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J Korean Med Assoc > Volume 63(5); 2020 > Article
장기이식의 역사와 주요 면역억제제의 발전

Abstract

The history of organ transplantation is limited to the last century. To overcome the barrier of the host immune system, which results in transplant rejection, the pioneers of transplantation achieved their first success by performing a kidney transplantation between identical twins. This achievement led the transplant clinicians to perform transplantations with immunological barriers present. Strategies such as whole-body irradiation combined with steroids yielded success in kidney transplantation between non-identical twins and siblings. However, owing to the toxicity related to irradiation, the paradigm shifted to the use of immunosuppressants. Azathioprine, steroids, and anti-lymphocyte globulin became the first multiple immunosuppressive regimens. With the introduction of cyclosporine, the 1-year survival rate increased by more than 80%. Cyclosporine, azathioprine, and steroids became the new standard maintenance regimens until the introduction of tacrolimus and mycophenolate mofetil, which replaced cyclosporine and azathioprine, respectively. The most recent change in immunosuppressants was the development of monoclonal antibodies with specific binding sites, such as CD20 (rituximab) and CD25 (basiliximab). With the innovation of molecular engineering and new insights into the costimulatory pathways, new molecules are under investigation in the field of transplantation.

서론

장기이식은 의학의 역사 중 가장 마지막에 나오는 비교적 현대의학에 국한된 기간으로 한정된다. 과학적 관점에서 현실적 시도가 이루어진 것은 단지 여태 100년이 조금 넘었을 뿐이다. 장기이식의 역사는 수술 술기와 면역학의 발전과 더불어 진보하였는데 이를 되짚어보면 면역억제제가 어떻게 이식을 발전시켰는지 그리고 미래에는 어떻게 변할지 통찰 할 수 있는 계기가 될 것이다.

면역억제제의 등장 이전 시대의 장기이식(1954-1962)

19세기 말 프랑스의 카렐(Alexis Carrel)은 새로운 혈관봉합술과 봉합사들에 대한 연구를 바탕으로 개를 이용한 동물실험을 통해 신장을 체내의 다른 위치에 이식하는 결과물을 발표하면서 주목을 받았고[1], 1912년에 노벨상을 수상하게 된다. 하지만 신장을 다른 동물에게 이식하는 실험에 거듭 실패하며 극복할 수 없는 어떤 생물학적 장벽의 존재에 대해 기술하였던 것으로 알려졌다[2].
첫 번째 인간 사이의 신장이식을 시도한 의사는 우크라이나의 보로노이(Yuri Yurijevich Voronoy)로 1933년에 두개골 골절로 사망한 남성의 신장을 6시간에 걸쳐 적출한 뒤 수은을 복용하여 신장이 망가진 26세 여성의 대퇴부에 이식하였다[3]. 재관류 이후 신장은 소변을 소량 생산하였으나 수술이 종료되기 전에 소변 생산을 멈췄으며 환자는 이틀을 버티지 못했다고 기술되었다[4].
면역에 대한 연구가 거의 없던 시절에 그 기초를 닦은 메더워(Peter Medawar)는 2차 세계대전 중 화상병동에서 깁슨(Thomas Gibson)과 동종 피부이식을 하면서 매우 중요한 연구성과를 발표한다[5]. 그는 피부이식이 항상 실패했고 거부반응의 속도가 같은 공여자로부터 두 번째로 이식을 받을 때가 처음보다 더 빠르다는 점을 기술하였다. 자연 면역과 획득 면역이 처음 보고된 것은 아니었지만 메더워는 이후에 면역반응에 의한 이식거부반응의 존재를 과학적으로 규명하였다[6]. 이후 메더워와 빌링험(Rupert Billingham)은 이란성 쌍생아 소 사이의 피부이식은 거부반응이 없다는 점을 발견하고 이 현상을 기초로 면역관용의 개념을 정립시켰다. 1779년에 헌터(John Hunter)가 처음 기술한 프리마틴효과(freemartin effect)는 이란성 쌍생아인 암소와 수소 중 암소는 불임이 되는 현상을 말하는데, 1916년에 릴리(Frank Lillie)는 소의 쌍생아들은 같은 태반을 공유하고 혈액순환 또한 공유한다는 것을 발견했다[7]. 1945년에 오웬(Ray Owen)은 이런 소들은 두 종류의 섞인 혈액형을 가진다는 것을 보고했는데 태반을 공유했던 소들은 서로의 유전자를 지닌 줄기세포를 가지고 있는 키메라 상태일 것으로 결론지었다[8]. 이런 일련의 연구결과들을 토대로 메더워와 빌링험은 태아기의 쥐에게 다른 쥐의 비장세포를 접종하였고 이식편이 생착한 키메라는 접종한 비장세포 공여쥐의 피부를 이식했을 때 거부반응을 보이지 않는다는 것을 실험으로 증명했다[9]. 1953년에 네이처(Nature)에 논문이 실렸을 때나 학회 발표 당시에는 관심을 끌지 못했지만 키메라 현상(chimerism)을 유도하면 거부반응을 피할 수 있다는 이 연구는 면역관용을 처음으로 정립시켰고 결국 1966년에 노벨상까지 수상하는 계기가 되었다.
1954년 12월 23일에 일란성 쌍둥이 사이의 생체 신장이식이 세계 최초로 성공한 인간 사이의 신장이식으로 기록되었다. 당시에 면역을 억제할 방법은 없었기에 이를 회피할 수 있는 일란성 쌍둥이 간의 생체이식이 시도된 것이다. 23세의 일란성 쌍둥이 간의 수술을 성공적으로 수행한 브라이엄 병원(Brigham Hospital)의 조셉 머레이(Joseph Murray)는 1990년에 노벨상을 수상하였다. 비뇨기과 의사인 해리슨(Harrison)이 적출한 신장은 재관류 후 곧바로 소변을 생산했고 환자는 급격하게 회복했다. 환자는 이식수술 이후 8년을 더 살았고 공여자는 2010년에 79세의 나이로 사망했다[10]. 이 성공적인 이식 이후 장기이식이 말기신부전의 치료법으로 유효하다는 인식이 생겼고 다른 병원에서도 일란성 쌍둥이를 대상으로 한 신장이식 수술이 간간이 시도되었다[11].

면역억제 목적의 전신 방사선과 스테로이드 처치

다음 목표는 면역 장벽의 우회가 아닌 뛰어넘는 이식이었다. 당시 의사들은 방사선 조사에 관심이 많았다. 1955년과 1959년에 각각 동물실험을 통해 방사선 조사 이후 피부이식[12], 더 나아가 신장이식이 가능하다는 연구결과가 발표되었다. 존 매닉(John Mannick)이 신장을 이식한 이후 73일간 생존했던 샘이라는 비글은 당시 이식 사회에서 큰 주목을 받기도 했다[13]. 하지만, 인간 사이의 신장이식 전에 전신 방사선처치를 시행했더니 이식편의 거부반응은 적고 예상보다 오래 기능하긴 했어도 대부분의 환자들이 패혈증으로 사망하였다[10]. 하지만 이내 전신 방사선 조사와 부신피질호르몬을 사용하는 방법으로 1959년에 이란성 쌍둥이, 1960년에 형제 사이의 신장이식이 성공하기에 이른다. 이전에 과다한 방사선조사에 따른 합병증을 경험했던 의료진들은 조사량을 낮추고 골수이식은 하지 않았다. 이식된 신장은 즉각적으로 기능하였으며 환자는 회복할 수 있었다. 유전자가 다른 인간 사이의 이식이 성공하며 면역억제를 통해 면역 장벽을 넘는 방법이 있다는 것을 증명하였지만 전신 방사선 조사는 심각한 감염을 번번히 일으켰기 때문에 의료진은 다른 방법의 필요성을 뼈저리게 깨닫는다[14].
스테로이드는 1949년에 메이요(Mayo Clinic)의 헨치(Hench)와 연구진들이 처음 개발했다[15]. 초기에는 동물에서 추출되었으나 1951년에 식물(Mexican yam)에서 합성될 수 있다는 것이 밝혀졌다[16]. 스테로이드는 다양한 질환에서 항염증효과를 보였고 이식편의 생존을 도와준다는 것이 발견되면서 이식 분야에서도 적용된 것이다. 하지만 초기 이식에서 제한없이 사용되곤 하며 많은 환자들이 부작용에 고통받았고 비록 아직도 표준 삼제요법의 한 축으로 사용되고 있지만 점차 스테로이드를 줄이고 끊는 전략으로 발전하게 되었다[10].

아자티오프린의 시대: 1962-1980년

1. 6-메르캅토푸린과 아자티오프린

조금 더 정교한 면역 조절의 필요성을 느낀 연구자들은 약품을 이용한 면역 억제에 관심을 갖게 되었다. 이들은 특히 1959년에 슈왈츠(Robert Schwartz)와 다메섹(William Dameshek)이 항암제인 6-메르캅토푸린(6-mer-cptopurine, 6-MP)을 투여하면 항체 작용이 억제된다는 동물실험에 주목했다[17]. 최초로 이 물질을 합성했던 히칭스(George Hitchings)와 엘리언(Gertrude Elion)으로부터 연구에 쓸 물질을 얻은 영국 의사 칸(Roy Calne)은 머레이와 합류한 이후 6-MP를 신장이식 동물실험에 사용하였다. 또한 6-MP의 전구 물질인 아자티오프린(azathioprine)이 면역억제 효과가 탁월하며 구강 투여가 가능하다는 점을 알게 되었다. 이를 통해 이식받은 동물이 6개월 이상 생존하는 등 성공적인 이식 사례들이 있었지만 대부분은 오래 생존하지 못했다[10].
결국 약물을 이용한 면역억제가 시도됐으나 6-MP와 아자티오프린을 이용한 초기 성적은 좋지 않았다. 하지만 1962년, 심장 수술 중 사망한 기증자로부터 신장을 받은 24세 환자는 아자티오프린을 이용한 첫 번째 신장으로 21개월간 생존했고 두 번째 신장으로 6개월을 더 생존하였다[10,11]. 이 수술은 최초의 성공적인 사망한 기증자로부터의 신장이식으로 기록되었다. 이후 신장이식이 자주 시행되었고 1년 이상 유지한 사례들도 있었지만 전체적으로는 생존율이 좋지 않았다.
하지만 1963년에 열린 컨퍼런스(National Research Council Conference)에서, 당시에는 잘 알려지지 않은 콜로라도 대학의 젊은 외과의였던 스타즐(Thomas Starzl)과 마치오로(Thomas Marchioro)는 아자티오프린과 프레드니솔론 조합으로 이전 결과들을 압도하는 성적을 발표한다[18]. 10개월동안 27례의 신장이식을 시행하며 66.7%에 해당되는 18명의 환자들이 신장 기능을 유지하며 생존한 것이다[10]. 스타즐은 백혈구 등 혈액 수치를 보며 면역억제제의 양을 조절한 첫 인물이었다[11]. 아자티오프린과 프레드니솔론을 병용하는 유지요법과 거부반응이 발생했을 때 고용량 스테로이드를 투약하는 방식은 다른 의료진들에게 빠른 속도로 퍼져나갔다[18]. 퓨린 합성 경로 개입을 통한 면역억제로 히칭스와 엘리언은 1988년에 노벨상을 수상하게 된다[19].

2. 항흉선세포글로뷸린과 항림프구글로뷸린

1966년에 스타즐은 아자티오프린과 프레드니솔론 요법에 유도 요법으로 항흉선세포글로뷸린 (anti-thymocyte globulin, ATG)과 항림프구글로뷸린(anti-lymphocyte globulin, ALG)을 추가했다[2]. 19세기 말 메치니코프(Elie Metchinikoff)는 최초로 세포성 면역을 조절하기 위한 방법으로 항혈청의 사용을 제시했다[20]. 반세기 넘게 지나서야 그 의견이 재조명되었고 1963년에 우드러프(Michael Woodruff)는 동물실험을 통해 ALG가 피부이식편의 생존을 극적으로 연장시킨다는 것을 발표했다[21]. 스타즐은 ALG가 신장이식에 효과가 있다는 것을 보였고 최초로 간이식을 성공하는 순간에도 사용하였다. 다클론성 ATG와 ALG는 제약회사에서 만들기 전까지는 각 연구실에서 자체 제조되었는데 효과의 변동성이 너무 컸다[22]. 이런 물질들은 때때로 심각한 아나필락시스 반응, 두드러기, 발진 등이 나타났는데 이는 약에 포함된 동물성 단백 등에 대한 반응이었다[23]. 이후에 다클론성뿐만 아니라 단일클론 ALG로 T림프구만, 또는 T림프구의 IL-2 수용체만 표적으로 작용하는 등 다양한 제품들이 등장하며 이식의 유도요법으로 자리잡게 된다[22].

장기이식의 안정적 발전의 시기: 1970년대

초기 면역억제제는 신장이식과 함께 발전했다고 해도 과언이 아니다. 면역억제제의 발전에 더해 응고 장애의 교정, 장기 보존법의 발전, 감염에 대한 적절한 대처 등으로 1967년에 스타즐은 드디어 세계 최초로 간이식에 성공하게 된다[24]. 간세포암으로 간이식을 받은 19개월의 여아는 아자티오프린, 프레드니손, ALG 요법을 사용했으며 1년 이상 생존하다가 암 재발로 사망했다. 하지만 간이식을 처음으로 시도했던 1963년에 3세의 선천성 담도폐쇄 환아의 수술을 집도한 스타즐은 “이전까지의 그 어떤 수술 경험도 이번 수술에 도움이 되지 않았다. 복강 내로 진입하는데만 몇 시간이 걸렸고 모든 조직들이 간경변에 의해 발생한 높은 문맥압 때문에 확장된 작은 혈관들을 숨기고 있었다. 장과 위는 간과 하나의 핏덩어리처럼 뭉쳤고 무엇보다 피가 전혀 응고되지 않았다”라고 회고했었으니 4년만에 엄청난 성과를 이룬 셈이다[25]. 환아는 수술 도중 사망했으며 이후의 성인 간이식들도 이식 후 22일, 그리고 7일을 넘기지 못했다. 신장이식은 술기가 어느 정도 확립된 이후 면역 장벽을 우회하거나 넘어서면서 발전했다면 간이식은 면역억제제가 일정 수준 발전한 이후 불가능할 것으로 보이는 수술의 과정을 극복하면서 시작된 것이다. 비록 성공률이 높지는 않았으나 이 시기에 간뿐만 아니라 췌장, 소장, 심장, 폐 등 다양한 고형 장기이식이 성공하는 성과를 보게 된다.

마법의 약, 사이클로스포린의 시대: 1980년대 초에서 1990년대 중반

1970년대의 동종 장기이식이 어느 정도의 성과를 거두긴 했지만 신장이식편의 1년 생존율은 50% 정도였고 사망률은 10-20%에 달했다[26]. 하지만 1980년대에 사이클로스포린(cyclosporine)이 등장하면서 장기이식에 혁명적인 변화가 찾아왔다. 신장이식에서 사이클로스포린, 아자티오프린, 프레드니손 삼제 유지요법과 ATG와 ALG를 이용한 유도요법이 표준으로 자리잡았고 신장이식의 1년 성공률은 80% 이상으로 상승하게 된다.
사이클로스포린은 1969-1970년에 섬사상진균(Tolypo-cladium inflatum)이라는 진균에서 추출된 물질로 스위스 제약회사인 산도즈(Sandoz, 현재 노바티스[Novartis])의 보렐(Jean-François Borel)이 면역억제제로서 효과가 있다는 것을 1976년에 발표했다[27,28]. 크론케(Kronke)는 활성화된 T 림프구에서 인터루킨-2 (interleukin-2, IL-2)의 발현을 억제한다는 것을 증명했다[28]. 리우(Liu)는 사이클로스포린이 사이클로필린(cyclophilin)과 합쳐지면서 칼시뉴린(calcineurin)의 인산가수분해효소의 활성을 억제한다는 것을 보여줬으며, 현재 칼시뉴린 억제제로 분류되고 있다[29].
사이클로스포린에 대한 두 가지 연구가 1978년 란셋(Lancet)에 발표되면서 주목을 끌었다. 영국의 연구진은 사이클로스포린 A를 이용해 골수이식 후 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)이 줄었고 칸(Roy Calne)은 신장이식에서 사이클로스포린 A가 좋은 결과를 보였다고 발표했다[30]. 1년 후에 그들은 란셋에 36개의 장기를 이식받은 34명의 환자가 사이클로스포린을 사용했으며 26명의 신장이식이 성공적이었으며 20명은 스테로이드까지 끊을 수 있었으며 동시에 고용량에서 감염, 림프종, 신부전이 발생할 수 있다고 덧붙였다[31]. 하지만 몇몇 연구들에서 부정적인 결과도 도출되면서 초기에 이 물질을 개발한 산도즈에서는 개발 진행 여부를 두고 갑론을박이 있었다고 알려졌으나 스타즐이 아자티오프린으로 그랬던 것처럼 사이클로스포린에 프레드니손을 추가한 면역요법으로 향상된 신장이식 성적으로 공개하면서 분위기가 바뀌었다[32]. 사이클로스포린은 이식 학계의 주목을 받았고 1982년 학회에서 Calne과 White [33] 가 59명의 신장이식 수혜자들 중 82%가 2년 후에도 기능을 유지했다는 사실을 발표하면서 절정에 이르렀다. 특히 사이클로스포린의 신독성은 당시에도 잘 알려졌었는데 칸은 이식 초기에 충분히 수액을 공급하고 충분히 소변이 생산된 이후에 약을 시작하는 방식으로 좋은 결과를 이끌어냈다. 사이클로스포린은 1983년에 미국 식품의약품안전처(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 얻게 된다[34].

현대 면역억제제들에 의한 다제요법의 완성: 1990년대 중반 이후

1. 타크롤리무스(FK506)

일본 후지사와 제약의 연구원인 키노가 방선균(Strepto-myces tsukubaensis)에서 FK506을 추출하였는데 이 물질은 IL-2와 림프구의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다[35]. 1986년에 치바대학교의 오치아이(Takenori Ochiai)가 쥐의 심장이식 모델에서 FK506이 거부반응을 줄였다고 발표했는데 스타즐이 이 새로운 약에 관심을 갖게 된 계기가 되었다[10,36]. 결과적으로 FK506은 사이클로스포린과 비슷한 효과를 보이지만 100배의 효능을 보였으며 1994년에 간이식에 사용의 FDA의 승인을 얻으며 사이클로스포린의 자리를 대체하게 된다[29].
하지만 FK506은 이전의 약들보다 더 철저한 검증을 받게 된다. 다분히 실험적인 시도가 주를 이루었던 초창기와 다르게 많은 사람들이 안전한 길을 가기를 원했고 많은 비용과 시간이 들더라도 제대로 된 과학적 검증의 필요성이 대두되었다. 스타즐이 피츠버그로 옮기면서 주도한 임상시험을 포함해 초기 연구결과들은 FK506이 사이클로스포린과 이식편 생존율에 차이가 없었고 거부반응 측면에서 사이클로스포린에서 FK506으로 교체하면서 줄어든다는 결론을 보여줬다[37]. 첫번째 임상시험은 표준 면역억제요법을 받고 있지만 거부반응이나 부작용으로 재이식을 피하기 어려운 환자들에 대한 구제요법으로 시행되었다[38]. 일차 면역억제제로 타크롤리무스(tacrolimus, FK506에서 바뀐 이름)를 시험한 첫 번째 임상시험은 스타즐의 피츠버그 대학병원에서 1990년에 시작되었다[39]. 이어서 간이식과 신장이식에서 다기관 무작위 임상시험이 실시되었다[40]. 결과적으로 타크롤리무스는 간이식과 신장이식에서 사이클로스포린에 비해 거부반응이 적게 발생했으며 심장, 폐, 췌장 그리고 소장이식에서도 일차 유지요법이자 구제요법으로 인정받게 되었다[41].
타크롤리무스의 도입으로 장기이식 분야는 원숙기에 접어들면서 장기이식이 말기 장기부전 환자들의 치료법으로 각광을 받게 되었지만 신독성을 포함한 약물부작용의 문제는 여전히 존재하고 있어서 단일요법이 아닌 다제요법으로 사용되고 있으며 여전히 더 효과적이고 부작용이 적은 면역억제제의 등장을 필요로 하고 있다.

2. 마이코페놀산

마이코페놀산(mycophenolic acid)은 1896년에 이탈리아 과학자 고시오(Bartolomeo Gosio)에 의해 발견되었으나 1960년대에 암세포의 성장을 억제한다고 보고되기 전까지 잊혀진 채로 있었다[42]. 이 약이 건선에 효과가 있다는 보고가 있었으나 면역억제제로 연구되지는 않았다[43]. 1982년이 되어서야 마이코페놀산의 전구체인 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)이 면역억제제로 개발되었으며 이후 장기이식에서의 연구가 진행되었다[44]. 마이코페놀산은 이노신-일인산 가수분해효소(inosine monophosphate dehydrogenase)를 억제해서 결과적으로 림프구 증식을 억제하는데 퓨린 합성 경로에 관여하기 때문에 아자티오프린과 같은 항대사물질로 분류된다[42]. 임상시험을 거치며 효용성이 증명되었고 1995년에 FDA 승인을 받으면서 현재 아자티오프린을 대체하고 칼시뉴린 억제제, 스테로이드와 함께 삼제 유지요법의 한 축으로 사용되고 있다. 마이코페놀산의 사용으로 칼시뉴린 억제제의 사용을 줄일 수 있는지에 대한 임상시험이 있었으나 거부반응의 증가를 보이면서 대체물질로는 한계가 있는 것으로 나타났다[45]. 마이코페놀산의 대표적 부작용은 위장관부작용, 감염, 혈구감소증 등으로 위장관부작용을 줄이기 위한 마이코페놀레이트 나트륨(mycophenolate sodium)도 2000년대에 들어 사용되기 시작했다.

3. 엠토르 억제제

엠토르 억제제(mammalian target of rapamycin inhi-bitor)는 이스터섬의 토양에 있는 세균(Streptomyces hygroscopicus)으로부터 추출한 물질로 섬의 원주민 언어 명칭인 라파누이(Rapa Nui)에서 이름을 땄다[46]. 이 약의 면역억제능은 동물실험에서 여러 번 증명되었으며 FK506과 구조적으로 비슷하지만[47], 칼시뉴린을 억제하는 것이 아니기 때문에 IL-2를 억제하지는 못하고 IL-2에 의해 뒤이어 촉발되는 림프구의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다[48].
시롤리무스(sirolimus)와 에버롤리무스(everolimus), 두 종류의 약제가 있으며 임상시험에서 칼시뉴린 억제제를 대체하거나 용량을 줄이는데 탁월한 결과를 보이지는 못하였다[49]. 항암작용에 대한 기대로 간암으로 간이식을 받은 환자들에게 사용되기도 하지만 간암의 재발을 낮춘다는 뚜렷한 근거는 확립되지는 않았다.

다양한 항체 제제 및 생물의약품의 개발

면역억제제의 발전과 더불어 기존에 존재하는 체내면역세포들을 제거 또는 불활성화하는 항체 제제들도 발전하게 되었다. 토끼(Thymoglobulin; Sanofi, Paris, France)나 말(ATGAM; Pfizer, New York, NY, USA)에 사람의 림프구나 비장세포를 주입 후 추출되는 다클론성 항체뿐만 아니라 조금 더 세밀한 반응을 이끌어낼 수 있는 단일클론 항체들도 개발되었다. 이는 콜러(Kohler)와 밀스타인(Milstein)이 단일클론의 항체를 개발하는 방법을 확립시킨, 단백 치료제 역사에 한 획을 긋는 연구를 통해 가능해졌다[50]. 이런 단일클론 항체는 다클론성 제재의 단점을 개선해줄 수 있을 것으로 기대되었다. 최초의 단일클론 제제인 뮤로모납(muromonab, OKT3)은 쥐에서 생산된 인간 CD3에 특이성을 보이는 단일클론 항체였다[51]. OKT3는 말초에서 T세포를 빠르게 제거했고 거부반응을 효과적으로 조절해줬으나 사이토카인 방출 등 동물성 단백에 의한 체내반응은 여전히 존재했다[52]. 1980년대에 급격히 발전한 유전자공학기술을 바탕으로 단일클론항체는 이론적으로 어떤 표면물질도 표적으로 설정할 수 있게 되었는데 대표적인 예가 활성화된 T세포에서 발현되는 높은 친화성을 지닌 IL-2 수용체인 CD25였다. 또한 기술의 발전으로 인간형 항체가 개발되어서 이전의 문제들이 개선되었다. IL-2 수용체(CD25)를 표적으로 한 단일클론 항체인 다클리주맙(daclizumab)과 바실릭시맙(basiliximab)은 최초의 인간형 항체로 동물 단백질에 의한 부작용이 사라졌다[53,54]. 비록 고형장기이식에 허가를 받은 것은 아니지만 T세포를 제거하는 목적으로 제작된 인간형 단일클론 항체인 알렘투주맙(alemtuzumab)은 CD52를 표적으로 하며 T세포, B세포, 단핵구 등의 표면에 존재하지만 특히 T세포에 대한 작용이 큰 것으로 알려져 있다[55].
리툭시맙(rituximab)은 CD20을 표적으로 하는 인간형 항체로 B세포의 활성화에 관여하는 표면 당단백인 CD20에 결합하며 림프종 등에 허가가 되었으며 항체성 거부반응이나 ABO부적합 이식 등의 전처치 등에 사용된다[56]. 최근에는 면역반응에서 보조자극신호의 중요성이 부각되면서 면역항암제뿐만 아니라 면역억제제 개발이 활발하게 진행되고 있는데 아바타셉트(abatacept)와 벨라타셉트(belatacept) 등은 B7물질로 알려진 CD80과 CD86에 결합하는 CD152 (CTLA-4)의 세포바깥부분과 IgG1의 Fc 부분이 결합된 물질이다[57].
현재 장기이식에서 활발하게 사용되고 있는 다클론성 항체 제제인 ATG와 단일클론 항체인 바실릭시맙은 장기이식에서 유도요법의 표준으로 사용되고 있는데, 이식 장기별로 그리고 환자의 면역학적 위험도에 따라 선택되고 있다. 이 약제들은 면역학적 위험도, 거부반응, 감염, 이식편 생존율 등에 대한 임상시험을 거쳤는데 신장이식의 면역학적 저위험군에서는 바실릭시맙같은 IL-2 수용체 억제제를, 고위험군에서는 ATG같은 T세포 제거효과가 있는 약을 쓸 것은 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)에서 권장하고 있으며[58], 국내 전문가들도 논의를 거쳐 면역학적 위험도 및 임상적 상황에 맞춘 면역억제제 사용의 필요성의 근거를 제시하였다[59].

결론

전체적으로 되돌아보면 반세기 넘는 기간 동안 장기이식의 발전은 의학의 발전 중 가장 의미 있는 성공신화라고 봐도 과언이 아니다. 현재 장기이식 분야는 수술적 술기의 어려움과 면역학적 장벽을 극복하는 과정이 점층적으로 쌓인 결과물이다. 장기이식의 성과가 추가될 때마다 새로운 면역억제제가 등장하거나, 기존의 면역억제제가 개선되거나 사용법의 최적화하는 방식으로 발전하여 현재 장기이식 분야에서 사용할 수 있는 다양한 면역억제제가 임상 이식의들을 보조하고 있다(Figure 1). 각각의 장벽을 허무는 주요 업적들은 한 개인의 천재성이나 비전이기보다는 세계적 석학들이 의견을 교환하고 선의의 경쟁을 하는 과정에서 얻어진 것이 특징이다. 임상 이식학과 면역학 분야에 걸쳐 많은 연구자들이 노벨상을 수상하는 결과에서 볼 수 있듯이 장기이식을 가능케하는 노력은 장기이식에만 국한되지 않고 의학 전반에 영향력을 미치는 업적들이었다[60].
하지만 장기이식의 역사에서 가장 돋보이는 인물은 단연 토마스 스타즐로 비록 노벨상을 수상하지는 못했지만 1960년부터 활발하게 활동하며 아자티오프린, 사이클로스포린 그리고 타크롤리무스 등 주요 면역억제제를 임상에 정착시켰고 이식 환자들의 생존율을 획기적으로 개선시켰다. 수많은 실패의 위험이 도사리는 이식의 현실에서 적절한 면역억제제를 선택하여 최선의 성과를 이끌어낸 그의 행보야말로 특히 이식 임상의들에게 귀감이 될 것이다.
결국 장기이식의 발전에 있어서 면역억제제는 획기적인 변화를 가져왔고 면역억제제가 존재하지 않았다면 장기이식은 세계 최초로 성공적인 신장이식 수술을 받은 일란성 쌍둥이인 헤릭(Herrick) 형제와 같은 극소수의 사람들에게만 주어지는 복권에 그쳤을 것이다. 스테로이드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크롤리무스로 이어지는 면역억제제의 진화로 장기이식에 실패하는 경우가 매우 드물어졌고 만성 장기부전 환자들은 이식이 두려워서가 아니라 부족한 장기때문에 이식을 받지 못하는 상황이 되었다. 그리고 여전히 장기이식을 필요로 한 환자들의 생존율과 삶의 질을 향상시키고 더 많은 환자들에게 이식의 기회를 주기 위해서 전 세계 수많은 연구자들이 노력하고 있다. 발전하는 줄기세포 조직공학이나 이종장기이식에 대한 연구가 미래의 이식을 어떻게 바꿔놓을 수 있을지 알 수 없지만 면역억제제의 역할은 줄어들지 않고 더욱더 중요해질 것이라는 것은 자명하다.
비록 국내 장기이식의 역사는 미국과 유럽을 중심으로 이루어진 서사에서 한발자국 떨어져 있었지만 1969년에 국내 첫 신장이식을 성공하고 1988년에 국내 첫 간이식을 성공하는 등 국내 환자들을 위해 최선을 다한 의료진이 있었고, 현재는 전 장기이식 분야에서 국내 의료진이 세계를 선도하고 있다. 이런 노력이 새로운 면역억제제 개발에서도 성과를 얻을 수 있기를 기대한다. 초기 장기이식의 역사에서 볼 수 있었던 과감하고 어떻게 보면 위험한 도전들은 위험을 최소화하고 많은 시간과 비용으로 검증을 하는 과정 이후에야 환자에게 제공될 수 있는 방식으로 연구환경이 바뀌고 있기 때문에 해당 분야에서 연구에 매진하는 연구자들에 대한 충분하고 지속적인 지원이 보장되어야 할 것이다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Figure 1.
Progress of organ transplantation and history of immunosuppressant use for clinical transplantation.
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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 장기이식이 발전해 온 과정을 시기별로 정리한 논문으로, 특히 장기이식의 역사를 임상 이식학과 면역학적 관점에서 체계적으로 기술하고 있다. 이식면역학 태동의 시초가 되는 면억억제제의 등장 이전에, 장기이식에서 나타난 거부반응과 면역관용에 대한 연구자료를 잘 정리하여 소개하고 있다. 또한, 장기이식 성적에서 괄목할 만한 성장을 이루게 만든 주요 면역억제제들인 아자티오프린(azathioprine), 사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus)의 임상 적용에 대한 근거가 되는 연구자료를 시대순으로 잘 정리하여 기술해 주고 있다. 장기이식의 발전에 있어서 수술 기법을 확립하고 면역학적 장벽을 극복하는 과정과 노력이 축적되어야 이루어질 수 있음도 강조하고 있다. 이 논문은 장기이식을 담당하는 임상의와 연구자는 물론, 다른 분야 임상의들에게도 장기이식의 역사를 이해하는 데 많은 도움을 줄 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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