서론
정신자극제라는 용어는 메칠페니데이트, 모다피닐 같은 치료적 약물뿐만 아니라 남용과 중독 약물인 마약 등이 포함하는 광범위한 약물을 지칭한다[1]. 일반적으로 정신자극제는 의욕, 기분, 에너지, 각성상태를 증가시키며 신경전달 물질인 에피네프린(epinephrine)의 생리적 효과와 유사한 작용을 하므로 교감신경흥분제라고 불리기도 한다. 암페타민(amphetamine)이 최초로 합성된 정신자극제이며 역사적으로 1880년대 중반에 군인들의 전투 중 각성상태와 에너지를 증진하고, 자신감을 고취할 목적으로 군사적으로 사용된 이후 많은 전쟁에서 정신자극제가 사용되었다[2]. 의료적 이용은 1930년대 이후 시작되었으며 처음에는 비충혈에 사용되다 자극 효과가 알려지면서 기면병 환자의 과수면을 치료할 목적으로 사용되었다. 다양한 약물을 포괄하는 정신자극제는 자극 효과를 가지며 자극 정도와 효과가 나타나는 시간 등에 따라 자극제와 비자극제로 구분된다[3]. 자극제로는 메칠페니데이트, 암페타민제(암페타민염, 덱스트로암페타민), 암페타민 전구제인 리스덱사암페타민(lisdexamphetamine)이 있으며 비자극제로는 노르에피네프린 재흡수 차단제인 아토목세틴(atomoxetine), α2 효현제인 클로니딘(clonidine)과 구안파신(guanfacine), 도파민 재흡수 차단제인 모다피닐(modafinil), 아르모다피닐(armodafinil)이 있다. 비자극제는 자극제의 비해 오남용이 비교적 적다. 하지만 이러한 분류는 연구자에 따라 차이가 있어 모다피닐이 자극제로 분류되기도 한다.
정신자극제는 주의력결핍과잉행동장애와 기면병에 사용되는데 대체할 만한 다른 약제의 부재로 인해 독보적으로 사용되어왔다. 그뿐만 아니라 치료 저항성 우울증과 후천성면역결핍증, 다발성경화증, 뇌졸중, 뇌손상 같은 질환에 동반된 2차 우울이나 무감동 치료에 사용되고 있다[3]. 이러한 의학적 이용 외에도 최근에는 신경향상의 측면에서 학습능력 향상이나 일상 수행능력 향상을 위해 사용되기도 하는데 다양한 부작용과 오남용의 위험성 때문에 정신자극제에 대한 올바른 이해와 부작용 및 오남용의 가능성을 고려한 올바른 사용이 필요한 상태이다[4,5].
정신자극제의 의료적 이용
1. 치료 적응증
2) 기면병과 과다수면
기면병은 갑작스러운 수면발작과 자세의 긴장을 상실하는 탈력발작, 잠이 들 때나 깰 때 자발적 운동조절의 상실을 보이는 수면마비, 입면과 기상할 때 동반되는 환각 등의 증상이 특징적인 질환이다[2]. 정신자극제는 기면병의 수면발작 및 과다수면 상태를 호전시킨다. 모다피닐은 기면병 환자, 교대근무자, 폐쇄성수면무호흡증 환자의 주간 졸림 증상을 개선하고 모의 운전 수행능력, 주의력 지속 능력 등을 향상시킨다[7,8]. 다른 정신자극제들도 조종사나 군인들의 각성상태 유지나 행동조작의 정확성 확보에 도움이 된다[9]. 기면병 환자의 정신자극제 치료 시 주의력결핍과잉행동장애와는 달리 정신자극제에 대한 내성이 생길 수 있다[3].
3) 우울증
정신자극제는 치료 저항성 우울증 치료 시 표준적인 항우울제와 병합요법으로 사용할 수 있다. 우울증 치료에 정신자극제를 단독으로 사용하는 경우는 항우울제 치료에 심한 부작용을 호소하는 노인환자, 후천성면역결핍증후군 같은 내과질환이 있는 환자, 아편계 약물의 장기사용으로 의식장애가 동반된 환자, 빠른 효과가 필요하지만 전기경련요법을 사용할 수 없는 환자 등이 있다[3]. 무의욕증이나 무기력증이 특징인 우울증에도 도움이 된다. 정신자극제가 치매와 가성치매의 구별에 도움이 되는데 우울증에서 나타나는 가성치매의 경우 치매와는 달리 각성상태와 인지능력이 개선될 수 있다[2]. 정신자극제는 동일 용량 투여에 대한 치료 효과가 점차 떨어지는 내성이 생길 수 있으므로 2-4주간 정도 단기간만 사용해야 한다는 주장도 있으나 장기적인 효과가 있는 예도 있다.
4) 외상성뇌손상
정신자극제는 두부외상에 의한 뇌손상뿐만 아니라 종양, 뇌졸중, 발작, 만성감염으로 인한 신경학적 장애를 지닌 환자들의 인지능력, 동기, 운동능력, 각성도를 개선한다[10]. 또한, 장기간 사용 시 뇌졸중 후 무기력과 무감동증에도 효과가 있다.
5) 피로
다발성경화증 환자의 70-90%가 피로감을 경험한다. 모다피닐, 아르모다피닐, 암페타민, 메칠페니데이트, 아만타딘이 이런 환자에게 효과적인 경우가 있고, 만성피로증후군 환자에게 효과를 보이는 예도 있다. 암 관련 피로 역시 모다피닐에 의해 개선될 수 있다[11].
2. 메칠페니데이트의 사용
메칠페니데이트는 주의력결핍과잉행동장애 치료에 수십 년 동안 가장 흔히 처방되어온 약물이다. 하지만 최근에 아토목세틴 같은 비작극성 주의력결핍과잉행동장애 치료제가 도입되면서 사용률이 점점 감소하는 추세이다. 하지만 메칠페니데이트 단독사용과 기타 정신사회적 치료를 병합한 때도 기대와 달리 차이가 없다는 보고가 있었으며 이러한 보고가 여전히 메칠페니데이트를 주의력결핍과잉행동장애 치료의 일차약제로 규정하는 근거가 된다[13,14]. 또한, 메칠페니데이트는 자폐스펙트럼장애 환자의 충동성이나 과잉행동조절에도 유용하게 사용될 수 있다[15].
피페리딘 유도체인 메칠페니데이트는 최초의 합성 정신자극제인 암페타민과 구조적, 약물학적 특성이 유사하다[16]. 메틸페니데이트는 용량에 비례해 전두엽에서 도파민과 노르에피네프린의 세포 밖 농도를 증가시킨다[17]. 인간 대상의 positron emission tomography 연구 역시 동물연구와 마찬가지로 도파민과 노르에피네프린이 메칠페니데이트의 중요한 약물학적 기전임을 보여준다. 아주 소량(0.25 mg/kg)의 경구용 메틸페니데이트도 인간의 뇌에서 도파민 전달체를 차단한다. 이러한 효과는 치료 용량(0.8 mg/kg)에서 체외 도파민 농도를 극적으로 증가시키는데 이러한 효과는 더 젊은 대상에서 더욱 뚜렷하였다. 또한, 치료 용량에서 노르에피네프린 전달체를 차단하였는데 도파민 전달체를 70% 차단하는 용량에서 동시에 노르에피네프린 전달체의 80%를 차단하는 것으로 나타나 메칠페니데이트의 치료효과에 노르에피네프린이 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다[18].
메칠페니데이트는 반감기가 짧아 최소한 하루 2회 이상 투여해야 하므로 여러 가지 문제가 대두된다. 우선 약물 순응도가 떨어지고 혈중농도 감소 시 반동성 과잉행동 등이 나타날 수 있다[2]. 이러한 문제점을 해결하기 위해 약물을 복용한 후 신속하게 유효 혈중농도에 도달하고 급성 내성을 극복하기 위해 유효 약물농도를 지속적으로 유지하는 약물 제형을 만드는 것이 과제였다. 이러한 취지에 맞게 최근 개발된 장기 지속형(8-12시간) 제재로는 삼투압 원리를 이용한 osmotic release oral system 제제인 Concerta, coated bead를 capsule에 담은 새로운 형태의 서방형 제제인 Metadate CD, Medikinet retard가 국내에서 사용되고 있으며, 이 외에 Dexedrine spansule, Adderall XR, Ritalin LA가 해외에서 발매 중이다[19,20,21].
초기 시작용량은 0.3 mg/kg이며, 보통 아침, 점심으로 분복을 한다. 보통 5 mg씩 2회 분복하고 3-5일 간격으로 5 mg씩 증량하여 0.3-1.0 mg/kg 용량을 유지한다. 평균 유지용량은 1.0 mg/kg/day이며 최대 60 mg까지 사용할 수 있다. 메칠페니데이트 패치(Daytrana)가 6-12세 소아의 주의력결핍과잉행동장애 치료에 대해 미국 식약청의 승인을 받았다. 패치를 붙이고 약 2시간 후부터 효과가 시작되어 붙이고 있는 동안 지속해서 약물이 분비된다. 알약을 삼킬 수 없는 소아에서 사용할 수 있다는 장점이 있으며, 부작용은 경구투여제와 비슷하며 추가로 피부발진 등의 부작용이 있을 수 있다[20].
기존 연구들을 살펴보면 대부분 정신자극제는 주의력결핍과잉행동장애의 3가지 핵심증상 영역 모두에 효과가 인정되나, 행동, 인지기능, 학업성취 각 영역의 효과에 대해서는 차이가 있다. 인지 능에 대한 효과는 약물의 혈중농도가 높게 나타나는 2-3시간 정도 지속하는 반면, 행동증상의 호전은 혈중농도가 감소하는 7-8시간까지도 지속하며, 단순 과제보다 인지적 과정이 요구되는 과제에서 고용량이 필요하다. 또한, 메칠페니데이트 오로스의 효과는 주의력결핍과잉행동장애 아형에 따라서도 다른 결과를 보이는데, 복합형의 경우에는 용량 의존적으로 증상의 호전을 보이는 데 반해, 부주의형의 경우에는 저용량에서도 충분한 반응을 보인다[20,21].
메칠페니데이트 사용 후 흔히 나타날 수 있는 부작용은 식욕부진, 구역, 체중감소, 불면, 악몽, 어지럼, 반동증상, 자극 과민성, 불쾌감, 변덕스러움, 초조 등이 있다. 식욕부진, 구역, 체중감소에 대해서는 약물을 음식과 같이 복용시키거나, 식사를 잘하도록 지도하고, 고열량 음식을 제공한다. 불면, 악몽이 나타나면 아침 일찍 약물을 복용시키고, 반감기가 짧은 약물로 대체하거나, 오후나 저녁 시간에 약물투여를 중단하고, 항히스타민제, 클로니딘, 항우울제의 보조적 사용을 검토한다. 어지럼을 호소하면 혈압을 측정하고, 물을 많이 마시게 하며, 장기 지속형 약물로의 교체를 검토한다. 반동증상에는 정신자극제의 용량 조절, 장기 지속형 약물로의 교체, 장기 지속형 약물과 단기 지속형 약물의 병용, 혹은 클로니딘이나 항우울제로의 교체나 보조적인 사용을 검토한다. 자극 과민성에 대해서는 약물복용 후 언제 증상이 나타나는지 관찰하고, 동반증상을 평가하며, 감량 또는 리튬, 항우울제, 항뇌전증제로의 교체나 보조적 사용을 검토한다. 불쾌감, 변덕스러움, 흥분에 대해서는 공존 질환의 검토, 감량, 장기 지속형 약물로의 교체, 리튬, 항우울제, 항뇌전증제로의 교체나 보조적 사용을 검토한다[3,22]. 마지막 복용약물의 혈중농도 감소에 따라 반동성 과잉행동과 자극 과민성도 나타날 수 있다. 부작용은 대개 가벼워서 약물을 지속해서 사용하거나, 용량, 복용시간 등을 조절하면 호전될 수 있다. 과량 복용 시 빠른맥, 고혈압, 저혈압, 부정맥 등을 일으킬 수는 있으나, 대규모 후향적 연구에 따르면 약물을 복용한 소아나 성인에서 심장 관련 위험성의 증가는 관찰되지 않았다. 자극제는 음성 틱, 행동 틱, 또는 정신병적 증상의 악화를 일으킬 수 있으며, 작용시간이 짧은 제제 또는 과용량 사용 시 증가한다[2].
모든 자극제는 교감신경제제들과 셀레길린(selegiline) 같은 단가아민산화효소억제제와 상호작용하여, 두통, 부정맥, 고혈압, 고열을 일으킬 수 있어, 단가아민산화효소억제제와 동시에 투여하지 않고, 단가아민산화효소억제제를 중단한 후에도 14일 이내에는 투여하지 않는다. 메칠페니데이트를 삼환계 항우울제와 같이 사용하면 불안감, 자극 과민성, 좌불안석증, 공격성 증상을 유발할 수 있다. 고용량 사용 시 혈압조절제의 효과를 떨어뜨리고, β 차단제와 동시에 사용하면 지나친 α 교감신경 항진 효과가 유발되어 느린맥, 심장차단이 생길 수 있다[3].
3. 모다피닐의 사용
모다피닐은 기면병 치료를 위해 개발된 약물이며 수면장애에 치료제로 사용되어왔다[23]. 모다피닐은 또한 폐쇄성수면무호흡증과 교대 근무자의 수면장애 치료에 승인되었다. 모다피닐은 부작용이 적고 아직 작용기전이 명확하지 않아 다양한 치료적 적용 시도가 이어지고 있다. 또한, 낮은 남용 가능성과 처방의 용이성 때문에 미국에서 메칠페니데이트를 포함한 다른 정신자극제가 Schedule II로 분류된 것과는 달리 Schedule IV로 분류된다. 이 분류에 해당하는 약제는 남용과 중독의 위험성이 비교적 낮으며 의학적 용도에 유용성이 입증된 경우이다[24]. 이러한 이유로 최근에는 주의력결핍과잉행동장애, 우울증, 양극성 장애, 조현병, 알츠하이머 장애, 파킨슨 장애, 만성피로, 코카인 중독 등에 의약품 허가 적응증 이외의 질환에도 사용되고 있다[25]. 아르모다피닐은 모다피닐의 R형 이성질체이며 대사가 더 천천히 일어나서 작용시간이 더 길다[26].
모다피닐은 위에서 언급되었듯이 전형적인 정신자극제와는 다른 자극 패턴을 보여 비암페타민 계열의 정신자극제로 분류되었다. 하지만 최근의 연구결과는 모다피닐의 작용기전이 전형적인 정신자극제와 크게 다르지 않다는 것이 밝혀졌다. 모다피닐은 오렉신(하이포크레틴), 세로토닌, 글루타메이트, 가바(GABA), 도파민, 노르에피네프린 등 신경전달 물질 시스템에 작용한다. 분명한 기전이 밝혀지지는 않았지만, 도파민, 노르에피네프린 단독 혹은 양쪽에 모두 작용하는 것으로 보이며 다른 신경전달 물질 시스템에는 이차적인 작용을 하는 것으로 보인다[27]. Positron emission tomography 연구에서 모다피닐은 임상적 치료 용량에서 도파민과 노르에피네프린 전달체와 결합하고 메칠페니데이트와 유사한 정도로 도파민 전달체와 결합하는 것으로 나타났다[28]. 이러한 결과는 모다피닐의 치료 작용기전이 도파민과 노르에피네프린 전달체의 차단에 있다는 것을 시사하는 것으로 모다피닐이 도파민 수용체에 직접 작용할 가능성이 있기는 하지만 일차적인 약물 작용기전이 도파민 전달체를차단하는 것이라는 것을 견해를 지지하는 것이다.
모다피닐의 시작용량은 건강한 성인의 경우 오전에 200 mg, 간 장애가 있는 경우 100 mg이 추천된다. 필요한 경우 아침과 점심 식후 2회 추천되기도 하며 증상이 계속되면 400-1,200 mg까지 증량할 수 있으나 추천 치료 용량은 400 mg이다. 400 mg 이상일 때 부작용이 증가한다. 또한, 내성이 생기지 않기 때문에 장기간 사용하여도 효과가 경감되지 않는다. 그러나 탈력발작에 관한 효과가 없으므로 탈력발작이 있는 경우 추가적인 투약을 필요로 한다[20]. 아르모다피닐의 용량은 1일 50-250 mg이다[2].
모다피닐의 부작용은 두통, 구역, 불안, 어지럼, 불면과 비염 등이 있고, 심각한 피부발진과 스티븐슨-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)이 모다피닐 사용 환자에서 관찰되었으며 아르모다피닐에서도 나타날 수 있다[29]. 두 약물의 과량사용으로 인한 사망 증례 보고는 없었다. 이들은 중증도 CYP3A4 유도자 및 중등도 CYP2C19 억제자로 작용한다. 따라서 CYP3A4 대사작용을 거치는 사이클로스포린(cyclosporine), 에틸에스트라디올(ethylestradiol), 트리아졸람(triazolam) 등의 혈중농도를 현저히 감소시킬 수 있다. 또한, 단가아민산화효소억제제와 동시 투여하지 않고, 단가아민산화효소억제제 중단 후에도 14일 이내에는 투여하지 않는다[3].
정신자극제의 비의료적 이용: 신경향상
정신자극제의 비의료적 이용은 학업성취를 위한 인지기능의 개선과 군사적 목적을 포함한 일의 능률을 올리기 위한 수행능력의 향상 등의 목적으로 이용되고 있다[4,5,9]. 최근 우리나라뿐만 아니라 서구사회에서 일부 학생과 야간 근무자들이 학업성적과 일의 능률을 올리기 위해 메칠페니데이트와 모다피닐 같은 정신자극제를 사용하는 사례가 늘고 있다. 우리나라에서도 시험 등 중요한 시기에 청소년의 메칠페니데이트 처방이 급증하였다가 시험 이후에 감소하는 경향이 건강보험심사평가원 자료에서 확인된 바 있다[5]. 이러한 현상은 우리나라에만 국한하는 것이 아니어서 미국에서도 정신자극제를 비의료적으로 이용하는 사례가 점증하고 있으며 메칠페니데이트를 ‘공부 잘하게 하는 약’, ‘집중력을 높여주는 약’으로 인식하여 오남용이 늘고 있다[30]. 정신자극제를 처방받은 환자 중에서도 남용이 나타날 수 있는데 처방환자의 14.3%가 해당한다는 보고가 있다[31]. 정신자극제의 제형도 큰 영향을 주는데 남용자의 79.8%가 단기작용 정신자극제를 선택하였으며 17.2%만이 장기 지속형 제제를 선택하였다. 게다가 75%는 약을 분쇄해 복용하거나 주사 형태 등 임의로 복용방법을 변경하기도 하였다.
정신자극제를 치료목적이 아닌 신경향상의 목적으로 사용하는 경우 우선, 실제로 정신자극제가 정상인에서도 환자와 비슷한 이득을 볼 수 있는가의 효과성 문제, 정상인에서도 안정성이 확보될 수 있는가의 안정성 문제, 그리고 의학적 고려 이외의 윤리적 문제가 논란을 불러일으킬 수 있다. 윤리적 문제에 대한 논의는 결국 안정성 문제나 효과성 문제로 다시 귀결되는 측면이 있어 이 글에서는 다루지 않기로 한다. 일단 효과성 문제에서는 적정 용량이라는 단서가 붙지만, 일부 연구에서 정신자극제가 정상인에게 인지적 노력이 필요한 상황에서 위약에 비해 여러 가지 인지기능을 향상시키는 것으로 보인다[4]. 하지만 정신자극제의 효과가 특정 용량까지는 용량 의존적으로 증가하다가 특정 용량 이상에서는 오히려 감퇴하는, 역으로 된 U자 형태의 그래프 관계를 보인다는 점을 고려할 때, 내성이나 남용의 가능성이 커 정상인이 적정 수준 이상으로 정신자극제를 복용한다면 인지적 효율성이 오히려 감소한다[1,4,5,32,33]. 또한, 정신자극제는 환자에게 사용할 때도 효과와 부작용을 고려해 사용해야 하고 정상인에서 정신자극제의 장기적 복용에 대한 안정성이 확립되지 않은 상태이다[32,33]. 메칠페니데이트 경우 일부 기억력 향상이 보고되지만 다른 인지기능의 경우 일관성 있는 보고가 없다. 모다피닐의 경우 수면을 박탈한 개인에 있어서 위약보다 집중력, 기억, 수행능력의 향상을 보이지만 모다피닐의 반복적인 복용을 통해 장기간 수면 박탈을 유지할 수 없으므로 인지 수행능력의 퇴화를 막을 방법이 없고 스스로 자신의 인지능력에 대한 확신을 가질 수 없는 등 현실에서 실제적인 도움이 되지 못한다. 이런 사정을 고려하면 현재 정신자극제를 비의료적 목적으로 사용하는 것은 부적절한 것으로 보인다[1,4,5,32,33].
결론
정신자극제는 의욕, 기분, 에너지, 각성상태를 증가시키며 메칠페니데이트, 모다피닐 같은 치료적 약물뿐만 아니라 남용 혹은 중독의 위험성이 있는 마약 등까지 포함하는 광범위한 약물을 의미한다. 다양한 약물을 포괄하는 정신자극제는 자극 효과를 가지며 자극정도와 효과가 나타나는 시간 등에 따라 자극제와 비자극제로 구분되는데 메칠페니데이트는 자극제로 모다피닐은 비자극제로 분류하기도 하지만 이러한 구분이 절대적인 것은 아니다. 정신자극제는 주로 주의력결핍과잉행동장애와 기면병에 사용되지만, 치료 저항성 우울증과 후천성면역결핍증, 다발성경화증, 뇌졸중, 뇌손상 같은 질환에 동반된 이차 우울이나 무감동, 암 관련 피로, 비만, 통증치료에도 사용되고 있다. 이러한 의학적 이용 외에 최근에는 신경향상의 측면에서 학습능력 향상이나 일상 수행능력 향상을 위해 사용되기도 하는데 의학적인 측면에서 효과성 및 안정성의 문제뿐만 아니라 윤리적 논란을 일으키며 현재의 연구결과 및 논의를 고려할 때 정신자극제를 비의료적 신경향상의 목적으로 사용하는 것은 추천되지 않는다.
Peer Reviewers' Commentary
메칠페니데이트, 모다피닐 등의 정신자극제는 주의결핍행동장애(ADHD)의 대표적인 치료제로서 처방이 늘어나고 있으며, 그 이외에 기면병, 치료 저항성 우울증, 후천성면역결핍증, 다발성경화증, 뇌졸중, 뇌손상 같은 질환에 동반된 2차 우울이나 무감동, 암 관련 피로, 비만, 통증 치료에도 사용되고 있다. 또한, 최근에는 신경향상의 측면에서 학습능력 향상이나 일상 수행능력 향상을 위해 사용되기도 하여 의학적인 측면에서 효과성 및 안정성의 문제뿐만 아니라 윤리적 논란을 일으키고 있다. 이 논문은 정신자극제의 종류, 기전, 주요 적응증 및 약물별 세부특성에 대해 체계적으로 기술하고 있으며, 약물별 주의사항, 부작용, 제형별 특징 및 투여방법에 대해 알기 쉽게 설명하고 있다. 다양한 분야의 임상의들에게 정신자극제의 사용에 유익한 정보를 제공할 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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