관상동맥 내 죽상판의 파열로 인한 혈전 생성이 심근경색증의 대표적인 발생기전으로, 혈소판은 죽상판 파열 후 혈전 생성에 중요한 역할을 담당한다. 혈소판은 혈관 내피세포 손상 후 노출된 콜라겐과 부착하여 탈과립(degranulation)하여 아데노신 이인산(adenosine diphosphate)과 트롬복산 A2(thromboxane A2), 세로토닌(serotonin), 에피네프린(epinephrine)과 같이 혈소판 응집을 촉진하는 여러 물질을 분비한다. 분비된 아데노신 이인산과 퓨린성 P2Y₁₂ 수용체(purinergic P2Y₁₂ receptor) 사이의 상호작용을 통해 당단백 IIb/IIIa수용체의 활성화를 유발 및 유지시키고 혈소판은 활성화된 당단백 IIb/IIIa 수용체를 통하여 피브린(fibrin)을 매개로 서로 응집한다[10]. 따라서 심근경색증 환자에서 항혈소판제(antiplatelet drug)를 통한 혈소판 활성화 및 응집억제는 매우 중요하다. 심근경색증에 공인된 항혈소판제는 트롬복산 A2를 억제하는 아스피린, P2Y₁₂ 수용체 억제제, 당단백 IIb/IIIa 억제제이며, 아스피린과 P2Y₁₂ 수용체 억제제를 동시에 사용하는 이제 항혈소판 요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)이 가장 기본적인 치료이다. 당단백 IIb/IIIa 억제제는 강력한 P2Y₁₂ 수용체 억제제의 등장 후에는 조기에 무조건 사용하는 것보다는 혈전성 합병증이나 긴급 상황에서 선택적으로 사용하는 것을 권고하고 있기 때문에[3-6], 어떤 P2Y₁₂ 수용체 억제제를 사용하여 어느 정도의 기간 동안 어떻게 유지할 것인지가 심근경색증에서 항혈소판제 치료의 핵심이다.

티클로피딘(ticlopidine)은 1세대 P2Y₁₂ 수용체 억제제로 효과는 있었지만 호중구감소증, 혈소판감소증, 위장장애 등의 부작용으로 인한 안전성 문제로 2세대 P2Y₁₂ 수용체 억제제인 클로피도그렐(clopidogrel)로 대체되었다. 하지만 클로피도그렐은 전구약물로서 85%는 불활성화되고, 나머지는 간의 시토크롬 P450 (cytochrome P450) 체계에 의한 2단계의 산화과정을 거쳐 활성화된다. 간을 통과하면서 활성화된 클로피도그렐과 혈소판의 P2Y₁₂ 수용체가 이황화물 결합을 통해 비가역적으로 결합하게 된다. 이러한 복잡한 과정으로 인하여 약효 발현의 시작이 늦고, 산화과정에 주로 관여하는 CYP2C19과 CYP3A4/5 효소의 유전자변이가 있거나 환자 상태 및 약물 상호작용에 따라 혈소판 억제효과가 작거나 거의 없는 경우가 발생하고 스텐트 혈전증을 비롯한 허혈성 임상 사건의 발생 위험성이 증가되어 새로운 약제의 필요성이 대두되었다[10].

3세대 P2Y₁₂ 수용체 억제제 중 하나인 프라수그렐(prasugrel)은 클로피도그렐과 마찬가지로 전구약물이고 비가역적으로 결합되는 티에노피리딘(thienopyridine) 계열이나 장에서 흡수된 후 70% 정도에서 가수분해를 통해 R95913으로 대사되고 간에서 1단계의 산화과정만을 거치게 되어 복용 후 30분 이내에 활성화되고, 클로피도그렐의 15-30배에 달하는 높은 생체이용률을 보인다. 티카그렐러(ticagrelor)는 티에노피리딘(thienopyridine)계인 클로피도그렐과 프라수그렐과 달리 중간대사과정을 거치지 않고 가역적으로 혈소판 기능을 억제한다. 프라수그렐과 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교하여 보다 일관되고 강력한 항혈소판 효과를 통해 무작위대조군연구에서 출혈 합병증은 다소 증가되었지만 허혈성 심장 사건을 유의하게 감소시켜서 유럽 및 미국 지침에서 클로피도그렐보다 우선적으로 사용 권고되었다[4-6]. 심근경색증 환자에서는 대체로 DAPT를 1년 동안 유지하는 것을 권고하고 있는데, 국내 연구에서도 이를 6개월 정도로 단축하면 심근경색증의 재발률이 높고 1년 이상을 쓰더라도 아스피린 단독요법과 비교하여 심인성 사망이나 심근경색증의 재발을 줄이지 못하는 결과를 보여 이러한 권고를 뒷받침하였다[11,12].

2020년 발표된 유럽 지침의 가장 큰 변화 중 하나는 환자의 출혈 위험도에 따라 P2Y₁₂ 수용체 억제의 강도 및 DAPT의 기간을 설정한 것이다[3]. 즉 환자의 상황이나 혈소판 기능검사, CYP2C19 유전형 검사 결과에 따라서 P2Y₁₂ 수용체억제의 강도를 낮추거나 DAPT의 기간을 줄이는 단계적 축소 전략을 제안하였다(Figure 1) [13]. 이러한 변화는 지침에 근거한 약물치료 비율의 증가, 스텐트의 발전, 혈관 내 초음파와 같은 관상동맥 내 영상검사를 통해 보다 적절한 스텐트 삽입, 분획혈류예비력(fractional flow reserve)과 같은 관상동맥 생리 검사를 통해 불필요한 시술의 감소 등 여러 요인들로 인하여 허혈 사건의 빈도와 위험도가 줄었기 때문으로 판단된다[14,15]. 게다가 한국인을 포함한 동아시아인은 클로피도그렐의 유전자형 변이가 더 많음에도 불구하고 서구인보다 출혈 위험이 보다 높고 허혈 위험이 더 낮은 현상이 지속적으로 보고되고 있다[16]. 미국이나 유럽 지침의 근거가 되는 연구들은 대부분 서구인을 대상으로 한 경우가 많아 권고안 적용에 어려움이 있을 수 있으나, 다행히 최근 국내 환자를 대상으로 한 항혈소판제 단계적 축소 전략에 대한 여러 연구들이 발표되었다[16]. 3개월 동안 DAPT를 유지 후 아스피린을 끊고 P2Y₁₂ 수용체 억제제 단독으로 치료하는 요법[17,18], 1개월 후 프라수그렐의 용량을 줄이는 요법[19], 허혈/출혈 위험도를 함께 고려한 점수체계를 통한 P2Y₁₂ 수용체 억제제의 강도 결정[20] 등의 전략 모두 허혈 사건은 유의하게 증가시키지 않으면서 출혈 사건을 줄이는 효과를 보여주었다(Figure 1) [13]. 국내 연구는 아니지만 중재시술을 시행한 ST분절상승 심근경색증 환자에서 CYP2C19 유전자형 검사를 통해서 유전자변이가 없는 경우 티카그렐러나 프라수그렐에서 클로피도그렐로 변경 투여하였을 때도 출혈 사건을 줄이면서 심뇌혈관의 허혈 사건은 유의한 차이가 없었다[21].

2020년 유럽 지침의 또 다른 변화는 티카그렐러보다 프라수그렐을 더 선호하는 권고안을 낸 점이다[3]. 이 권고는 Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 5 (ISAR-REACT 5) 연구를 바탕으로 하였다[22]. 이 연구는 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 환자에서 티카그렐러와 프라수그렐 전략에 대한 무작위대조군연구이다. 티카그렐러 전략은 시술 전 부하 용량인 180 mg (2 tablet)을 투여하고 90 mg 매일 두 차례 유지 용량을 사용하는 방식이고, 프라수그렐 전략은 ST분절상승 심근경색증에서는 시술 전 부하 용량인 60 mg (6 tablet)을 투여하고, ST분절비상승 심근경색증에서는 관상동맥 조영술 후 시술하는 경우에 한하여 부하 용량을 투여한다. 또한 유지 용량 역시 나이(75세), 체중(60 kg)에 따라 용량을 변화해서 투여하였다(75세 이상 혹은 60 kg 미만일 때 5 mg, 나머지는 10 mg). 뇌졸중의 과거력이 있거나 뇌에 문제가 있는 환자는 제외하였다. 프라수그렐 전략을 사용하였을 때 티카그렐러 전략을 사용한 경우와 비교하여 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 발생을 유의하게 줄이면서 주요 출혈 사건은 차이가 나지 않는 결과가 나왔고, 이 연구 자체가 티카그렐러가 우월하다는 가설을 가지고 시작한 연구임을 감안하면 연구자들도 예상하지 못한 결과가 나온 것이다[22]. 최근 ST분절상승 심근경색증에서 중재시술을 한 경우에 대한 하위 분석에서도 심근경색증이 유의하게 감소하는 소견을 보여 다음에 나올 지침에서도 역시 프라수그렐에 호의적인 권고안이 나올 가능성이 크다. ISAR-REACT 5 연구에서 주는 또 하나의 메시지는 P2Y₁₂ 억제제에 대한 부하용량 투여를 시술 직전 혹은 직후에 하더라도 예후에 큰 영향이 없다는 점을 입증한 점이다. 최근 트로포닌(troponin)과 같은 심근 표지자의 민감도가 증가하면서 관상동맥질환 외에 다른 질환에서도 ST분절비상승 심근경색증 의심으로 관상동맥 조영술을 하는 경우가 증가하는 현 상황에서, 조영술 후 스텐트 삽입술을 하지 않아도 되는 환자에게 불필요한 항혈소판제 사용을 줄일 수 있다는 점도 고무적이다. 2018년 일본 지침에서는 PRASugrel compared with clopidogrel For Japanese patIenTs with ACS undergoing PCI (PRASFIT-ACS) 연구에서 프라수그렐 저용량 요법(부하 용량 20 mg, 유지 용량 3.75 mg)이 클로피도그렐 요법과 비교하여 출혈 사건을 증가시키지 않으면서 허혈 사건을 감소시키는 경향을 보여 일차약제로 권고하였다[23]. PRASFIT-ACS는 일본인을 대상으로 한 약동학적 연구를 기반으로 프라수그렐 저용량 요법(부하 용량 20 mg, 유지 용량 3.75 mg)을 수립하였다. 이는 클로피도그렐이 가지고 있는 단점을 상쇄하면서 출혈의 합병증을 줄인다는 측면에서 합리적이다. 하지만 국내에서는 ISAR-REACT 5와 PRASFIT-ACS에서 입증된 프라수그렐 전략을 사용하기가 어려운 실정이다. 왜냐하면 75세 이상과 60 kg 미만인 환자에서 5 mg을 권유한 유럽 지침에도 불구하고 아예 그러한 환자군에서는 프라수그렐 자체를 사용하기 어렵게 보험 및 심사 기준을 세워두었기 때문이다. 게다가 3.75 mg의 프라수그렐은 국내에 도입되지도 않았다.

마지막으로 2020년 유럽 지침의 특이할 점은 출혈 위험도를 어느 때보다 강조한 지침임에도 불구하고, 출혈 위험도가 높지 않다면 허혈 사건에 대한 잔여 위험이 높은 환자에 대해 강력한 항혈전 치료 또한 권고하였다는 점이다[3]. 유럽지침에서 정의한 잔여 위험도가 높은 환자는 복잡 병변을 가지고 있고 당뇨병이나 심근경색증 재발, 다혈관질환, 말초동맥질환을 동반한 경우, 만성신질환 등을 가진 환자이며, 이런 환자군에 대해 DAPT를 1년 이상 유지하는 방법과 리바록사반(rivaroxaban)과 같은 항응고제의 저용량(2.5 mg 두 번)을 추가하는 방법을 제시하였다[3,24]. 혈액응고 과정에 관여하는 트롬빈(thrombin)과 Xa 인자가 단백질분해효소(protease) 활성 수용체를 통하여 내피세포, 혈관 평활근, 혈소판, 단핵구를 활성화하여 염증반응과 혈전 생성 및 관상동맥 죽상판의 진행에 관여하기 때문에, 트롬빈과 Xa 인자를 차단하는 항응고제가 효과가 있을 가능성도 있다(Figure 2) [24]. 항응고제와 항혈소판제를 동반 사용할 경우 저용량이라고 할지라도 출혈의 위험성이 매우 증가하기 때문에 필요한 환자를 잘 평가하여 사용하는 것이 중요하다[3,24,25].

유럽과 미국 지침 모두 금기사항(급성심부전, 심인성 쇼크, 심전도에서 PR 간격 0.24초 이상, 2도 혹은 3도의 방실 차단, 급성천식발작)이 없을 경우, 좌심박출률이 40% 이하의 심부전이 있거나 좌심기능 저하가 있는 심근경색증 환자에서 베타차단제 사용을 강력히 권고하고 있다[3-6]. 베타차단제의 경우 안지오텐신 전환효소 억제제와 달리 모든 약제에서 동일한 효과를 기대할 수 있는 ‘class effect’가 없기 때문에 프로프라놀롤 또는 아테놀롤과 같은 1세대 베타차단제 및 속효성 메토프롤롤은 예후 개선효과를 기대할 수 없으며, 임상연구에서 입증된 비소프롤롤(bisoprolol), 카르베딜롤(carvedilol), 서방형 메토프롤롤(metoprolol extended release), 네비볼롤(nebivolol) 등 네 가지 약제를 사용해야 한다[26]. 베타차단제 용량은 휴식 시 분당 55-60회 정도를 목표로 조정하고 갑자기 중단하기보다는 서서히 감량하면서 중단하는 것을 권고한다[3].

문제는 좌심기능 저하가 없는 환자에서 지침에서 권고한대로 장기간 지속 사용하는 것에 대한 근거가 부족한데 있다(Table 1). 유럽 지침에서도 심근경색증 환자에서 베타차단제의 장기 투여를 권고하고는 있지만 지속 기간에 대해서는 정확한 언급을 하지 않았다[3]. 왜냐하면 심근경색증에서 베타차단제 치료에 대한 근거가 대부분 중재시술이 활발하게 이루어지는 시기 이전에 발표된 연구들이기 때문이다[9]. 중재시술이 활발한 시기에 이루어진 베타차단제 사용에 대한 무작위 대조군 연구는 부족한 실정으로, 국내에서는 KAMIR, 국민건강보험공단 데이터 등을 이용한 후향적 연구들이 발표되었다. KAMIR에서는 목표 용량의 25% 미만의 저용량도 투여하지 않은 것과 비교하여 1년 간 심인성 사망을 줄일 수 있어, 유럽 지침에 장기간 경구투여와 저용량 사용에 대한 근거로 인용되었다[27]. 또한 좌심박출량이 50% 이상으로 보존된 경우에는 베타차단제 사용이 1년간 심인성 사망, 심근경색증, 심부전으로 인한 재입원, 재관류술 여부로 이루어진 주요 심혈관 사건의 발생을 줄이지 못했다[28]. 국내 한 연구데이터에 따르면 1년까지는 베타차단제로 인한 임상적 유효성이 관찰되나 1년 이후부터 3년까지는 사망률을 줄이지 못하였다[29]. 반면에 국민건강보험 데이터를 보면 심부전을 동반하지 않은 심근경색증 환자에서 베타차단제는 3년 이상 투여하는 경우도 전체 사망률을 유의하게 줄이는 전혀 다른 결과를 보여주고 있다[30]. 국내 연구결과들을 종합해보면 좌심기능저하 정도와 투여기간에 따라 심근경색증 환자에서 베타차단제의 임상적 효과의 차이가 있을 수 있다는 점을 알 수 있다. 좌심기능부전이 없는 환자에서 장기간 투여에 대한 문제는 현재 진행되고 있는 Beta Blocker Interruption After Uncomplicated Myocardial Infarction (AβYSS), Evaluation of Decreased Usage of Betablockers After Myocardial Infarction in the SWEDEHEART Registry (REDUCE-SWEDEHEART), TREatment With Betablockers After myOcardial Infarction withOut Reduced Ejection fraction (REBOOT-CNIC) 연구와 같은 무작위대조군연구 결과가 나오면 정확한 지침을 마련할 수 있을 것으로 기대한다[3,9].

무작위대조군연구들과 이들을 대상으로 한 메타분석에서 고강도 스타틴(statin)을 이용해서 저밀도 지단백질 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)을 저하 시키면 주요 심혈관 사건(심인성 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥 재관류술)을 더 줄일 수 있음을 관찰하였다[31]. 2014년 미국 지침에서는 스타틴을 제외한 다른 콜레스테롤 저하제에서는 유의한 결과를 보이지 않았다는 점, 기저 LDL-C 수치가 예전 치료목표였던 70 mg/dL보다 낮은 경우에도 스타틴의 효과가 있었다는 점을 근거로 별다른 목표 수치를 설정하지 않고 고강도 스타틴 사용을 권유하였다[4].

Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구는 치료전략 수정에 혁명적인 변화를 가져왔다[32]. 먼저, 급성관상동맥증후군 환자에서 스타틴 치료에 더하여 비스타틴 콜레스테롤 저하제의 임상적 이득을 보여준 첫 번째 연구이다. 또한 여러 연구자들이 스타틴 자체의 효과보다는 LDL-C 저하의 정도가 예후 호전에 더 중요할 수 있다는 판단의 근거가 되었다. 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤을 줄이며 특히 LDL-C를 주로 감소시키는 약제이다[33]. 비스타틴제제에서는 임상효과가 없었고 고강도 스타틴에서 저강도 혹은 중강도 스타틴보다 효과가 좋았기 때문에, LDL-C 저하로 인한 효과도 있지만 동맥경화증의 형성과 진행에 관여하는 LDL-C 저하 외 효과도 가진 스타틴 자체의 심혈관계 보호효과에 주목하고 있었다[4]. 에제티미브(ezetimibe)는 장과 간의 순환을 통해 내인성 콜레스테롤이 소장에 재흡수되는 것을 방해하여 주로 LDL-C를 15-20% 정도 감소시킨다[33]. IMPROVE-IT 연구에서는 에제티미브가 스타틴에 추가적으로 심혈관 사건을 줄이는 것을 보여주면서 LDL-C 저하에 주목하게 하였고, LDL-C를 더욱 저하시키는 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK-9) 억제제 또한 무작위대조군연구에서 이와 비슷한 결과가 나오면서 지침에 변화가 생기게 되었다.

2017년 유럽 지침과 2018년 한국지질·동맥경화학회 지침에서 LDL-C를 70 mg/dL 미만 혹은 기저수치의 50% 이상 감소시키도록 하는 LDL-C 치료목표를 설정하였다[5,33]. 또한 스타틴을 최대 가용 용량을 사용함에도 목표 수치를 달성하지 못하면 에제티미브와 PCSK-9 억제제 투여를 권고하였다. 일견 비슷하다고 보이나 약간의 차이가 있다. 유럽 지침에서는 LDL-C가 70-135 mg/dL일 때 기저치의 50% 이상의 저하를 목표로 제시하였다. 유럽 지침에서 초기에 고강도 스타틴을 금기가 없는 한 사용을 권고하고 있고, 고강도 스타틴이 LDL-C를 50% 이상 감소시키는 점을 감안하면 사실상 기저 LDL-C가 70 mg/dL보다 큰 경우는 고강도 스타틴을 지속 사용하도록 권고하고 있다[5]. 반면에 한국 지침에서는 초기에 LDL-C 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약하도록 권고하고 있으나 치료강도에 대해서는 명시하고 있지 않아서 기저 LDL-C가 135-140 mg/dL보다 낮은 경우에 저강도 혹은 중강도 스타틴을 사용할 수 있는 여지가 있다[33]. 특히 국내 환자의 경우 스타틴으로 인한 LDL-C 감소효과가 외국인보다 더 커서 중강도 스타틴으로도 50% 가까이 강하되는 경향을 보인다. 국내 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR 연구에서도 스타틴 사용 환자의 68% 정도에서는 저강도 혹은 중강도 스타틴을 사용하고 있었다[34]. 흥미롭게도 고강도 스타틴과 비교하여 임상경과는 큰 차이가 없었는데, 고강도 스타틴군과 저강도 혹은 중강도 스타틴 사용하는 군 간에 추적한 LDL-C 수치가 비슷하다는 점을 감안하면 국내 임상의들이 기저 LDL-C 수치에 근거하여 스타틴의 강도를 결정했다는 점을 반영한다. 또한 스타틴 자체의 효과보다는 LDL-C 수치 강하효과가 심혈관 보호에 보다 중요할 수 있음을 간접적으로 보여준 연구였다[34]. 한국지질·동맥경화학회 지침에서는 만성신질환 환자에서 스타틴의 권장 투여 용량도 제시하고 있다(Table 2) [33].

2018년 일본 지침에서는 기저 LDL-C 수치에 관계없이 최대 가용 용량의 강한 스타틴(아토바스타틴[atorvastatin], 로수바스타틴[rosuvastatin], 피타바스타틴[pitavastatin])을 권고하고 있으며, LDL-C를 70 mg/dL 이하로 감소시키는 것으로 목표치를 설정하였다[23]. 이러한 권고안은 일본에서 진행된 연구인 Randomized Evaluation of Aggressive or Moderate Lipid Lowering Therapy with Pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL-CAD) 연구와 혈관 내 초음파 연구를 바탕으로 이루어졌다. REAL-CAD 연구에서 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 4 mg을 사용하였을 때 1 mg을 사용할 때와 비교하여 주요 심혈관 사건의 빈도를 19% 감소시켰다. 또한, 피타바스타틴 4 mg을 사용해도 횡문근 융해증, 간수치 상승이나 새로운 당뇨병 발병의 빈도에 유의한 차이가 없어 안전성 측면에서도 큰 문제가 없음을 보여주었다. 관상동맥 죽상판의 양이 많고 죽상판을 덮고 있는 섬유막이 얇을수록 죽상판 파열 및 심근경색증의 발생 가능성이 높다고 알려져 있다. 일본인을 대상으로한 혈관 내 초음파 연구에서 고강도 스타틴을 사용하면 저강도 스타틴을 사용할 때보다 죽상판의 양을 줄이고 섬유막 두께를 보다 두껍게 변화시키는 소견을 관찰하였다. 일본 지침 역시 에제티미브와 PCSK-9 억제제를 최대 가용 스타틴 용량 투여 후에도 70 mg/dL까지 LDL-C를 감소시키지 못하면 사용을 권고하였고, 다른 지침과 다소 차이가 나는 점은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서는 스타틴 투여 후 목표 수치에 도달하지 못하면 PCSK-9 억제제를 이차약제로 권고한 점이다. 가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 매우 높은 LDL-C 수치를 보일 가능성이 높기 때문에 15% 정도를 추가로 강하하는 에제티미브가 불충분할 가능성이 높아 에제티미브 투여 후 삼차약제로 사용하는 것보다 이차약제로 권고한 점은 합리적으로 보인다.

2020년 유럽 지침은 종래보다 더 강력한 권고안을 포함하였다[3]. 스타틴을 모든 환자에서 사용하되 기저 LDL-C 수치의 50% 감소 그리고 동시에 LDL-C 목표수치를 55 mg/dL 미만으로 조정하였다. 4-6주 후 최대 가용 용량의 스타틴을 사용함에도 목표를 달성하지 못하면 에제티미브를 추가하고, 또 4-6주 후에도 목표를 달성하지 못하면 삼차약제로 PCSK-9 억제제를 추가하도록 하였다(class I). 심근경색증 후 2년 이내에 충분히 스타틴 치료를 하는데도 불구하고 급성관상동맥증후군이 재발할 경우 LDL-C 수치를 40 mg/dL 미만으로 줄일 것을 고려하도록 하였다(class IIb). 예전 지침에서 기저 LDL-C 수치가 70 mg/dL 미만인 환자의 경우 초기 이후에 중강도 스타틴으로 감량해볼 수 있는 여지가 있었다면 이번 지침은 기저 수치와 관련 없이 지속적으로 고강도 스타틴 이상의 LDL-C 저하 치료를 권고한 것이다. 이는 PCSK-9 억제제에 대한 무작위대조군연구에서 매우 낮은 LDL-C 수치에도 유의한 이상현상이 나타나지 않음을 관찰하였기 때문이기도 하다. KAMIR 데이터를 이용한 국내 연구에서도 LDL-C를 50% 이상 감소시키는 전략이 목표수치를 70 mg/dL로 하는 전략에 비교하여 2년 추적관찰 시 예후 호전에 더 효과적임을 보여준 바 있다[35].

2020년 대한심근경색증연구회 전문가 합의문에서는 초기에 고강도 스타틴 치료를 권고하고, 치료목표를 기저 수치의 50% 이상 감소 및 70 mg/dL 이하로 유지하도록 하였다[9]. 2018년 한국 지질·동맥경화학회 지침보다 더 강한 권고안을 제시하였으나 유럽 지침만큼의 목표수치는 제시하지 않았다. 유럽 지침 정도의 목표수치를 달성하기 위해서는 필연적으로 PCSK-9 억제제의 사용이 늘어나게 되기 때문이다(Figure 3). PCSK-9 억제제의 장기 안정성과 이를 사용하여 얻을 수 있는 비용 대비 효과에 대한 국내 연구가 부족한 실정이다. 그러한 이유로 한국 지질·동맥경화학회에서도 아직 목표수치를 하향 조정하지 않았다[33]. 또한 PCSK-9 억제제는 현재 최대 가용 용량의 스타틴과 에제티미브 치료 후에도 LDL-C가 70 mg/dL 이상이면서 고위험 질환 및 위험요인이 있는 경우에 건강보험 적용이 되고 있기 때문에, 현장에서 임상의의 혼란과 환자의 비용부담이 초래될 수도 있어 대한심근경색증연구회 합의문 제정위원회에서는 충분한 연구결과가 나오는 것을 기다리는 것이 좋을 것으로 판단하였다(Table 1).

현재까지 대부분의 지침들은 초기부터 지속적으로 고강도 스타틴 치료를 권유하고 있다. 스타틴은 용량 두 배 증량하더라도 6% 정도만 더 LDL-C가 저하되기 때문에 저강도 또는 중강도 스타틴에 에제티미브를 함께 처방하는 것이 LDL-C 저하효과는 더 클 가능성이 크다(Figure 3). 스타틴 용량 증량에 따른 부작용을 줄일 수도 있고 국내 환자는 외국인보다 스타틴의 LDL-C 저하효과가 더 크기 때문에 초기에 에제티미브 복합요법도 합리적인 선택일 가능성이 있다. 국내에서 이에 대한 무작위대조군연구인 RAndomized Comparison of Efficacy and Safety of Lipid-lowerING With Statin Monotherapy Versus Statin/Ezetimibe Combination for High-risk Cardiovascular Diseases (RACING; NCT03044665) 연구가 진행되고 있어, 결과에 따라 국내 권고안이나 지침에 영향을 줄 수 있을 것이다.

유럽과 미국 지침 모두 고칼륨혈증을 동반한 심한 신기능장애 등의 금기가 없는 한 좌심박출률이 40% 이하의 심부전이 있거나, 당뇨병, 고혈압, 만성신질환 등 동반 질환이 있을 경우 안지오텐신전환효소(angiotensin-converting enzyme) 억제제 투여를 권고하였다[3-6]. 안지오텐신전환효소 억제제 사용 후 마른기침이나 혈관부종 등의 불내성이 있을 때 안지오텐신수용체 차단제를 대체제로 권고하였다[3-6]. ST분절상승 여부, 심부전 여부 등에 따라 권고안은 다소 차이가 존재한다. ST분절상승 심근경색증 환자에서 안지오텐신전환효소 억제제는 모든 경우에 되도록 사용하도록 권고하고 있다[5,6]. 하지만 이러한 경우 대체제로서 안지오텐신수용체 차단제에 대한 언급은 없으며, ST분절비 상승 심근경색증의 경우에는 좌심기능 저하가 없는 경우에는 아예 별다른 권고사항을 두지 않았다[3,4]. 알도스테론수용체 차단제의 경우에는 베타차단제와 안지오텐신전환효소 억제제를 투여하는 환자에서 좌심박출률이 40% 이하인 경우 추가적 사용을 권고하고 있다. 신장기능장애(혈청 크레아티닌 ＞2.5 mg/dL 남성 또는 ＞2.0 mg/dL 여성 혹은 추정 사구체 여과율 ＜45 mL/min/1.73㎡)나 고칼륨혈증(＞5.0 mEq/L)이 있는 경우 유의해서 사용해야 한다. 2020년 유럽 지침에서 권고등급은 주지 않았지만 안지오텐신전환효소 억제제, 베타차단제, 알도스테론수용체 차단제 사용 후에도 증상이 남아있는 좌심박출량이 35% 이하인 심부전 환자에서 심부전으로 인한 사망과 입원을 줄이기 위한 목적으로 안지오텐신수용체 차단제와 네프리라이신 억제제 복합제인 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 제제를 안지오텐신 전환효소 억제제 대신 사용 권고하는 내용을 포함하였다[3].

이러한 지침들이 있지만 여전히 실제 심근경색증 환자를 치료할 때 마주치는 문제들이 있다(Table 1). 첫째, 지침에서 권고한대로 안지오텐신전환효소 억제제를 먼저 사용하고 불내성이 있는 경우에만 안지오텐신수용체 차단제를 사용해야 하는가에 대한 문제이다. 앞서 베타차단제와 마찬가지로 권고안의 근거가 대부분 중재시술이 활발하게 이루어지는 시기 이전에 발표된 연구들이기 때문에, 최근처럼 중재시술의 빈도가 높고 항혈소판제나 LDL-C 저하제가 발전한 현 상황에 맹목적으로 적용하기는 어려울 것으로 판단된다. 또한 메타분석에서 한국을 포함한 동아시아인에서 안지오텐신전환효소 억제제로 인한 기침의 상대위험도가 서구인에 비교하여 2.7배에 달하고, 특히 홍콩에서 이루어진 연구에서 44% 정도의 환자에서 지속적인 기침이 발생한다는 보고가 있다[36,37]. 이러한 마른 기침이 꼭 안지오텐신전환효소 억제제로 인하여 발생하지 않을 수 있고 무조건적인 중단 사유가 되지 않는다고 하더라도, 약물로 인한 불편감이나 부작용이 발생하면 환자의 약물이나 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있다. 2005년에서 2014년까지 스텐트 삽입술을 시행한 심근경색증 환자에 대한 국민건강보험 데이터를 보면 안지오텐신수용체 차단제의 처방빈도가 안지오텐신전환효소 억제제보다 오히려 높은 것을 관찰할 수 있다[38]. 또한 이러한 경향은 여성과 노인에서 두드러지고, 고혈압, 당뇨병, 심부전과 같이 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제를 복용하고 있었을 질환이 있는 환자와 만성폐쇄성폐질환이나 말기신질환 환자에서도 안지오텐신수용체 차단제 복용 비율이 유의하게 높았다. KAMIR와 국민건강보험 데이터에서 안지오텐신전환효소 억제제와 안지오텐신수용체 차단제 간 여러 비교연구가 있으나 ST분절비상승 심근경색증 포함 여부, 좌심기능저하 환자 포함 여부, 중재시술의 전략, 임상종료 지점을 어떻게 설정하는지 여부에 따라 연구 간 서로 다른 결과를 보고하였다[9,35]. 따라서 이에 대한 무작위대조군연구가 나오기 전까지는 안지오텐신수용체 차단제를 일차약제로 권고하기는 현실적으로 어려운 실정이다[9].

둘째, 안지오텐신전환효소 차단제에 불내성이 있을 때 어떤 안지오텐신수용체 차단제를 사용하느냐의 문제이다. 심부전을 동반한 심근경색증 환자에서 두 약제 간 비교연구는 로살탄(losartan)을 사용한 The Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL), 발살탄(valsartan)을 사용한 Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) 연구가 있다. 두 연구 중 VALIANT 연구만 비열등성을 보였기 때문에 2017년 ST분절상승 심근경색증에 대한 유럽 지침에서는 권고문에 발살탄을 선호한다고 명시하였고, 2013년 미국 지침에서는 권고문에는 특정 성분명을 명시하지 않았으나 VALIANT 연구만을 근거로 안지오텐신 수용체 차단제를 권고하였다[5,6]. 국내 건강보험 데이터에서도 발살탄의 처방비율이 29.8%로 가장 높았고, 좌심기능이 저하된 심부전에 근거 연구가 있는 칸데르살탄(candersartan, 25.2%), 로살탄(20.2%) 세 약제의 처방비율이 75%일 정도로 높았다[22,38]. KAMIR를 이용한 연구에서 이러한 결과에 대해 흥미로운 가설을 보여주었다. 안지오텐신수용체 차단제는 경쟁적 차단제와 비경쟁적 차단제로 나누어지는데, 경쟁적 차단제는 안지오텐신 II 농도가 증가되면 약효가 감소될 수 있다. 경쟁적 차단제의 대표적인 약제는 로살탄이고, 비경쟁적 차단제에는 발살탄, 칸데르살탄, 텔미사탄, 올메사탄 등이 있다. 이 연구에서 비경쟁적 차단제에서 경쟁적 차단제보다 우월한 결과를 보여주었다[39]. 현재로서는 어떤 약제가 더 나은 가에 대한 연구가 부족한 실정이나 심부전과 심근경색증에 근거가 있는 약제 선택이 보다 합리적이다.

마지막으로, 좌심기능저하가 없는 심근경색증 환자에서 사용하는 문제이다. 앞서 언급하였듯이 ST분절상승 심근경색증에서는 안지오텐신전환효소 억제제를 좌심기능저하가 없더라도 되도록 사용하도록 권고하였다. 하지만 심기능저하가 있는 환자와는 달리 안지오텐신전환효소 억제제의 불내성이 있을 때 안지오텐신수용체 차단제를 권고하고 있지는 않다. 이에 대해 국내 연구에서 좌심박출량이 40% 이상인 6,698명의 ST분절상승 심근경색증 환자에서 두 약제 간 유사한 보호효과가 있었고, 두 약제 모두 사용하지 않은 환자들과 비교하여 사망이나 심근경색증 재발을 유의하게 줄이는 효과를 보여주었다[40]. ST 분절비상승 심근경색증에서는 좌심기능저하가 없는 경우 유럽이나 미국 지침에서는 권고안이 없는 상황이나[3,4], 2018년 일본 지침에서는 일본 내 연구인 4C 연구에 근거하여 심부전 여부와 관계없이 안지오텐신수용체 차단제를 권고하였다. 하지만 근거가 되는 4C 연구가 이중맹검이 되지 않았고 칸데르살탄군에서 안지오텐신전환효소 차단제 처방빈도가 유의하게 높았던 점(21.4% 대 43.3%, P＜0.0001)을 감안하면 이러한 주장을 할 근거로 충분하지는 않은 연구로 판단된다[23]. 따라서 대한심근경색증연구회의 전문가 합의문에서도 이 환자군에 대해서는 권고안을 넣지 않았고 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다[9].