방광체부에 존재하는 베타아드레날린수용체는 배뇨근 이완에 관여한다. 이러한 베타아드레날린수용체 중에 베타3수용체는 사람과 돼지의 방광이나 지방세포, 담낭과 자궁 등에 주로 존재하며, 특히 인체 방광에 존재하는 베타아드레날린수용체 mRNA의 97%가 베타3아형이고 베타1아형과 베타2아형은 각각 1.5%와 1.4%에 불과한 것으로 알려져 있다[6,7]. 이와 더불어 수축된 배뇨근의 이완은 선택적 베타2수용체 작용제보다 선택적 베타3수용체 작용제에 의해 자명하게 나타나는 것으로 밝혀져 방광 배뇨근의 이완은 주로 베타3아드레날린수용체의 활성화를 통해 이루어진다고 할 수 있다[6]. 또한 베타3수용체가 배뇨근 이외에도 요로상피, 간질세포 및 구심성 신경 등에도 포함되어 있고 베타수용체 작용제가 요로상피에 작용하여 배뇨근 수축을 억제하였거나 구심신경섬유를 억제시켜 방광의 미세수축을 방지한다는 결과가 보고되면서 베타3수용체 작용제는 배뇨근에 직접 작용하여 배뇨근을 이완시키는 것 이외에도 요로상피, 구심성 신경 및 중추신경에도 작용하여 방광의 이완에 영향을 미치는 것으로 보인다[8,9]. 특히 이론적으로 배뇨 시의 방광근 수축은 콜린성 신경에 의해 매개되기 때문에 베타3수용체 작용제는 방광의 이완기에는 작용하지만 수축기에는 그 영향이 적고 정상적인 방광 수축력에 영향을 주지 않아 항무스카린제의 대표적인 부작용인 잔뇨량 증가나 급성요폐의 발생 위험을 감소시킬 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

선택적 베타3수용체 작용제인 미라베그론은 방광의 베타3수용체를 활성화해 배뇨근을 이완시키며 하루 한번 50 mg을 경구 투여한다. 미국 및 유럽, 일본 등에서 사용이 허가되었으며 작년부터는 국내에서도 보험이 적용되어 사용이 가능하다. 미라베그론은 무작위 이중눈가림, 위약연구들에서 요실금의 횟수와 24시간 배뇨 횟수를 감소시키고 1회 배뇨량을 증가시키는 것으로 나타났다[10,11]. Khullar 등[12]은 유럽과 호주에서 3개월 이상 과민성방광 증상을 가지고 있는 1,987명의 환자를 위약군, 미라베그론 50 mg 투약군, 미라베그론 100 mg 투약군, 항무스카린제인 tolterodine 4 mg 투약군으로 분류해 24시간 동안의 배뇨 및 요실금 횟수, 요절박 증상, 과민성방광 증상의 성가심, 치료 만족도, 건강 관련 삶의 질에 대해 12주간 비교한 결과, 미라베그론 50 mg 투여군은 위약군과 비교하여 유의한 증상개선 효과를 보였으나 tolterodine 4 mg 투여군은 위약군 대비 유의한 차이를 보이지 않았다. 미라베그론 50 mg 투약군의 24시간 동안의 평균 배뇨 횟수 감소는 1.93회였으나 위약군의 감소 횟수는 1.34회였으며 요실금 횟수 감소는 미라베그론 50 mg 투약군에서 1.57회, 위약군에서는 1.17회였다. Nitti 등[13]은 이중눈가림, 위약연구를 시행하여 1,329명의 과민성방광 환자를 위약군, 미라베그론 50 mg 투약군, 미라베그론 100 mg 투약군으로 나누어 12주간 투약 후 관찰하였을 때 24시간 배뇨 횟수 및 요실금 횟수는 위약군에서 각각 1.05회 및 1.13회 감소하였던 반면 미라베그론 50 mg 투약군에서는 각각 1.66회 및 1.47회 감소하여 유의한 차이를 보임을 보고하였다. 미라베그론 50 mg 투약군은 요절박 횟수, 요절박 정도, 절박요실금 횟수, 야간뇨 횟수도 위약에 비해 유의한 증상개선을 보였다. 일본에서 진행된 3상 무작위, 이중눈가림, 위약연구에서는 1,139명의 환자를 위약군, 미라베그론 50 mg 투약군, tolterodine 4 mg 투약군으로 나누어 16주간 투여하였을 때 미라베그론 50 mg 투약군은 24시간 배뇨 횟수, 요절박 횟수, 요실금 횟수, 절박 요실금 횟수가 위약군에 비해 의미 있게 감소하였으며 1회 배뇨량이 증가하였다[14]. 구체적으로는 위약군에서 24시간 배뇨 횟수, 요절박 횟수, 요실금 횟수, 절박 요실금 횟수는 각각 0.86회, 1.37회, 0.66회, 0.6회 감소하였으며 미라베그론 50 mg 투약군에서는 24시간 배뇨 횟수, 요절박 횟수, 요실금 횟수, 절박 요실금 횟수가 각각 1.67회, 1.85회, 1.12회, 1.01회 감소하였다. 최근에는 항무스카린제인 solifenacin 5 mg을 4주간 투약한 후에도 요실금 증상이 남아 있는 2,174명의 과민성방광 환자들을 solifenacin 5 mg 투약군, solifenacin 10 mg 투약군, solifenacin 5 mg과 미라베그론 50 mg 병용 투약군으로 나누어 12주간 투약 후 증상개선 효과를 비교한 결과가 발표되었는데, solifenacin 5 mg과 미라베그론 50 mg 병용 투약군이 24시간 요실금 횟수 및 3일간 배뇨일지의 요실금 횟수가 solifenacin 5 mg 투약군에 비해 유의하게 감소하였고 24시간 배뇨 횟수는 solifenacin 5 mg 및 10 mg 투여군 모두에 비해 유의하게 개선된 것으로 확인되었다[15].

베타3수용체는 방광 이외에도 지방조직, 심장, 혈관, 소화기계 등에도 존재하기 때문에 과민성방광 치료 시에는 방광 이외의 타장기에 미치는 영향을 고려해야 하며 이 중 특히 심장과 혈관에 대한 영향이 임상적으로 중요하게 여겨진다. 미라베그론의 심장 안전성에 대한 무작위, 이중눈가림 연구에서 미라베그론 50 mg과 100 mg에서 투여로 인해 특별히 QT간격연장이 관찰되지 않았다[16]. 실제 임상에서는 미라베그론 투여 후 오히려 혈압의 상승이 관찰되었지만, 임상적인 의미는 크지 않았고, 투약 중지 후에는 정상화되었다. 일반적으로 미라베그론 투약 후 가장 흔히 보고되는 부작용은 고혈압이며 항무스카린제에 의한 대표적인 부작용인 입마름과 변비는 위약군과 비슷한 빈도로 보고되고 있다. 미라베그론 투약 후 1년간의 안전성 평가 연구에서 고혈압, 두통, 변비는 미라베그론 50 mg 투약군과 tolterodine 4 mg 투약군에서 유사한 빈도로 발생하였는데 고혈압은 각각 9.2%와 9.6%, 두통은 각각 4.1%와 2.5%, 변비는 각각 2.8%와 2.7%에서 발생하였다[17]. 입마름의 경우 tolterodine 4 mg 투약군(8.6%)이 미라베그론 50 mg 투약군(2.8%)에 비해 좀 더 많이 발생하였다.

항무스카린제의 대표적인 부작용 중 하나인 배뇨 후 잔뇨량의 변화는 미라베그론 투약 전후에는 큰 차이가 없었으며 배뇨 후 잔뇨량이 투여 전에 비해 150 mL 이상 증가한 환자들은 위약군에서 0.7%와 tolterodine 4 mg 투약군에서 0.8%였으나 미라베그론 50 mg 투약군에서는 0%로 보고되었다[18,19].

과민성방광은 고령의 환자들에게 발생빈도가 높은 질환으로, 고령의 환자들일수록 장기간의 약물 투약과 관련된 부작용의 위험성이 증가할 수 있다는 우려가 있으나 최근 65세 이상과 75세 이상의 과민성방광 환자들에게 12주간 미라베그론 50 mg 투약했을 때 위약군에 비해 고혈압, 입마름 등 부작용 발생은 큰 차이가 없는 것으로 보고되어 고령환자들에게도 비교적 안전하게 사용할 수 있을 것으로 판단된다[20]. 향후 추가적인 연구를 통해서 고령의 환자들에게서도 미라베그론이 안정적으로 장기 투약이 가능한지에 대한 평가가 이루어져야 할 것으로 보인다.

보툴리눔 독소는 그람양성균인 Clostridium botulinum에 의해 생성되는 신경독소로 신경근접합부로 가는 시냅스전 콜린성 신경말단부로부터 아세틸콜린의 분비를 차단하여 근육의 이완성 마비를 일으키는 아세틸콜린 유리 억제제이다. 보툴리눔 독소는 각각 다른 면역학적 특징을 갖는 일곱 가지의 아형(A, B, C, D, E, F, G)이 있으며 임상적으로는 A아형이 가장 많이 이용되고 있다. 보툴리눔 독소는 기본적으로 heavy chain과 light chain으로 구성되어 있으며 heavy chain은 신경세포에 결합하여 보툴리눔 독소가 세포 내로 이동할 수 있도록 하는 작용을 담당하며 light chain은 아세틸콜린과 같은 신경전달물질을 함유한 소포의 목표 단백질을 분해하여 신경전달물질의 배출을 차단하는 역할을 한다[21]. 보툴리눔 독소의 작용은 기능적 도메인의 세 가지 단계적 과정을 통해 이루어진다. 첫 번째 단계는 heavy chain의 수용체 결합 도메인에 의해 콜린성 신경말단부에 결합하여 세포로 내재화되는 것이다. 두 번째는 세포 내에서 보툴리눔 독소의 구조변화에 의해 분자의 소수성이 증대되고 지질양층의 침투성이 용이하게 되어 light chain이 세포질액으로 전위되는 단계이다. 세 번째 단계는 신경전달물질 배출차단 단계이다. 정상적인 상태에서 아세틸콜린과 같은 신경전달물질을 함유한 시냅스의 소포는 시냅스 전막과 결합하여 아세틸콜린을 신경근접합부에 유리하게 한 후 배뇨근에 있는 무스카린수용체에 결합하게 한다. 이 과정에 관여하는 단백질들이 결합하여 soluble N-ethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptor (SNARE)를 형성하는데 이 SNARE가 시냅스의 소포와 시냅스 전막의 결합에 중요한 역할을 한다. 보툴리눔 독소는 시냅스 전 공간으로 확산되어 콜린성 신경 말단부의 세포막에 결합한 후 신경 말단부로 들어가는데 light chain이 시냅스 결합체를 형성하는 SNARE 단백질의 특정 부위를 파괴하여 시냅스 소포와 시냅스 전막이 결합하지 못하게 한다. 이로 인해 콜린성 신경의 시냅스 전막에서 아세틸콜린이 소포로부터 유리되는 것을 억제함으로써 배뇨근의 신경 차단을 일으키고 배뇨근 수축을 억제시킨다[22].

보툴리눔 독소는 배뇨근 억제를 통한 원심성 신경 효과뿐만 아니라 요로상피하 감각신경 수준에서의 구심성 신경에도 작용하고 방광 감각에 영향을 미쳐 과민성방광 증상을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 요로상피에는 무스카린 수용체가 많이 분포되어 있는데 보툴리눔 독소는 요로상피의 무스카린 수용체와 아세틸콜린의 결합에 영향을 주어 방광의 감각이 중추신경계로 전달되는 과정을 방해한다. 또한, 보툴리눔 독소는 방광의 감각 신경세포에서 분비되는 calcitonin gene-related peptide, substance P 등의 여러 신경전달 물질을 감소시키고 vanilloid 수용체(transient receptor potential vanilloid 1)와 퓨린성 수용체(P2X3)의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다[23,24,25]. 감각신경세포의 생존에 중요한 역할을 하며 배뇨근 과활동성에서 분비가 증가되는 것으로 알려진 신경 성장인자가 보툴리눔 독소 치료 시에 방광 조직에서 감소한다는 연구결과도 있는데, 보툴리눔 독소는 신경 성장인자의 분비에도 관여하여 방광기능에 영향을 미치는 것으로 보인다[26].

과민성방광에 대해 충분한 기간 동안 행동치료와 약물치료를 시행한 후에도 환자가 치료에 만족하지 못하거나 약물의 부작용으로 지속적인 약물 복용이 힘든 경우, 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 고려해 볼 수 있다. 보툴리눔 독소 중 임상적으로 주로 사용되는 A아형 보툴리눔 독소 (onabotulinumtoxin A)는 사시나 눈꺼풀연축 등과 같은 근긴장이상 관련 질환에 사용할 수 있도록 1989년 미국식품의약국의 승인을 받았으며 이후 근육경직과 긴장이상, 통증에 대한 치료로 사용되어 왔다. 비뇨기과 영역의 경우에는 1988년에 배뇨근괄약근 협조장애에 처음으로 보툴리눔 독소가 사용되었으며, 이후 자가도뇨가 필요한 척수손상 환자에서 요실금을 치료하는 경우나 과민성방광 환자에서 항무스카린제와 같은 경구용 약물치료의 효과가 부족하거나 부작용 등으로 인해 지속적인 경구용 약물치료가 힘든 경우 등에 유용한 치료법으로 널리 알려지기 시작하였다. 국내에서는 2015년 10월부터 적절한 보존요법(행동치료 등)과 항콜린제 치료에 실패한 신경인성 배뇨근 과활동성, 과민성방광 환자에 대해 보험급여가 인정되고 있다.

방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 고려할 때에는 소변검사 및 소변배양검사를 통해 요로감염이 없는지 확인해야 하며, 만약 요로감염이 있다면 요로감염을 우선적으로 치료한 후 감염이 없어졌음을 확인하고 주입술을 시행해야 한다. 최근 3개월 이내에 보툴리눔 독소 주입을 시행 받은 경우나 보툴리눔 독소에 과민성 반응이 있는 경우는 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행하면 안 된다. 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 후 경우에 따라 자가도뇨가 필요할 수 있기 때문에 자가도뇨가 불가능하거나 자가도뇨를 할 의향이 없는 경우에는 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행할 수 없다. 방광 내 보툴리눔 독소 주입술 전후 예방적 항생제 사용은 시술자에 따라 다양한 방법이 이용되는데 주입술 전후 1-3일 가량 사용하는 것이 일반적이며 항응고제를 복용하는 환자의 경우 수술 전 최소 3일 전부터 복용을 중단하도록 한다. 여성 환자의 경우 임신 중이거나 임신의 계획이 있는 경우에는 수술을 연기하는 것이 좋다.

방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행할 때 마취는 환자의 상태, 시술자의 판단 및 선택에 따라 다양한 방법 중 선택하여 진행할 수 있는데 통증 감소를 위한 마취는 국소마취로도 충분히 수술 진행이 가능하다. 보툴리눔 독소의 주입 용량은 치료 후 효과와 부작용 발생 가능성을 고려하여 결정하는데 신경학적 이상이 없는 특발성 과민성방광의 경우 보툴리눔 독소 100 U, 신경인성 배뇨근 과활동성의 경우 보툴리눔 독소 200 U를 사용하는 것이 가장 효과적인 것으로 보고되고 있다[27]. 특발성 과민성방광 환자에게 방광 내 보툴리눔 독소 주입 시 100 U를 생리식염수 10 mL에 희석하여 0.5 mL씩 20군데 주입을 하게 되며 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서는 200 U를 생리식염수 30 mL에 희석하여 1 mL씩 30군데 주입을 하게 된다. 보툴리눔 독소는 방광근육에 주입을 하고 주사의 깊이 간격은 2 mm 정도로 하며 각 주사 부위 간격은 대략 1 cm 정도로 한다[28].

방광 내 보툴리눔 독소 주입술 시행 후 약물의 효과는 대략 2주 뒤부터 나타나고 치료효과는 대략 6-10개월 정도 지속되기 때문에 치료효과가 나타나는 시기 및 반복적 주입 가능성에 대해 환자에게 충분한 설명이 필요하다[29].

다양한 임상연구들을 통해 방광 내 보툴리눔 독소 주입술은 특발성 과민성방광과 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서 치료효과가 우수함이 입증되었다.

방광 내 보툴리눔 독소 주입술 후에 발생할 수 있는 대표적인 부작용은 요로감염 및 배뇨 후 잔뇨량의 증가이며 이외에도 수술 부위 통증, 배뇨통 및 혈뇨 등이 흔히 나타날 수 있는 부작용으로 알려져 있다. 요로감염은 가장 흔히 보고 되는 부작용으로 Chapple 등[30]과 Nitti 등[31]은 3상 무작위, 이중눈가림, 위약연구에서 각각 위약군의 9.6%와 9.2%에서 요로감염이 발생하였던 반면 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 24.1%와 24.5%에서 요로감염이 발생하였음을 보고하였다. 그들의 연구에서 배뇨 후 잔뇨량이 수술 전에 비해 200 mL 이상 증가한 환자들은 위약군에서 1.1%와 0%였으며 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 8.8%와 8.7%이었다.

Cui 등[32]의 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 의하면 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자들은 위약군에 비해 요로감염, 잔뇨량의 증가, 간헐적 자가도뇨 시행 모두 유의하게 높은 발생빈도를 보였다. 요로감염은 위약군에서 5.9%, 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 19.7%에서 발생하였으며 배뇨 후 잔뇨량은 위약군에서는 2.0 mL 증가한 반면 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 32.8 mL가 증가하였다. 또한, 수술 후 간헐적 자가도뇨가 필요한 환자는 위약군에서 0.5%, 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 8.4%로 나타났다.

신경인성 배뇨근 과활동성 환자들을 대상으로 한 연구들에서는 요로감염이 위약군에서는 6-17%, 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자군에서는 18-31.6%에서 발생하는 것으로 보고되고 있다[35]. 배뇨 후 잔뇨량의 증가는 수술 전 간헐적 자가도뇨를 시행하고 있지 않은 환자에서 크게 증가하였는데 자가도뇨를 새롭게 시작한 비율은 위약군이 12.2%인데 반해 200 U과 300 U의 방광 내 보툴리눔 독소 주입술을 시행 받은 환자들에서는 각각 29.5%와 42%로 보고되었다.