Clinical practice guidelines published by the European Society of Cardiology and the American College of Cardiology/American Heart Association provide recommendations based on evidence, including randomized controlled trials and registry data, for clinicians to enable efficient clinical decision-making and improve prognosis for patients with acute myocardial infarction (AMI). However, there are several differences in practice, health systems, and races between Korea and Western countries; further, many studies on pharmacotherapy were conducted in the prepercutaneous coronary intervention era. An expert consensus document on pharmacotherapy for AMI was recently published following demands for the establishment of Korean guideline reflecting data in the modern percutaneous coronary intervention era. In this review, we summarized AMI guidelines from Europe, America, Japan, and Korea, and analyzed studies on pharmacotherapy for AMI including well-organized randomized controlled trials by Korean researchers and large-sized registry datasets, such as the Korea Acute Myocardial Infarction Registry and the Korean National Health Insurance Service.
심근경색증 환자의 예후는 이차예방을 위한 효과적인 약물치료와 중재시술이나 관상동맥 우회로술과 같은 재관류 치료의 도입 및 발전으로 인하여 많이 향상되었지만, 심근경색증 후 사망이나 재입원 비율은 여전히 높은 실정이다[
2005년부터 국내를 대표하는 전국 40여 개의 센터에서 대한심장학회의 후원을 받아 한국인 심근경색증 등록 연구(The Korea Acute Myocardial Infarction Registry, KAMIR)를 시작하여 300개 이상의 연구들을 발표하였고[
관상동맥 내 죽상판의 파열로 인한 혈전 생성이 심근경색증의 대표적인 발생기전으로, 혈소판은 죽상판 파열 후 혈전 생성에 중요한 역할을 담당한다. 혈소판은 혈관 내피세포 손상 후 노출된 콜라겐과 부착하여 탈과립(degranulation)하여 아데노신 이인산(adenosine diphosphate)과 트롬복산 A2(thromboxane A2), 세로토닌(serotonin), 에피네프린(epinephrine)과 같이 혈소판 응집을 촉진하는 여러 물질을 분비한다. 분비된 아데노신 이인산과 퓨린성 P2Y12 수용체(purinergic P2Y12 receptor) 사이의 상호작용을 통해 당단백 IIb/IIIa수용체의 활성화를 유발 및 유지시키고 혈소판은 활성화된 당단백 IIb/IIIa 수용체를 통하여 피브린(fibrin)을 매개로 서로 응집한다[
티클로피딘(ticlopidine)은 1세대 P2Y12 수용체 억제제로 효과는 있었지만 호중구감소증, 혈소판감소증, 위장장애 등의 부작용으로 인한 안전성 문제로 2세대 P2Y12 수용체 억제제인 클로피도그렐(clopidogrel)로 대체되었다. 하지만 클로피도그렐은 전구약물로서 85%는 불활성화되고, 나머지는 간의 시토크롬 P450 (cytochrome P450) 체계에 의한 2단계의 산화과정을 거쳐 활성화된다. 간을 통과하면서 활성화된 클로피도그렐과 혈소판의 P2Y12 수용체가 이황화물 결합을 통해 비가역적으로 결합하게 된다. 이러한 복잡한 과정으로 인하여 약효 발현의 시작이 늦고, 산화과정에 주로 관여하는 CYP2C19과 CYP3A4/5 효소의 유전자변이가 있거나 환자 상태 및 약물 상호작용에 따라 혈소판 억제효과가 작거나 거의 없는 경우가 발생하고 스텐트 혈전증을 비롯한 허혈성 임상 사건의 발생 위험성이 증가되어 새로운 약제의 필요성이 대두되었다[
3세대 P2Y12 수용체 억제제 중 하나인 프라수그렐(prasugrel)은 클로피도그렐과 마찬가지로 전구약물이고 비가역적으로 결합되는 티에노피리딘(thienopyridine) 계열이나 장에서 흡수된 후 70% 정도에서 가수분해를 통해 R95913으로 대사되고 간에서 1단계의 산화과정만을 거치게 되어 복용 후 30분 이내에 활성화되고, 클로피도그렐의 15-30배에 달하는 높은 생체이용률을 보인다. 티카그렐러(ticagrelor)는 티에노피리딘(thienopyridine)계인 클로피도그렐과 프라수그렐과 달리 중간대사과정을 거치지 않고 가역적으로 혈소판 기능을 억제한다. 프라수그렐과 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교하여 보다 일관되고 강력한 항혈소판 효과를 통해 무작위대조군연구에서 출혈 합병증은 다소 증가되었지만 허혈성 심장 사건을 유의하게 감소시켜서 유럽 및 미국 지침에서 클로피도그렐보다 우선적으로 사용 권고되었다[
2020년 발표된 유럽 지침의 가장 큰 변화 중 하나는 환자의 출혈 위험도에 따라 P2Y12 수용체 억제의 강도 및 DAPT의 기간을 설정한 것이다[
2020년 유럽 지침의 또 다른 변화는 티카그렐러보다 프라수그렐을 더 선호하는 권고안을 낸 점이다[
마지막으로 2020년 유럽 지침의 특이할 점은 출혈 위험도를 어느 때보다 강조한 지침임에도 불구하고, 출혈 위험도가 높지 않다면 허혈 사건에 대한 잔여 위험이 높은 환자에 대해 강력한 항혈전 치료 또한 권고하였다는 점이다[
유럽과 미국 지침 모두 금기사항(급성심부전, 심인성 쇼크, 심전도에서 PR 간격 0.24초 이상, 2도 혹은 3도의 방실 차단, 급성천식발작)이 없을 경우, 좌심박출률이 40% 이하의 심부전이 있거나 좌심기능 저하가 있는 심근경색증 환자에서 베타차단제 사용을 강력히 권고하고 있다[
문제는 좌심기능 저하가 없는 환자에서 지침에서 권고한대로 장기간 지속 사용하는 것에 대한 근거가 부족한데 있다(
무작위대조군연구들과 이들을 대상으로 한 메타분석에서 고강도 스타틴(statin)을 이용해서 저밀도 지단백질 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)을 저하 시키면 주요 심혈관 사건(심인성 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥 재관류술)을 더 줄일 수 있음을 관찰하였다[
Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구는 치료전략 수정에 혁명적인 변화를 가져왔다[
2017년 유럽 지침과 2018년 한국지질·동맥경화학회 지침에서 LDL-C를 70 mg/dL 미만 혹은 기저수치의 50% 이상 감소시키도록 하는 LDL-C 치료목표를 설정하였다[
2018년 일본 지침에서는 기저 LDL-C 수치에 관계없이 최대 가용 용량의 강한 스타틴(아토바스타틴[atorvastatin], 로수바스타틴[rosuvastatin], 피타바스타틴[pitavastatin])을 권고하고 있으며, LDL-C를 70 mg/dL 이하로 감소시키는 것으로 목표치를 설정하였다[
2020년 유럽 지침은 종래보다 더 강력한 권고안을 포함하였다[
2020년 대한심근경색증연구회 전문가 합의문에서는 초기에 고강도 스타틴 치료를 권고하고, 치료목표를 기저 수치의 50% 이상 감소 및 70 mg/dL 이하로 유지하도록 하였다[
현재까지 대부분의 지침들은 초기부터 지속적으로 고강도 스타틴 치료를 권유하고 있다. 스타틴은 용량 두 배 증량하더라도 6% 정도만 더 LDL-C가 저하되기 때문에 저강도 또는 중강도 스타틴에 에제티미브를 함께 처방하는 것이 LDL-C 저하효과는 더 클 가능성이 크다(
유럽과 미국 지침 모두 고칼륨혈증을 동반한 심한 신기능장애 등의 금기가 없는 한 좌심박출률이 40% 이하의 심부전이 있거나, 당뇨병, 고혈압, 만성신질환 등 동반 질환이 있을 경우 안지오텐신전환효소(angiotensin-converting enzyme) 억제제 투여를 권고하였다[
이러한 지침들이 있지만 여전히 실제 심근경색증 환자를 치료할 때 마주치는 문제들이 있다(
둘째, 안지오텐신전환효소 차단제에 불내성이 있을 때 어떤 안지오텐신수용체 차단제를 사용하느냐의 문제이다. 심부전을 동반한 심근경색증 환자에서 두 약제 간 비교연구는 로살탄(losartan)을 사용한 The Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL), 발살탄(valsartan)을 사용한 Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) 연구가 있다. 두 연구 중 VALIANT 연구만 비열등성을 보였기 때문에 2017년 ST분절상승 심근경색증에 대한 유럽 지침에서는 권고문에 발살탄을 선호한다고 명시하였고, 2013년 미국 지침에서는 권고문에는 특정 성분명을 명시하지 않았으나 VALIANT 연구만을 근거로 안지오텐신 수용체 차단제를 권고하였다[
마지막으로, 좌심기능저하가 없는 심근경색증 환자에서 사용하는 문제이다. 앞서 언급하였듯이 ST분절상승 심근경색증에서는 안지오텐신전환효소 억제제를 좌심기능저하가 없더라도 되도록 사용하도록 권고하였다. 하지만 심기능저하가 있는 환자와는 달리 안지오텐신전환효소 억제제의 불내성이 있을 때 안지오텐신수용체 차단제를 권고하고 있지는 않다. 이에 대해 국내 연구에서 좌심박출량이 40% 이상인 6,698명의 ST분절상승 심근경색증 환자에서 두 약제 간 유사한 보호효과가 있었고, 두 약제 모두 사용하지 않은 환자들과 비교하여 사망이나 심근경색증 재발을 유의하게 줄이는 효과를 보여주었다[
중재시술과 그 기술들의 발전이 이루어지는 현재에도 심근경색증 환자에서 이차예방을 위한 약물치료는 여전히 중요한 부분을 차지하고 있다. 왜냐하면 임상의가 적절한 약물 치료를 시행할 경우 그렇지 않은 경우와 비교하여 환자의 예후를 향상시킬 수 있기 때문이다.
항혈소판제는 심근경색증 치료의 가장 중요한 약제로 예전에는 심인성 사망이나 심근경색증, 스텐트혈전증과 같은 허혈 사건을 줄이는데 초점이 맞추어져 있었다면, 최근에는 더 강한 P2Y12 수용체 억제제나 장기간의 DAPT 등으로 인한 출혈 위험도도 균형 있게 고려하는 경향이다. 이로 인하여 심근경색증 초기를 벗어나면 P2Y12 수용체 억제제의 강도나 DAPT의 기간을 줄이는 단계적 축소전략에 대한 여러 연구가 발표되고 있다. 이와 동시에 만성기에 접어들면 잔존 위험요인이 있는 환자에서는 출혈 위험이 크지 않다면 더 강력한 치료를 고려하고 있다. 혈소판 기능이나 혈액응고 과정에 대한 여러 검사들이 발달하고 데이터가 축적되면 환자 맞춤형 항혈소판제 치료를 향해 나아갈 것으로 기대한다.
스타틴, 에제티미브, PCSK-9억제제와 같은 LDL-C 저하제는 점차 그 중요성이 커지고 있으며, 그에 따라 시간에 따라 각 지침의 권고안의 변화가 빠르게 이루어지고 있다. PCSK-9 억제제의 장기 안정성과 LDL-C이 어느 정도까지 낮아져도 안전한가에 대한 연구들이 발표되면 보다 확실한 지침이 확립될 것으로 판단된다.
베타차단제와 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제는 좌심기능이 저하된 심근경색증 환자에서 사용하는데 이론의 여지가 없다. 하지만 두 약제에 대한 많은 연구가 중재시술이 활발하게 시행되기 전 이루어졌기 때문에 좌심기능저하가 없는 경우에 장기적으로 사용해야 하는가 여부에 대해서는 여전히 권고할 수 있는 근거가 부족한 상황이다.
국내 진료체계, 실정, 인종 등의 차이가 있기 때문에 다른 국가의 진료지침을 그대로 따르기에는 무리가 있다. 따라서 국내 전문가들이 국내 연구나 국내 환자의 특성을 고려하여 진료지침을 수립하는 것은 매우 중요한 과업이자 의무이다. 이에 최근 대한심장학회, 한국지질·동맥경화학회, 대한심부전학회, 대한부정맥학회, 대한심근경색증연구회 등 여러 학회와 연구회에서 국내 지침 혹은 전문가 합의문이 발표되고 있으며, 새로운 연구들과 치료 경향에 발 맞추어 지속적으로 개정하고 이어나가길 기대한다.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
이 논문은 2020년 심근경색 연구회에서 발표한 심근경색증 약물 치료에 대한 전문가 합의문을 바탕으로 심근경색증 약물 치료에 대한 지침의 근거를 잘 정리하여 설명해 주고 있다. 또한 유럽과 미국의 심근경색 약물치료 가이드라인을 일목요연하게 정리하여 제시해 주고 있으며, 우리나라에서 진행된 무작위 및 대규모 관찰 연구 자료를 소개하고 최신 국제 연구도 인용하여 설명하고 있다. 무엇보다도 기존의 연구 결과와 외국의 치료 지침을 우리나라 실정에 맞게 해석하고 적용한 전문가 합의문을 소개해 주고 있어서 실제 환자를 진료하는 데 있어서 아주 유익한 정보를 제공할 것으로 기대된다. 이 논문은 한국인 심근경색 환자들을 위한 합리적인 치료 가이드라인 정립에 중요한 역할을 할 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
De-escalation antiplatelet strategy and temporal trends of ischemic and bleeding events after percutaneous coronary intervention (PCI). KAMIR NIH DAPT, Korea Acute Myocardial Infarction National Institute of Health Dual AntiPlatelet Therapy. Adapted from Kupka D et al. Korean Circ J 2018;48:863-872, according to the Creative Commons license [
Role of thrombin pathway and anticoagulation therapy in progression of atherothrombosis. PAR, protease-activated receptor; PFCS, platelet-fibrin clot strength; SMC, smooth muscle cell; TEG, thromboelastography. Adapted from Kim HK et al. Korean Circ J 2020;50:817-821, according to the Creative Commons license [
Estimated effects after low density lipoprotein cholesterol lowering therapy. PCSK-9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.
Issues and perspectives for pharmacotherapy of acute myocardial infarction
Agent | Issue | Perspective |
---|---|---|
Antiplatelet agents | Bleeding risk > Ischemic risk? | De-escalation antiplatelet strategy |
Racial differences? | Regime based on Korean RCT data | |
Beta blockers | Limited data about duration without LV systolic dysfunction | Awaiting results of RCT data |
LDL-C lowering agents | Reduction ≥50% and vs. or <70 mg/dL<70 mg/dL vs. <55 mg/dL | Reduction ≥50% is also important |
Need more Korean study about cost-effectiveness and long-term safety of PCSK-9 inhibitor | ||
RAAS inhibitor | Initial ARB vs. ARB only after ACEi? | Need head-to-head comparison |
All ARBs: identical in MI patients? | Consider ARB with evidence | |
Use in patients without HF | Need definite RCT |
RCT, randomized controlled trial; LV, left ventricular; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; PCSK-9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; RAAS, renin-angiotensinaldosterone system; ARB, angiotensin receptor blocker; ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; MI, myocardial infarction; HF, heart failure.
Recommended dosage of statin in patients with chronic kidney disease
Statin | Estimated GFR <60 mL/min/1.73m2, on dialysis, with a kidney transplant |
---|---|
Rosuvastatin | 10 mg |
Atorvastatin | 20 mg |
Pitavastatin | 2 mg |
Simvastatin/ezetimibe | 20 mg/10 mg |
Simvastatin | 40 mg |
Pravastatin | 40 mg |
Lovastatin | Not studied |
Adapted from Rhee EJ et al. J Lipid Atheroscler 2019;8:78-131, according to the Creative Commons license [
GFR, glomerular filtration rate.