Antimicrobial resistance is a major global threat to public health and is associated with increased morbidity and mortality. A few therapeutic options for the treatment of multidrug resistant (MDR) gram-positive bacteria, such as methicillin resistant
As a result of comprehensive efforts, a dozen novel antibiotics have been developed and approved for the treatment of MDR gram-positive bacteria in the United States and Europe over the past 15 years. However, only a few antibiotics have been introduced in the Republic of Korea. The purpose of this review is to evaluate the antibiotics that act against MDR gram-positive bacteria as a primary therapeutic option. Particularly, this review focuses on novel antibiotics, including ceftaroline, ceftobiprole, telavancin, dalbavancin, oritavancin, tedizolid, delafloxacin, omadacycline, and lefamulin.
Novel antibiotics against MDR gram-positive bacteria have not yet been sufficiently studied in various clinical settings, and therefore, the approved indications are limited. However, these antibiotics are expected to play a major role in the treatment of MDR gram-positive bacteria owing to their advantages, including broad anti-bacterial spectrum, rapid bactericidal effect, minimal drug-drug interaction, a favorable safety profile, availability of both intravenous and oral formulations, convenient dosing scheme, and a single dose (or once a week) regimen owing to long half-life. It is crucial to introduce these novel antibiotics in the Republic of Korea for the treatment of patients suffering from MDR bacterial infections.
2015년 세계보건기구는 항생제 내성을 인류의 가장 큰 공중보건 위기로 선포한 바 있다. 우리는 이미 감염의 원인균을 알고 있으면서도 효과적인 항생제가 없어 치료할 수 없는 상황에 직면하였다[
MRSA는 가장 중요한 다제내성 그람양성균으로 피부-연조직 감염, 폐렴, 균혈증 등을 일으키는 지역사회 및 병원감염의 중요 원인균이다[
다제내성 세균감염증 치료에 있어서 가장 큰 문제는 선택 가능한 항생제가 부족하다는 것이다[
이 논문에서는 국내외에서 사용이 가능한 MRSA, VRE 등다제내성 그람양성균 치료제들을 검토해보고자 한다. 특히 지난 15년 이내에 개발되었으나, 국내에 도입되지 않아 사용이 불가능한 항생제들을 중심으로 소개하고자 한다. 이 항생제들의 주요 특성을
Vancomycin은 1970년대부터 MRSA를 포함한 그람양성균 감염에 광범위하게 사용되었다[
Vancomycin의 치료효과는 (1) 항생제 투여량과 환자의 vancomycin 제거율을 대변하는 약물농도 곡선하면적(area under the curve, AUC)과, (2) 원인균의 vancomycin에 대한 감수성을 나타내는 MIC의 비율인 AUC/MIC가 가장 중요하며, AUC/MIC를 400 이상으로 유지해야 치료효과가 높다[
Teicoplanin은 vancomycin과 유사한 glycopeptide 계열의 항생제이다. 상대적으로 신독성 부작용의 빈도가 낮고, 부하용량 투약 후에는 하루 한 차례 투약이 가능하며, 용량 조절이 필요하지 않다는 장점이 있다. 충분한 용량을 투약하면, 치료효과가 vancomycin과 대등하다는 연구결과가 있다[
Linezolid는 MRSA, VRSA, VRE 등 다제내성 그람양성균에 우수한 항균력을 보이는 최초의 oxazolidinone계 정균 항생제이다. 조직투과력이 높고 경구제는 100% 생체이용률을 보인다. MRSA 균혈증에서 vancomycin과 유사한 치료효과를, 폐렴에서는 대등하거나 우월한 효과를 보였다[
Tigecycline은 tetracycline으로부터 유래한 glycylcycline 계열의 새로운 정균 항생제이다. MRSA, VRE 등 다제내성 그람양성균뿐만 아니라
Daptomycin은 최초의 cyclic lipopeptide 계열의 항생제이다. MRSA 균혈증과 우측 심내막염 치료에 있어 vancomycin과 대등한 효능을 보여 2003년 미국 FDA의 사용 승인을 받았다[
Zabofloxacin은 DNA gyrase와 topoisomerase IV 효소 작용을 억제하는 새로운 fluoroquinolone 제제로 국내 회사에서 개발된 약제이다.
Ceftaroline은 5세대 cephalosporin계열 항생제로 급성 세균성 피부-연조직 감염과 지역사회획득 세균성 폐렴에 우수한 치료효과를 보여 2010년 미국 FDA와 2012년 유럽 European Medicines Agency (EMA)에서 치료제로 승인되었다. 다른 cephalosporin 제제와 마찬가지로 세포벽 합성을 저해하여 작용하지만, 기존의 약제와 달리 penicillin binding protein-2a에 친화력이 높아서 MRSA에 효과적이며, vancomycin, daptomycin, linezolid 내성
폐렴과 피부-연조직 감염에 대하여 승인된 용법은 12시간마다 600 mg을 정맥주사하는 것이지만, MRSA 감염증에 대해서는 주로 8시간마다 600 mg을 정맥주사하는 허가 외(off-label) 고용량을 이용한 연구들이 수행되었다. 복합성 피부-연조직 감염(complicated skin and soft tissue infections)에서 고용량 ceftaroline의 치료성공률이 78.3%로 vancomycin/aztreonam 치료군(79.2%)과 대등한 효과를 보였다[
폐렴과 피부-연부조직감염증을 제외한 감염증에 대한 임상시험이 부족하여 명확한 결론을 내리기는 어렵지만, ceftaroline은 체외 항균효과와 안전성, daptomycin 병합치료의 높은 효과를 고려할 때, 균혈증 등 중증 MRSA 감염증에도 효과적일 가능성이 매우 높아 기대가 큰 약물이다.
Ceftobiprole 역시 penicillin binding protein-2a에 대한 친화력을 높인 5세대 cephalosporin 제제이다. MRSA, MDR-SP,
Ceftobiprole은 지역사회획득 세균성 폐렴에서 76.4%의 치료성공률을 보여, ceftazidime/linezolid군(79.3%)과 유사한 성적이 확인되었다[
복합성 피부-연조직 감염증을 대상으로 이루어진 vancomycin/ceftazidime과의 비교임상시험에서 ceftobiprole의 치료성공률은 90.5%로 대조군(90.2%)과 유사한 성적을 보였다[
MRSA 균혈증을 비롯한 중증 다제내성 그람양성균 감염증에서 vancomycin, linezolid 등 기존의 치료선택약제와의 비교임상시험 결과들이 더 필요하지만, ceftaroline과 함께 다제내성 그람양성균의 단독치료제가 될 수 있는 가능성이 높은 약제이다.
Telavancin은 vancomycin으로부터 유래한 반합성 (semi-synthetic) lipoglycopeptide 항생제로 MRSA, VISA, MDR-SP, VanB-type Enterococci 등에 빠른 살균효과를 보이는 2세대 glycopeptide이다. Telavancin은 세포벽 합성을 저해하면서 세포막의 전하를 소멸시켜 세포막의 장벽 기능을 저해하는 두 가지 기전으로 작동한다. 혈장 단백질 결합률이 평균 90%로 높고, 신장으로 배설된다. 반감기가 8시간으로 길기 때문에 하루 1회 투여가 가능하며, 조직투과력이 높다. Telavancin은 폐 계면활성제에 의해 비활성화되지 않는다.
복합성 피부-연조직 감염에서 치료성공률이 88%로 vancomycin (87%)과 대등하였고, MRSA가 원인균인 경우에도 우수한 성적(91% 대 86%)을 보였다[
살균효과가 빠르며, 반감기가 길고, 조직투과력이 높은 약물특성과 중증 감염증인 폐렴에서 효과를 입증하였다는 것을 고려하면, 폐렴 이외의 중증 감염증의 치료에 있어서도 vancomycin의 대체약제 또는 추가 치료제로서 가능성이 높은 약물이다. 다만, 신독성 부작용 빈도가 높고, 신기능이 저하된 환자에서 효과가 감소할 수 있다는 우려가 있어 주의가 필요하겠다.
Dalbavancin 역시 반합성 lipoglycopeptide로 telavancin 과 유사한 작용기전을 갖는다. MRSA, MDR-SP, vancomycin 감수성
Dalbavancin은 미국에서 항생제 개발 촉진법 시행 후 감염질환인증 항생제로 승인된 첫 번째 약물이다. 1,289명의 피부-연조직 감염에 대한 3상 임상시험에서 vancomycin 치료군(3일 이상 투약 후 linezolid로 변경 가능, 총 10-14일 치료)과 비교하여 dalbavancin (1,000 mg 투약, 1주 후 500 mg 투약)은 79.7%의 높은 조기 치료반응을 보였고(대 79.8%), MRSA를 포함한
균혈증, 폐렴 등 중증 감염에 대한 임상연구자료가 부족하지만, 일주일에 한 번 또는 1회 투약이 가능한 약물로 재원 기간을 줄이는 데 크게 기여할 수 있다. 경구 항생제 치료가 어렵거나, 약물 순응도가 낮은 환자에서 다제내성 그람양성균 감염을 치료하는 데 있어서 사용이 기대된다.
Oritavancin은 vancomycin의 유사체인 chloroeremomycin에서 유래한 lipoglycopeptide 계열 항생제로 MSSA, MRSA뿐만 아니라 VISA, VRSA 및 VRE에도 빠른 살균효과를 보인다. Oritavancin은 반감기가 10일 이상으로 매우 길고, 심각한 신기능 이상 또는 중등도의 간기능 이상이 있어도 용량 조절이 필요하지 않다.
피부-연조직 감염증에서 oritavancin 1,200 mg을 정맥으로 1회 투약한 군이 vancomycin을 7-10일간 투약한 군과 유사한 치료성공률(79.6% 대 80.0%) 및 부작용 발생률을 보였다[
134명의 급성 골수염에서(원인균의 71.9%가 MRSA였음) 1주에 한 번 oritavancin 정맥주사(1,200 mg 1회 투약 후, 1주 간격으로 800 mg 정맥 투약) 투약한 임상자료를 분석한 결과, 88.1%의 높은 치료성공률을 보였다. 치료 종료 6개월 시점에서 9.7%에서만 재발 또는 지속적 감염이 있었고, 부작용으로 입원한 환자는 없었다[
일주일 이상 입원치료가 필수적인 MRSA 피부-연조직 감염증을 단 1회 투약으로 치료할 수 있다는 뛰어난 장점이 있는 항생제로 피부-연조직 이외의 감염부위와 VRE 치료에 대한 연구 등 추가 임상연구결과가 기다려지는 신약이다.
국내 회사에 의하여 개발된 두 번째 항생제로 oxazolidinone 계열의 항생제이다. 2014년 미국 FDA와 2015년 유럽 EMA로부터 그람양성균에 의한 급성 세균성 피부-연조직 감염 치료에 승인을 받았다. Tedizolid는 세균의 50S 리보소체에 결합하여 단백질합성을 저해하는 항생제로 linezolid와 유사한 기전으로 작용하나, 독특한 D-ring 치환기(substituent)가 있어 추가 수소결합을 만들고 이를 통하여 더욱 강하게 활성부위에 결합하는 특성이 있다. Tedizolid는 MRSA, MDR-SP, VRE뿐만 아니라 linezolid 내성 그람 양성균에 대해서도 높은 효과를 보인다[
피부-연조직 감염증에서 tedizolid 200 mg을 6일간 하루 한 번 경구복용한 군과 linezolid 600 mg을 10일간 하루 두 번 경구복용한 군을 비교한 667명의 임상시험에서 최종 치료 성공률은 85.5%와 86.0%로 양 군 간에 차이가 없었다. 흔한 부작용은 구역(8%), 구토, 설사, 두통 등이었고, 위장관 부작용의 빈도는 linezolid군보다 낮았다[
그람양성균에 의한 병원폐렴/인공호흡기관련 폐렴에 대하여(31.3%는 MRSA가 원인균이었음) 시행된 비열등성 임상 시험결과 tedizolid 200 mg을 7일간 하루 한 번 정맥주사한 치료군과 linezolid 600 mg을 10일간 하루 2번 정맥주사한 대조군을 비교하였을 때, 치료성공률은 56.3% 대 63.9%로 확인되어 비열등성기준을 충족하지 못하였다. 그러나 28일 사망률은 28.1% 대 26.4%로 대등하게 나타났다[
광범위한 항균력, 우수한 내약성, 단기간 1일 1회의 편리한 투약일정 등을 고려할 때, 다제내성 그람양성균 치료에 있어서 매우 기대되는 약물이다. 국내에서는 2015년, 2016년에 각각 주사제, 정제의 시판 허가를 받았으나, 낮은 시장성 등을 이유로 판매를 개시하지 않았고, 2020년 허가를 자진 반납하여, 국내에서 개발된 약제임에도 사용이 불가능하다.
Delafloxacin은 DNA gyrase와 topoisomerase IV 효소 작용을 억제하는 새로운 fluoroquinolone 제제이다. 구조적으로 delafloxacin은 다른 fluoroquinolone 제제들과는 다르게 쌍성(양/음)이온이 아닌(non-zwitterionic) 음이온(anionic) 성질을 가지고 있다. 이러한 성질 덕분에 세포내 침투력이 높고, 세균감염부위의 산성환경에서 항균 효과가 높다. MRSA,
피부-연조직 감염증에서 delafloxacin을 3일간 300 mg 12시간 간격으로 2회 투약하고 이후 450 mg 경구제제로 변경하여 투약한 군과 vancomycin/aztreonam으로 5-14 일간 치료한 대조군의 치료성공률은 유사하였다(83.7% 대 80.6%) [
2017년 미국 FDA에서 피부-연조직 감염증 치료에 대하여, 2019년에는 유럽 EMA에서 피부-연조직 감염증 및 지역사회획득 폐렴에 대하여 사용 승인을 받았다. 기존의 quinolone제제들보다 경구 생체이용률이 약간 낮지만, 새로운 부작용이 나타나지 않았고, 폐렴의 원인균에 대한 광범위한 항균력을 지니고 있어서 다제내성 그람양성균에 의한 폐렴 및 피부-연조직 감염증 치료의 새로운 선택지로 기대된다.
Omadacycline은 minocycline유도체로 tigecycline과 구조적으로 유사한 tetracycline계열의 광범위 항생제로 같은 계열의 항생제들처럼 30S 리보소체에 결합하여 단백합성을 억제함으로써 항균효과를 나타낸다. MRSA, MDR-SP, VRE 등 다제내성 그람양성균에 광범위한 항균력을 보인다.
피부-연조직 감염증에서 omadacycline의 치료성공률은 86.1%로 linezolid의 치료성공률 83.6%과 유사하였다[
중증 다제내성 그람양성균 감염증에 대한 임상연구가 부족하지만, 항균범위가 넓고, 경구/정주 제형이 있으며, 기저 질환에 따른 용량 조절이 필요하지 않고, 약물상호작용 및 부작용이 적다는 장점을 가지고 있다.
Lefamulin은 경구 또는 정맥주사로 사람에게 전신투약 (systemic administration)이 가능한 첫 번째 pleuromutilin 계열 항생제로 20여 년만에 개발된 완전히 새로운 계열의 약제이다. Pleuromutilin 계열의 항생제는 50S 리보소체의 펩티드기 전이효소에 결합하여 작용하는 단백합성억제제로 1950년대에
Lefamulin은 MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, vancomycin-resistant
Pleuromutilin 계열의 항생제는 기존 다른 계열의 항생제 내성과 교차내성이 없다는 장점을 갖고 있다. 또한 pleuromutilin에 대한 내성은 오랜 시간에 걸쳐서 단계적으로 획득되는 것으로 알려져 있다. 수의학 분야에서 30년 이상 사용하였음에도 불구하고,
지역사회획득 폐렴에서 진행한 2개의 3상 임상시험결과에 따르면, lefamulin은 89.3%의 조기치료반응을 보여 moxifloxacin (90.5%)과 대등한 결과를 보였으며, 치료종료 5-10일 후 평가한 성공률은 85% 이상으로 양군에서 유사하게 높았다[
Lefamulin은 가장 최근에 승인된 완전히 새로운 계열의 항생제로 기존 약제들과의 교차내성이 없고, 새로운 내성이 발생할 가능성이 낮으며 그람양성균에 강력한 효과를 보인다는 면에서 향후 MRSA 등 중증 다제내성 감염증에서 활용될 수 있는 가능성이 높다.
다제내성 그람양성균에 대한 치료선택약제는 여전히 vancomycin, linezolid 등 기존의 항생제이다. 하지만 중증 MRSA 감염증에 대한 vancomycin의 효과는 충분하지 못하며, VRE에 대한 치료제는 매우 부족하다. 다행히 최근 15년 동안 이전보다 훨씬 많은 종류의 신약이 개발되었다. 아직까지는 임상연구결과들이 충분히 축적되지 못하였기 때문에 승인된 적응증은 제한적이다. 그러나 새로운 항생제들의 작용기전과 항균범위, 그리고 현재까지 임상연구결과에서 보인 안전성과 유효성을 보면, 다제내성균 치료에 있어서 희망을 가져볼 수 있다. 5세대 cephalosporin 제제인 ceftaroline, ceftobiprole은 균혈증 등 중증 MRSA 감염증의 일차치료제로서 vancomycin만큼 효과적이며, daptomycin 등과 병합사용하면 더 우수할 가능성이 있다. 2세대 glycopeptide 계열 항생제인 telavancin은 신기능저하자에서 사용을 주의한다면 MRSA 폐렴에서 vancomycin 보다 효과적일 수 있다. Dalbavancin과 oritavancin은 일주일 이상 입원치료가 필수적인 MRSA 피부-연조직 감염증을 단 1회 투약으로 치료할 수 있어, 입원기간과 치료비용을 획기적으로 낮출 수 있다. 새로운 fluoroquinolone 제제인 delafloxacin은 복용이 편리하고, 안전성이 확보되어 있으며, tetracycline 계열의 omadacycline은 광범위한 항균력을 가지고 있고, 약물상호작용과 부작용이 적다. Lefamulin은 완전히 새로운 pleuromutilin 계열의 항생제로 기존 약제들과 교차내성이 없고, 내성장벽이 높을 것으로 기대된다. 그러나 안타깝게도 본문에서 소개한 대부분의 항생제들은 국내에 도입되지 않았고, 도입계획도 불분명한 상황이다. 항생제 내성 세균감염증으로 고통받는 환자들의 치료를 위하여 새로운 그람양성균 치료제들의 국내 도입이 시급하다. 보건당국과 학계, 제약회사 등 관련 당사자들의 노력이 필요한 시점이다.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
우리나라에서는 다제내성 그람양성균 치료에 사용할 수 있는 약제가 매우 제한적이어서 감염 치료에 어려움을 겪는 경우가 많다. 이 논문은 다제내성 그람양성균 감염 치료에 사용되는 항생제의 현황에 관하여 최신 문헌을 정리한 논문이다. 각 약제의 특성, 항균력 범위, 특장점 등에 대해 광범위하게 다루고 있다. 특히, 외국에서는 사용되나 아직 국내에 도입되지 않은 신약을 중점적으로 소개하고 있다. 새로운 항생제들은 반감기가 매우 길어 외래 기반의 치료가 가능한 2세대 glycopeptide 제제, 다제내성 그람양성균 치료에 사용이 가능한 5세대 세팔로스포린, 퀴놀론 제제 등 향후 시급한 도입이 필요한 약제들이다. 또한 완전히 새로운 계열의 항생제인 lefamulin에 대해서도 소개하고 있다. 이 논문은 다제내성균에 대한 새로운 항생제의 도입이 절실한 시점에 임상 현장뿐만 아니라 정책 결정에도 본 논문이 큰 도움을 줄 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
Novel antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria that should be introduced
Name | Brand name | Antibiotic class | Approval time (year) | Mechanism of action | Spectrum against microorganisms | Approved indication | Further possible applications | Route, dose, interval | Comments |
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Ceftaroline | Zinforo/Teflaro | Cephalosporin | FDA (2010), EMA (2012) | Inhibition of cell wall synthesis | MRSA, MDR-SP, VREFC | CABP, ABSSSI | Bacteremia, endocarditis | IV: 600 mg over 5-60 min every 12 hr | Neutropenia after long term use (>2 wk) |
Off-label (high dose) 600 mg every 8 hr | Hypersensitivity | ||||||||
Ceftobiprole | Zevtera/ Mabelio | Cephalosporin | EMA (2013) | Inhibition of cell wall synthesis | MRSA, MDR-SP, VREFC | CABP, HAP | Bacteremia, cSSSI | IV: 500 mg over 2 hr every 8 hr | Hypersensitivity |
Telavancin | Vibativ | Lipoglycopeptide | FDA (2009) | Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function | MRSA, VISA, MDR-SP, |
cSSSI | Bacteremia | IV: 10 mg/kg over 60 min every 24 hr | Nephrotoxicity |
HAP | Decreased efficacy with pre-existing renal impairment | ||||||||
VAP | |||||||||
Dalbavancin | Dalvance/Xydalba | Lipoglycopeptide | FDA (2014) | Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function | MRSA, MDR-SP, VSE | ABSSSI | Bacteremia | IV: 1,000 mg over 30 min followed by one week later 500 mg over 30 min | Long half-life |
Off-label: 1,500 mg IV single dose over 30 min | Once a week (or single dose) regimen | ||||||||
Oritavancin | Orbactiv | Lipoglycopeptide | FDA (2014), EMA (2015) | Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function | MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VRE | ABSSSI | Osteomyelitis, bacteremia | IV: 1,200 mg single dose over 3 hr | Long half-life |
Single dose regimen | |||||||||
Tedizolid | Sivextro | Oxazolidinone | FDA (2014), EMA (2015) | Inhibition of bacterial protein synthesis | MRSA, VISA, MDR-SP, VRE | ABSSSI | Pneumonia, bacteremia | IV: 200 mg over 1 hr every 24 hr | Once-daily dose |
PO: 200 mg once daily | Short term use (≤6 days) | ||||||||
Both IV/oral forms are available | |||||||||
Delafloxacin | Baxdela | Fluoroquinolone | FDA (2017), EMA (2019) | Inhibition of DNA gyrase and topoisomerase IV | MRSA, MDR-SP, VREFC | ABSSSI, CABP | HAP | IV/PO: 300 mg IV over 1 hr every 12 hr two times, then 450 mg PO every 12 hr | Both IV/oral forms are available |
Omadacycline | Nuzyra | Tetracycline | FDA (2018) | Inhibition of bacterial protein synthesis | MRSA, MDR-SP, VRE | ABSSSI, CABP | IAI | IV: loading dose 200 mg over 1 hr on the first day, then 100 mg over 30 min every 24 hr | Broad spectrum of anti-bacterial activity |
PO: loading dose 450 mg once daily for the first 2 days, then 300 mg once daily | Both IV/oral forms are available | ||||||||
Lefamulin | Xenleta | Pleuromutilin | FDA (2019), EMA (2020) | Inhibition of bacterial protein synthesis | MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VREFM | CABP | ABSSSI | IV: 150 mg over 1 hr every 12 hr | New antimicrobial class |
PO: 600 mg every 12 hr | Both IV/oral forms are available |
FDA, United States Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency; MRSA, methicillin-resistant