상과 비교하여 모두에서 활동성 결핵 진행 예측도가 의미있게 높았다(각각 1.25배, 1.99배, 1.52배). 결론적으로 잠복결핵감염 검사는 고위험군에서 활동성 결핵 발생을 예측하는데 높은 음성예측도를 보여주었다. 즉, 잠복결핵감염 검사에서 음성이 나온 경우 활동성 결핵 발생이 아주 낮았으며, 이는 잠복결핵감염 선별검사의 유용성을 뒷받침하는 연구결과였다. 현재 민감도와 특이도가 높은 잠복결핵감염 검사가 없는 실정에서 활동성 결핵으로 진행의 위험성이 높고, 예방 치료의 이득이 많은 대상자를 선정하는 것이 중요하겠으며, 현재 상용화되는 잠복결핵감염 검사를 적절히 사용하는 것은 불필요한 치료를 줄이는데 도움이 될 것이다[20].
2. 검사 대상자 선정
잠복결핵감염 검사는 전염성 결핵 환자와의 접촉자와 결핵 발병 위험이 높은 군에서 시행할 것을 권고하고 있다[3]. 현재 이용되고 있는 잠복결핵검사는 결핵 발병이 낮은 군에서는 위양성률이 높아 불필요한 치료가 시행될 수 있으므로 권고되지 않는다. 다만 의료인의 경우에는 결핵균 감염의 위험성이 높고, 활동성 결핵발병시 환자에 미치는 영향이 크기 때문에 검사를 시행한다. 또한, 잠복결핵감염 치료 대상자의 선정은 향후 활동성 결핵으로 발병할 가능성, 실제 발병했을 때의 위험성, 그리고 해당 지역의 사회적 상황과 유병률, 잠복결핵감염 치료에 따른 부작용 및 비용효과 등을 추가로 고려해서 결정한다.
세계보건기구의 2015년 잠복결핵감염지침[12]에서는 우리나라와 같이 결핵 발생률이 10만 명당 100명 미만인 국가에서도 고소득 혹은 고중소득국가의 경우 활동성 폐결핵 환자와의 접촉자 검진 대상자에서 잠복결핵감염 검사와 예방 치료를 하도록 권고하였다. 국내 지침에 이런 내용이 반영되어 현재 잠복결핵감염 사업이 적극적으로 추진되고 있다. 또한, 세계보건기구는 체계적 문헌고찰을 통해 ‘TNF 길항제 시작하는 자’, ‘투석 환자’, ‘장기이식을 준비하는 자’, ‘규폐증 환자’에서는 잠복결핵감염 검사를 시행하는 것을 권고하였지만, ‘당뇨 환자’와 ‘흡연자’ 등에서는 잠복결핵감염 검사를 권고하지 않았다[21]. 또한, 결핵 발생이 낮은 국가에서는 ‘교정시설 내 재소자’, ‘의료기관 종사자’, ‘결핵 발생이 높은 국가에서 온 이민자’, ‘노숙자’, ‘약물 남용자’에 대해서 체계적인 잠복결핵감염 검사를 고려할 수 있음을 권고한다.
국내 진료지침에서는 전염성 결핵 환자와의 접촉력 여부에 따라 치료 대상자를 분류하였다. 전염성 결핵 환자의 접촉자 검진 대상자가 아닌 경우 ‘면역억제제를 복용 중이거나 복용 예정자’, ‘TNF 길항제 사용자 혹은 사용 예정자’, ‘모든 연령에서 최근 2년 내 감염이 확인된 경우(TST 또는 IGRA 양전이 확인된 경우)’를 결핵 발병 고위험군으로 정의하고, 잠복결핵감염으로 판단이 되면 치료를 시행하라고 권고한다. 2017년 개정된 국내 지침에서는 결핵 발병 고위험군에서 흉부X선에서 과거 결핵 치료력없이 자연 치유된 결핵 병변이 있는 경우 잠복결핵감염 검사결과와 무관하게 잠복결핵감염으로 진단을 하고, 치료를 시행할 것을 추가 권고한다[7].
우리나라에서는 접촉자 검진 대상자의 선정 범위를 모든 호흡기 결핵 환자의 밀접 가족 접촉자로 정하였다. 접촉자 검진 시 활동성 결핵 및 잠복결핵감염 검사는 모든 연령에서 시행하고, 잠복결핵감염으로 판명되면 ‘65세 이하’, ‘학교, 군대, 요양시설, 교정 시설 등 집단생활 시설에서 전염성 결핵 발병이 확인된 경우’, ‘장기간 스테로이드를 사용 중이거나 사용 예정자’, ‘투석 중인 만성신부전’, ‘당뇨병’, ‘두경부암 및 혈액암’, ‘위절제술 혹은 공회장우회술 시행 혹은 시행 예정자’, ‘규폐증’에서 치료를 시행할 것을 권고한다. 2017년 개정된 국내 지침에서는 접촉자 검진 대상자에서 치료를 시행하는 군을 ‘35세 이하’에서 ‘65세 이하’로 확대하였으며, ‘만성 신부전’을 ‘투석 중인 만성 신부전’으로 변경하였다[7].
2017년 개정된 국내 결핵진료지침에는 처음으로 ‘의료기관 결핵관리 안내’의 2016년 2차 개정판을 근거로 의료기관 종사자와 관련된 지침을 추가하였다. 의료기관 종사자는 모두 신규 고용 시 잠복결핵감염 검사를 받아야 하며, 1군(결핵 환자를 검진·치료·진단하는 의료인 및 의료기사 등)과 2군(면역이 약하여 결핵 발병 시 중증 결핵 위험이 높은 환자와 접촉하는 종사자)에서는 주기적 검진을 추가로 실시하도록 권고한다. 1군과 2군 대상자에서 잠복결핵감염 검사가 양성인 경우, 주기적 TST 혹은 IGRA 결과가 양전된 경우, 흉부X선 상 과거 치료력 없이 자연 치유된 병변이 있으면서 잠복결핵감염 검사 양성인 경우 치료를 시행하도록 권고한다.
3. 진단 과정
과거 잠복결핵감염 치료 혹은 활동성 결핵에 대한 치료를 시행한 경우 잠복결핵감염 검사 방법으로는 새로이 결핵균에 감염되었는지를 감별할 수 없다. 따라서 과거에 이미 잠복결핵감염 검사에서 양성 반응을 보였거나, 과거 결핵 치료력이 분명한 환자에서는 잠복결핵감염 검사를 권고하지 않는다. 잠복결핵감염은 활동성 결핵을 배제한 후 진단을 한다는 것이 중요하다. 활동성 결핵을 배제하기 위해서는 병력 청취(과거 결핵 치료력, 결핵 환자 접촉력, 기침, 객담 등의 호흡기 증상 또는 체중감소, 야간 발한 등의 전신증상), 진찰, 흉부X선 검사를 시행한다. 임상 소견에서 결핵이 의심되는 소견이 있으면 세균학적 검사 등을 추가로 시행하여 활동성 결핵 유무를 확인해야한다. 잠복결핵감염과 활동성 결핵의 구분이 불명확한 경우 전문가에게 의뢰하거나, 확인될 때까지 검사 혹은 경과 관찰하며 그 사이에 최종 진단은 유보된다.
잠복결핵감염의 치료
세계보건기구[15]에서는 6개월 이소니아지드단독요법(6H)을 잠복결핵감염의 치료제로 우선 권고를 하고 있으며, 다른 선택 사항으로 9개월 이소니아지드단독요법(9H), 12회 이소니아지드/리파펜틴병합요법(3H1P1), 3-4개월 이소니아지드/리팜핀병합요법(3-4HR), 3-4개월 리팜핀단독요법(3-4R)을 추천하고 있다. 국내 지침에서는 잠복결핵감염 표준치료로 9개월 이소니아지드단독요법(9H)을 권고하나, 4개월 리팜핀단독요법(4R), 3개월 이소니아지드/리팜핀병합요법(3HR) 및 12회 이소니아지드/리파펜틴병합요법(3H1P1)도 선택적으로 고려할 수 있음을 제시하고 있다.
1. 이소니아지드단독요법
이소니아지드 치료의 결핵 예방효과는 많은 무작위대조무작위대조군연구에서 입증이 되어 있으며, 치료 근간이 풍부하고, 저렴한 장점이 있는 반면에 치료기간이 길어 중단율이 높고, 간독성의 부작용이 단점이다. 이소니아지드는 위약과 비교하는 임상시험에서 활동성 결핵의 발생을 낮추는 효과가 60-90%로 알려져 있지만, 순응도의 문제가 있어 실제 임상에서는 활동성 결핵의 발생을 낮추는 효과가 25-92%로 낮다[22,23]. 최근에 발표된 무작위대조연구의 메타분석에서도 6개월 이소니아지드단독요법이 위약과 비교하여 결핵의 발생을 유의하게 낮추었음을 확인하였다(odds ratio [OR], 0.65; 95% confidence interval [CI], 0.50-0.83) [24]. 6개월과 9개월 이소니아지드단독요법을 비교한 임상시험은 없지만, 1950년대와 1960년대에 미국에서 시행된 임상시험을 바탕으로 9-10개월 치료를 시행하였을 경우 이소니아지드치료군의 이득은 증가를 하고 그 이상으로 치료할 때는 추가적인 이득이 없음을 확인하였다[25]. 이를 바탕으로 미국 진료지침[3]에서는 9개월 이소니아지드단독요법을 표준치료로 권고하였고, 국내에서도 2011년 발표된 지침에서부터 9개월 치료를 표준치료로 권고한다.
2. 리팜핀단독요법 또는 병합요법
2015년에 시행되고 2017년에 추가 보완된 메타분석[24,26]의 결과를 보면 6개월 이소니아지드 단독요법과 3-4개월 리팜핀단독요법은 효능이 비슷하였고(OR, 0.78; 95% CI, 0.41-1.46), 리팜핀단독요법이 이소니아지드단독요법보다 간독성의 위험이 낮았다(OR, 0.03; 95% CI, 0.00-0.48). 동일한 메타분석에서 6개월 이소니아지드단독요법과 3-4개월 이소니아지드/리팜핀병합요법을 비교하였고, 두 가지 요법이 비슷한 효능과 안정성을 가졌다.
최근 Menzies 등[27]은 잠복결핵감염으로 진단된 성인에서 4개월 리팜핀단독요법과 9개월 이소니아지드단독요법의 효능을 비교하는 무작위대조군연구의 결과를 발표하였다. 2009년도부터 2014년도까지 9개의 나라에서 총 6,800여 명 이 등록이 되었으며, 무작위 배정 후 28개월 안에 활동성 결핵이 얼마나 예방이 되었는지 확인하는 것이 최종 목표이었다. 연구결과 9개월 이소니아지드단독요법과 비교하여 4개월 리팜핀단독요법이 활동성 결핵을 예방하는데 열등하지 않았다. 4개월 리팜핀단독요법을 복용한 군에서 치료 완료율이 더 높았으며, 중증의 부작용도 더 적었다.
3. 12회 이소니아지드/리파펜틴병합요법
리파펜틴은 rifamycin 계통의 약물로 리팜핀과 항결핵효과는 유사하다고 알려져 있으나 반감기가 길어서 병합요법에 유리한 약제이다. 3개의 성인을 대상으로 한 무작위대조군연구[28,29,30]의 결과를 보면 이소니아지드단독요법과 비교하여 12회 이소니아지드/리파펜틴병합요법의 치료효과는 차이가 없었고, 간독성의 위험은 더 적었고, 치료 완료율은 더 높았다. 3개의 연구에서 이소니아지드/리파펜틴병합요법은 직접관찰하치료로 시행이 되었다. 최근에 미국에서는 성인에서 이소니아지드/리파펜틴병합요법의 자가복용치료가 직접관찰하치료 또는 비교하여 치료를 완료하는데 비열등하다는 무작위대조군연구의 결과를 발표하였으며[31], 이를 바탕으로 2018년 미국 질병관리본부에서는 의료진이 환자의 상태에 따라서 직접관찰하치료 또는 자가복용치료를 선택할 수 있음을 권고하였다[32]. 2017년 새로 개정된 국내 결핵진료지침에서는 ‘12회 이소니아지드/리파펜틴병합요법’이 추가가 되었지만, 우리나라에서는 아직 리파펜틴을 실제 임상에서는 사용하기에는 제약이 있으며 리파펜틴을 우리나라에 적용하기 전 추가 연구 및 검토가 필요하겠다.
잠복결핵감염 치료의 타당성 조사
유럽질병관리본부에서는 최근 잠복결핵감염 치료의 비용효과분석 및 문헌고찰을 시행하였다[16]. 잠복결핵감염으로 진단된 고위험군에서 잠복결핵감염을 치료하는 것은 대체적으로 비용효과적이며, 이소니아지드단독요법, 리팜핀단독요법, 이소니아지드/리팜핀병합요법의 효과가 동일하다고 가정하면, 3개월 이소니아지드/리팜핀병합요법이 더 값이 싸고, 치료기간이 짧고, 치료 완료율이 높기 때문에 더 비용효과적이었다고 결론을 지었다. 다른 체계적 문헌고찰에서도 접촉자 검진에서 잠복결핵감염 치료의 순응도는 치료기간이 짧을 수록 좋았다[33]. 잠복결핵감염 치료 중 약제 복용의 순응도와 치료 완료율을 높이는 것은 개인에게는 치료효과를 향상시키고, 잠복결핵감염 사업을 성공적으로 이끌어가는데 중요하다. 국내 진료지침에서는 잠복결핵감염 치료로 이소니아지드 단독요법을 우선 권고한다.
잠복결핵감염 치료 중 환자 관리
잠복결핵감염 치료 전 기저검사로 일반혈액검사 및 간기능 검사(aspartate transaminase, alanine transaminase, bilirubin)를 시행한다. 모든 환자에게 치료 후 발생 가능한 부작용에 대해 설명하고 중증 부작용 발생 시 즉시 항결핵제를 중단하도록 설명한다. 치료시작 시점과 매달 병력청취 및 진찰을 해야 한다. 기저 간기능 검사에 이상이 있거나 간질환의 위험인자가 있는 경우에는 매달 간기능 검사를 시행한다. 연령이 증가함에 따라 잠복결핵감염 치료에 따른 간독성의 부작용이 증가하므로 주기적인 추적관찰이 필요하다. 잠복결핵감염 치료 중 활동성 결핵이 발병한 경우 사용 중인 약제를 포함하여 일차 표준치료로 치료하는 것이 일반적이며, 균이 배양되면 반드시 약제감수성검사를 시행하여 약제내성 결핵 유무를 확인해야한다. 잠복결핵감염 치료 완료율을 평가해야하며, 9개월 이소니아지드단독요법은 12개월 이내에, 4개월 리팜핀단독요법은 6개월 이내에, 그리고 3개월 이소니아지드/리팜핀병합요법은 4개월 이내에 정해진 약제의 80% 이상을 복용한 경우 치료 완료한 것으로 평가한다.
결론
국가결핵관리에서 잠복결핵감염의 진단과 치료가 차지하는 중요성은 그 나라의 결핵 역학 상황 및 가용자원에 따라 달라진다. 현재 결핵 환자가 지속적으로 감소하는 우리나라에서는 잠복결핵감염의 적극적인 관리를 병행하는 것은 결핵 퇴치를 달성하기 위해 중요하겠다. 따라서 잠복결핵감염 관련 연구를 바탕으로 우리나라에 적합한 진료지침을 개발 및 보완하고, 의료진의 지속적인 교육으로 잠복결핵감염의 진단과 치료를 활성화할 수 있도록 노력해야겠다.
Peer Reviewers' Commentary
이 논문은 2017년 결핵 진료지침 개정위원회에서 개정한 결핵진료지침 중 잠복결핵감염 관리에 대한 내용을 중심으로 세계보건기구, 미국, 유럽의 관련 지침과 최신 연구 결과를 소개해 주고 있다. 잠복결핵감염의 진단과 치료는 결핵의 질병 부담을 통제하는데 필수 요소 중의 하나이며, 최근 국내 결핵 관리 정책에서도 적극적으로 잠복결핵 감염 진단과 치료를 강조하고 있다. 잠복결핵감염 치료의 대상자 범위와 의료기관 종사자와 관련된 감염관리지침도 잘 설명되어 있다. 치료 요법에서도 9개월 이소니아지드 단독요법의 단점인 낮은 치료 순응율과 약제유발성 간독성 문제를 해결할 수 있는 최근 치료 요법인 4개월 리팜핀 단독요법과 12회 이소니아지드/리파펜틴 병합요법 임상연구 결과 등을 소개하고 있어 잠복결핵감염의 진단과 치료에 좋은 정보를 제공하는 논문으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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