다발골수종 치료의 최신지견
Recent advances in the treatment of multiple myeloma
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Trans Abstract
Background
Multiple myeloma (MM) is a malignant plasma cell neoplasm characterized by anemia, renal failure, hypercalcemia, and osteolytic bone lesions. Although it is a complex and challenging disease, recent advances in treatment options have improved outcomes for patients with MM. In this review, we will discuss the recent treatment strategies for MM and introduce emerging agents.
Current Concepts
One breakthrough in the field of MM has been the development of proteasome inhibitors, immunomodulatory drugs, and monoclonal antibodies. These agents have been shown to markedly improve survival in patients with MM. Furthermore, high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation remains important in the treatment of transplant-eligible patients. More recently, new immunotherapies such as chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy or bispecific monoclonal antibodies and agents with new mechanisms of action, have shown promise in the treatment of MM, particularly in patients with relapsed or refractory MM. The recent advancements in MM treatment have greatly improved patient outcomes and offer hope for a cure.
Discussion and Conclusion
MM remains an incurable blood cancer owing to repeated relapses. However, the development of CAR T-cell therapies and double-antibody therapies has resulted in remarkable effects in recent clinical trials. Furthermore, combination therapies based on these agents have emerged, and the effectiveness of these agents and combination therapies in the early stages of the disease is being assessed in various clinical trials. Therefore, a cure for MM may soon be possible if the results of these clinical trials are reported and adopted into practice.
서론
다발골수종은 골수의 형질세포가 악성 변화되어 발생하는 대표적인 혈액암으로, 골수내 비정상적인 형질세포의 증식은 빈혈, 고칼슘혈증, 신기능 부전, 그리고 골용해성병변과 같은 특징적인 임상 증상을 유발한다. 발생률은 나이에 따라 증가하는 경향을 보이며, 진단 시 중앙연령은 70세이고, 여성보다는 남성에서 더 흔하게 발생하는 것으로 보고되고 있다[1]. 국내 다발골수종 발생률은 과거와 비교하여 빠르게 증가하는 경향을 보여 2018년 1,719여 명의 신규 다발골수종 환자가 진단되었다[2].
다발골수종은 대표적으로 완치가 불가능한 질환이다. 그러나 효과적인 치료제들이 개발되어 점차 임상에 도입되면서 치료는 과거와 비교할 수 없을 정도로 빠르게 변화하고 있으며, 이러한 치료의 발전으로 인하여 환자의 생존기간도 점차 향상되고 있다. Kristinsson 등[3]은 1973년부터 2009년까지 진단된 다발골수종 환자를 분석하였고, 탈리도마이드, 보르테조밉, 그리고 레날리도마이드와 같은 치료약제가 도입된 이후로 80세 이상을 제외한 모든 연령군에서 전체생존기간이 점차 향상되고 있음을 보고하였다. Table 1은 현재 다발골수종의 치료에 사용되고 있는 약제를 요약한 것으로 최근 2세대 면역조절제와 프로티아좀억제제, 그리고 단클론항체의 등장 및 키메라항원수용체(chimera antigen receptor, CAR)-T세포 치료제와 같은 면역세포치료제가 개발되면서, 다발골수종의 치료는 빠르게 변하고 있다.
Drugs used for the treatment of multiple myeloma
이 논문에서는 최근 개발된 약제를 중심으로 하여 변화된 다발골수종의 치료에 대하여 기술하고 향후 실제 진료에 도입될 것으로 예상되는 새로운 약제에 대해 소개하고자 한다.
다발골수종의 일반적 치료 접근
다발골수종의 치료는 크게 자가조혈모세포이식의 가능 여부에 따라 이식이 가능한 환자군과 이식이 가능하지 않은 환자군으로 분류된다. 이식의 가능 여부는 일반적으로 연령을 기준으로 하며 국내에서는 70세 미만인 환자의 경우에 자가조혈모세포이식이 보험급여로 처리되고 있다. 그러므로 일반적으로 70세를 기준으로 하여 자가조혈모세포이식의 가능 여부를 판단하지만, 최근 70세 이상의 고령 환자에서도 자가조혈모세포이식을 시행하였을 때 전체생존기간의 향상이 있음을 확인한 연구결과들이 지속적으로 나오면서 단순히 연령을 기준으로 이식 가능 여부를 결정하기보다는 환자의 동반질환과 신체활동도 등을 전반적으로 고려하여 결정하는 것이 필요하다.
일반적으로 이식이 가능한 환자는 4-6주기의 일차요법 후 고용량 항암 치료 및 자가조혈모세포이식을 시행하고 질환이 재발될 때까지 유지요법을 시행한다. 이식 대상이 아닌 환자는 정해진 기간 동안의 일차요법 후 유지요법을 시행하거나 아니면 질환이 진행될 때까지 일차요법을 지속하게 된다[4].
새로 진단받은 다발골수종 치료
1. 이식 대상인 환자의 일차 치료
이식 대상인 새로 진단된 다발골수종 환자에서 프로테아좀억제제, 면역조절치료제, 단클론항체치료제, 그리고 스테로이드를 포함하는 다양한 요법들이 일차요법으로서 권고되고 있다. 과거 1세대 프로테아좀억제제인 보르테조밉, 탈리도마이드, 그리고 고용량 덱사메타손을 포함하는 약칭 VTD 요법이 대규모 무작위 임상시험에서 효과가 입증되어 일차요법으로서 선호되었으나[5-7], 탈리도마이드를 레날리도마이드로 변경한 VRD요법이 VTD요법과 비교하여 높은 반응률과 낮은 말초신경병증을 보이는 것이 확인되어 최근 많은 기관에서 VRD요법이 일차요법으로서 사용되고 있다[8].
카필조밉과 익사조밉은 2세대 프로티아좀억제제로서 재발된 다발골수종을 대상으로 한 임상시험에서 각각 그 효과를 입증하였다[9,10]. 2세대 프로티아좀억제제와 레날리도마이드, 덱사메타손을 병합하는 3제 요법의 일차요법으로서 효과를 확인하기 위한 임상시험이 진행되었고, 그 결과가 보고되었다. 158명의 환자를 대상으로 진행된 FORTE 연구에서 카필조밉, 레날리도마이드, 그리고 덱사메타손 병용요법(약칭 KRD요법)은 높은 반응률을 보였고, revised International staging system II 또는 III인 고위험 환자군에서도 높은 반응률을 보였다[11].
3제 요법에 한가지 약제를 추가하여 반응률을 높이고자 하는 시도는 과거 여러 차례 있었으나, 이상반응의 증가로 인하여 권고되지 않았다. 그러나 cluster of differentiation(CD)38 항원을 표적으로 하는 단클론항체인 다라투무맙(daratumumab)이 임상에 도입되면서 다라투무맙을 포함하는 4제 요법의 효과를 평가하는 임상시험인 CASSIOPEIA 연구결과가 발표되었다[12]. 이식 대상인 새로 진단받은 다발골수종 환자를 대상으로 다라투무맙에 VTD요법을 병합한 D-VTD군과 VTD군을 비교한 연구로, D-VTD군에서 매우 좋은 부분반응 이상을 보인 높은 반응률이 64.9%로, VTD군의 56.1%보다 좋은 결과를 보였고, 무진행생존기간의 연장도 확인되었다. 최근에는 다라투무맙과 VRD (D-VRD) 병합효과를 확인한 GRIFFIN 임상연구, 그리고 다라투무맙에 KRD (D-KRD) 효과를 평가한 MASTER 임상연구의 결과가 보고되었다[13,14]. 이러한 결과를 바탕으로 최근 다라투무맙을 포함하는 4제 요법은 이식 가능 환자에게 있어서 효과적인 일차요법으로서 권고되고 있다.
4-6주기의 일차요법 후 이식 대상인 환자에서 고용량항암치료 및 자가조혈모세포이식을 시행하는 것은 표준 치료로서 권고되고 있다. 효과적인 새로운 약제/요법이 도입되면서 자가조혈모세포이식의 역할에 대한 의문이 지속적으로 제기되었고, 이를 확인하기 위한 임상연구들이 진행되었다. 최근 VRD 일차요법을 시행하고 자가조혈모세포이식을 시행한 군과 이식을 시행하지 않고 VRD 일차요법 후 레날리도마이드 유지요법을 시행한 군의 무진행생존기간을 평가하는 연구인 DETERMINARTION 연구결과가 발표되었다[15]. VRD 일차요법 후 이식을 시행한 군이 이식을 시행하지 않은 군과 비교하여 통계적으로 유의하게 무진행생존기간이 향상됨을 보여주어 자가조혈모세포이식이 여전히 필요함을 입증하였다. 그러나 일차요법 후 바로 자가조혈모세포이식을 시행해야 하는지와 고위험군에서의 연속적인 2회 자가조혈모세포이식의 역할, 그리고 동종조혈모세포이식의 필요성에 대해서는 아직도 지속적인 연구가 필요한 상태이다.
2. 이식 비대상인 환자의 일차 치료
이식 비대상인 환자의 일차요법은 크게 알킬화제가 포함된 요법과 포함되지 않은 요법으로 구분할 수 있다. 알킬화제를 포함하는 대표적인 요법은 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니솔론 병용요법(약칭 VMP요법)으로 최근까지도 국내에서 주로 일차요법으로서 사용되었다[16]. 2세대 프로티아좀 억제제가 등장하면서, 카필조밉, 멜팔란 및 프레드니솔론 병용요법(약칭 KMP요법)과 VMP요법을 비교한 3상 임상연구(CLARION)가 진행되었다[17]. VMP요법에서 보르테조밉을 카필조밉으로 대체해도 완전반응률, 무진행생존기간 및 전체생존기간 측면에서 결과가 개선되지 않았고, 2등급 이상의 말초신경병증은 VMP군보다 KMP군에서 더 낮았지만(2.5% 대 35.1%), 급성 신부전과 심부전은 KMP군에서 자주 발생했다.
알칼화제가 포함되지 않은 요법으로 처음으로 효과가 입증된 요법이 레날리도마이드와 덱사메타손 병용요법(약칭 Rd요법)이다. FIRST 임상시험은 Rd요법의 지속적인 치료가 18주기의 멜팔란, 프레드니솔론, 및 탈리도마이드 병용요법(약칭 MPT요법) 또는 18주기의 Rd요법보다 무진행생존기간 측면에서 우월함을 보여주었다(각각 26.0개월 대 21.9개월 대 21.0개월) [18]. 이를 바탕으로 Rd요법은 이식 비대상인 고령의 환자에서 주요한 표준 요법의 하나가 되었으며, 더욱이 Rd요법을 토대로 하는 다양한 임상연구의 진행을 가능하게 하였다. SWOG S0777 연구는 보르테조밉을 추가한 VRd요법이 이식 대상이 아닌, 고령의 환자에서도 유용한 요법임을 보여주었고[19], MAIA 연구는 다라투무맙을 추가한 DRd요법과 Rd요법을 비교하였을 때, DRd요법 군에서 완전반응률 및 무진행생존기간이 유의하게 개선됨을 보고하였다[20]. 그리고 이식 비대상인 환자에서도 다라투무맙을 포함하는 4제 요법의 효과를 평가하는 연구(ALCYONE)가 시행되었다. 다라투무맙에 VMP요법을 병합한 D-VMP 요법과 VMP요법을 비교하여 생존기간을 평가하였을 때 D-VMP요법이 더 효과적임을 보고하였다[21].
이식 비대상 환자의 경우, 대부분 고령인 점을 고려할 때, 임상연구에서 확인된 효과만으로 일차요법을 선택해서는 안된다. 환자의 동반질환, 신체활동도, 노쇠도 및 각 요법에 따라 발생할 수 있는 이상반응 등을 충분히 고려하여 일차요법을 선택하여야 하며, 치료 중 발생하는 이상반응에 따라 적극적으로 용법, 용량을 조절하고, 충분한 지지요법을 시행하는 것이 필요하다.
유지요법
유지요법은 일차 치료 후 치료 반응을 유지하고, 일부 잔존 질환의 치료를 위하여 시행하는 것으로 궁극적으로는 무진행생존기간을 연장하여 전체생존기간을 향상하고자 하는 것을 목적으로 한다. 유지요법은 일반적으로 질환의 진행 시까지 시행하므로, 효과뿐만 아니라 이상반응, 약제 가격 등을 충분히 고려하여 선택해야 한다. 레날리도마이드는 유지 요법으로 대표적으로 권고되는 약제로서 대규모 임상연구 및 이를 포함하는 메타분석 연구에서 레날리도마이드 유지요법이 무진행생존기간의 향상에 기여함이 입증되었다[22]. 그러나 고위험군에서의 레날리도마이드 유지요법의 효과가 분명하지 않고, 장기간 사용 시 이차 암의 발생 가능성이 증가한다는 단점이 있다. 2세대 프로티아좀억제제인 익사조밉은 TOURMALINE-MM3 연구에서 이식 후 유지요법으로서 사용하였을 때 그리고 TOURMALINE-MM4 연구에서는 이식 대상이 아닌 환자에서 일차요법 후 유지요법으로서 사용하였을 때 무진행생존기간이 향상됨을 각각 보고하였다[23,24]. 레날리도마이드와 익사조밉 유지요법을 직접적으로 비교한 연구는 없으나 각 연구결과만을 비교하였을 때 익사조밉 유지요법에서 기대할 수 있는 무진행생존기간의 중앙값이 낮은 것은 사실이다. 그러나 일주일에 1회 경구로 복용한다는 복용의 편리성을 감안하면 고령 환자 등의 일부 환자군에서 유지요법으로서의 역할이 있을 것으로 고려된다.
재발된 다발골수종의 치료
재발은 선행 치료에 반응을 보였으나, 이후 질환이 점차 진행하여 구제 요법이 필요한 경우를 의미한다. 재발은 임상 증상의 동반 여부에 따라 생화학적 재발(biochemical relapse)과 임상적 재발(clinical relapse)로 분류하며, 일반적으로 임상 증상이 동반되는 경우에 치료를 시작할 것을 권고하고 있다. 그러나 5 g/L의 기준 값으로 2개월 간격으로 2회 연속 측정에서 M-단백이 두 배 증가하거나 2회 연속 측정에서 다음 중 하나의 소견을 보이면 임상 증상이 발생하지 않았더라도 치료를 권고한다(10 g/L 이상의 혈청 M-단백질 절대 수치, 또는 24시간당 ≥500 mg의 소변 M-단백질 증가, 또는 관련 free light chain 수치가 20 mg/dL 이상 증가 또는 25% 증가) [25,26].
재발 또는 불응성 다발골수종에 대한 치료는 Table 2와 같이 매우 다양하다. 다양한 구제 요법 중에서 환자에게 적절한 요법을 선택하기 위하여 다음과 같은 요건을 고려하여 결정하는 것이 필요하다. 가장 먼저 고려해야 할 점은 선행 치료에 사용하였던 약제에 대한 치료 반응을 확인하는 것이다. 이전에 보르테조밉 또는 레날리도마이드를 사용하였던 환자가 재발하였을 때, 약제에 대한 효과가 있었다면 동일 약제를 포함하는 구제 요법을 선택하는 것은 가능하다. 그러나 선행 치료에서 반응을 보이지 않았거나 불응성을 보였다면 동일한 약제를 포함하는 구제 요법을 선택하는 것은 피하여야 한다. 그리고 선행 치료에 사용하였던 약제에 반응이 있어 재치료를 고려할 수 있다고 하더라도, 효과가 더 좋은 구제 요법이 있다면 새로운 약제 또는 요법을 선택하는 것이 좋다. 그 외에도 환자의 연령, 노쇠도, 동반질환, 또는 구제 요법의 특이 이상반응과 같은 점들을 고려하여 치료를 결정하는 것이 필요하다[27,28].
Recommended regimens for treatment of relapsed refractory multiple myeloma
재발된 다발골수종 환자의 치료를 위해 주로 사용되는 약제는 프로테아좀억제제(보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉), 면역조절치료제(레날리도마이드, 포말리도마이드)와 단클론항체(다라투무맙)의 3가지 계열이 있으며, 환자의 상태에 따라 단독 요법뿐만 아니라 서로 다른 계열의 약물과 덱사메타손 등의 병용요법도 활발히 사용되고 있다. 국내에서는 2차 치료로 보험 급여가 인정되는 요법은 KRd, IRd (익사조밉과 Rd), Kd (카필조밉과 덱사메타손), Rd 요법 등이 있고, 3차 이상으로 포말리도마이드를 포함하는 Pd요법, 다라투무맙 단독 요법이 보험 급여가 되고 있다.
새로운 치료약제
1. 키메라항원수용체-T세포 치료제
CAR-T세포는 암세포를 인식하고 공격하도록 환자의 T세포를 유전적으로 변형한 혁신적인 면역세포치료제이다. CAR-T세포 치료를 위해서 환자의 혈액에서 T세포를 채취한 후 실험실에서 다발골수종 세포 표면에 존재하는 특정 항원을 인식했을 때 T세포를 강력하게 자극할 수 있는 CAR를 T세포에 삽입, 발현, 그리고 증폭하는 과정을 거친다. 이렇게 생성된 CAR-T 세포는 환자에게 다시 주입되어 표적 항원을 발현하는 다발골수종 세포를 찾아 치료 효과를 나타낸다. 재발 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 ciltacabtagene autoleucel 또는 idecabtagene vicleucel은 평균 6차례 이상 선행 치료를 받은 매우 예후가 불량할 것으로 예상되는 환자들에서 높은 반응률 및 생존기간을 보고하였다[29,30]. 특히 ciltacabtagene autoleucel의 경우에 27개월 추적관찰까지 엄격한 완전반응(stringent complete response)을 획득한 환자에 무진행생존기간이 아직 중앙값에 도달하지 않은 매우 놀라운 결과를 보고하였다[31]. 그러나 이 요법은 사이토카인 방출 증후군, 신경 독성 및 면역 관련 부작용과 같은 부작용을 일으킬 수 있어, 이러한 부작용에 대한 세심한 관찰과 치료가 필수적이다. 그리고 높은 가격은 앞으로 치료 접근성을 높이기 위하여 개선이 필요한 부분이다.
2. 이중항체
이중항체(bispecific monoclonal antibody) 치료제는 다발골수종의 표적항원과 T세포를 인식하는 두 개의 단클론항체로 구성된 면역세포치료제이다. 다발골수종의 표적 항원인 B-cell maturation antigen (BCMA)과 CD3 항원을 각각 인식하는 두 개의 단클론항체로 구성된 이중 특이(bispecific) IgG2 kappa 항체가 일반적이며 세포독성 T세포를 BCMA가 발현된 다발골수종 세포로 직접 표적하는 새로운 치료제라고 할 수 있다. Teclistamab과 elrantamab은 BCMA를 표적으로 하는 대표적인 이중항체 치료제로서 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 CAR-T세포치료제와 비견할 수 있는 높은 반응률을 보고하였고, 최근에는 GPRC5D를 표적으로 하는 이중항체 치료제인 talquetamab의 임상결과가 보고되었다[32-34]. 이중항체 치료제는 CAR-T세포치료제와 다르게 치료가 필요한 경우 바로 사용할 수 있다는 장점이 있으나, 일주일 또는 2주일 간격으로 지속적인 치료가 필요하다는 단점이 있다. 그리고 이중항체 치료제도 CAR-T세포치료제와 같이 사이토카인 방출 증후군, 신경 독성 및 면역 관련 부작용과 같은 부작용을 일으킬 수 있으며, 감염의 위험성에 대한 주의가 필요하다[35].
3. 셀리넥서
셀리넥서(selinexor)는 다발골수종 세포에서 과발현된 XPO1 (핵 수송 단백질)을 가역적으로 억제함으로써 암세포의 사멸을 유도하는 새로운 기전의 약제이다. 2019년 NEJM에 발표된 2상 연구 임상연구(STORM) 결과를 바탕 으로 미국 National Comprehensive Cancer Network 가이 드라인에서는 셀리넥서와 덱사메타손 병용요법을 최소 4차 이상의 이전 치료를 받은 다발골수종 환자가 2가지 이상의 프로테아좀억제제, 두 가지 이상의 면역조절제 및 한 가지의 항CD38단클론항체에 불응성인 경우 투여하도록 권고하고 있다[36,37]. 현재 더 효과적인 병용요법을 찾기 위한 다양한 임상연구가 진행되고 있으며, 약제 사용 시 오심, 구토, 피로감 등의 특이 이상반응에 대해 용량 조절이나 대증적 치료가 적극적으로 필요하다.
4. 벨란타맙
벨란타맙(belantamab mafodotin)은 BCMA를 표적으로 하는 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)로서 DREAMM-2 임상시험에서 기존 표준 치료에 불응한 환자들로부터 32%의 반응률, 12.5개월의 반응지속기간 및 15.3개월의 전체생존기간을 보였다[38]. 그러나 벨란타맙은 각막병증, 시야 흐림과 같은 안구 증상을 특이적인 부작용으로 동반하고 있어, 이에 대한 주의가 필요하다. 단독 요법 외에도 타 약제와의 병용요법의 효과를 확인하기 위한 다양한 임상시험이 진행 중이다.
향후 전망 및 결론
다발골수종의 치료에 효과적인 약제들이 도입되면서 다발골수종 환자의 전체생존기간이 점차 향상되고 있으나, 결국 반복되는 재발로 인하여 다발골수종은 여전히 완치가 되지 않는 혈액암으로 남아있다. 그러나 최근 임상시험에서 주목할 만한 효과를 보고한 CAR-T세포치료제, 이중항체 치료제 등의 개발과, 이들 약제를 바탕으로 한 병용요법의 등장, 그리고 질환의 초기에 이러한 약제 및 병용요법의 효과를 평가하기 위한 다양한 임상시험이 진행되고 있어, 향후 이들 임상결과가 보고되고 실제 진료에 도입되게 된다면 다발골수종의 완치도 멀지 않은 미래에 가능할 것으로 예상된다.
Notes
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 발생률과 유병률이 증가하고 있는 다발골수종의 치료에 관한 최신 문헌을 정리하여 아주 명료하고 쉽게 설명한 논문이다. 다발골수종은 대표적인 혈액암 중의 하나이나 일반인들은 잘 모르는 질환이며, 2000년대 이전만 하더라도 특별한 치료법이 없어서 예후가 좋지 않은 질환으로 알려져 있었으나 최근 새롭고 다양한 치료법들이 많이 나오면서 생존율이 향상되고 있다. 이 논문에서는 다발골수종의 최근 치료 동향에 대해 이식군과 비이식군으로 나누어 최신 치료법에 대해 소개하고 있다. 또한, 최근 화두가 되고 있는 세포치료나 이중항체 치료에 대해서도 잘 설명해 주고 있다. 이 논문은 다발골수종을 치료하는 전문가뿐만 아니라 환자들도 이해할 수 있을 정도로 쉽게 잘 설명이 되어 있어 다발골수종 환자를 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]