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J Korean Med Assoc > Volume 65(6); 2022 > Article
가임력 보존의 현재와 앞으로 나아갈 길

Abstract

Background: In its short history, reproductive medicine has achieved many fertility-related milestones, including: the arrival of in vitro fertilization in the late 1970s, the development of intracytoplasmic sperm injection in the early 1990s, the first ovarian transplant a decade ago, and the first livebirth after uterine transplantation in 2014. This paper provides a brief overview of the indications and methods, as well as future perspectives, available for fertility preservation.
Current Concepts: More women are undergoing fertility preservation for medical or social reasons. Fertility preservation aids cancer patients in retaining the ability to procreate. Despite the high survival rate of malignancies in young patients, chemotherapy and whole abdominal irradiation have cytotoxic effects on reproductive organs. Cancer treatments can significantly reduce a patient’s reproductive capacity and thus result in irreversible infertility. Early ovarian failure is also a common by-product of additional cancer treatment, bone marrow transplantation, or autologous transplantation. The current options for fertility preservation in cancer patients include cryopreservation (of embryos, oocytes, and ovarian tissue) and gonadotropic-releasing hormone agonist treatment (before and during chemotherapy). Fertility preservation is a means for female cancer patients to preserve their fertility and delay childbearing. Fertility preservation can also aid women who wish to delay childbearing for personal reasons. Since the indications for fertility preservation are different for each patient, individualized treatment strategies should be employed depending on the patient’s situation.
Discussion and Conclusion: Health professionals must inform women who are undergoing cancer treatments or purposefully delaying childbearing about the risks of decreased fertility. Appropriate fertility preservation options must be provided for these female patients.

보조생식술과 가임력 보존

1978년 영국에서 Patrick Steptoe와 Robert Edwards는 당시로는 임신이 불가능한 것으로 생각되던 여자에게 체외수정술(in vitro fertilization, IVF)을 이용하여 처음으로 Louise Brown이라는 시험관아기(IVF baby)를 탄생시켰다[1]. 이후 각국에서 시험관아기의 출생을 보고하였으며, 우리나라에서는 1985년 서울대학교병원 불임팀이 IVF baby의 출생을 보고하였다[2]. 1992년에는 Palermo 등[3]이 이미 개발되어있던 미세조작기를 이용하여 심한 희소정자증으로 임신이 어려웠던 부부에게 세포질내정자직접주입술(intracytoplasmic sperm injection)을 적용하여 임신에 성공하고 건강한 아기의 출생을 보고하였다. 이러한 IVF와 세포질내정자직접주입술의 개발 및 발전에 이어, 효과적이고 안전한 과배란유도법과 체외 배아 배양술이 개선되고 발전하자, 포배기 배아 이식이 보편화되면서 높은 임신성공률을 확보하기에 이르렀다. 그 외에도 미성숙난자의 체외성숙(in vitro maturation), 착상전유전자검사(preimplantation genetic test) 등 다양한 보조생식술의 발전이 이루어졌다. 또한 잉여 배아 동결보관에 대한 관심이 높아져 생식세포 및 배아의 동결 및 해동 기술이 발전하였고, 최근에는 난소조직 동결보관에 대한 연구가 활발히 진행되어 가시적인 성과를 보이기 시작하였다.
가임력 보존(fertility preservation)이란 자연 폐경 이전에 난임의 위험이 높은 여자에게 향후 유전적인 부모가 될 수 있는 가능성을 확보하기 위해 어떠한 처치들을 적용하는 것을 말한다. 예전 암 환자들은 치료 후 생존할 수 있을지에 집중하여 가임력 보존 여부에 대해서는 상대적으로 신경을 쓰지 못하였다. 하지만 최근에는 암 치료 성적이 좋아져 암 환자의 생존율이 높아지고, 이들이 치료 후 자신의 가임력 상실 여부에 많은 관심을 가지게 되었다[4,5]. 암 생존자들의 삶의 질에 치료 후 가임력 보존 여부가 중요한 부분을 차지하게 되었고, 이는 암 치료 과정에서 반드시 고려되어야 할 부분으로 매우 중요하게 인식되고 있다[6]. 이는 앞에서 언급한 다양한 보조생식술의 발전과 암 치료 성적의 호전에 힘입은 바 크다.

암 치료가 가임력에 미치는 영향

항암화학요법과 방사선요법은 생식기관에 영향을 미쳐 가임력 저하는 물론이고 완전한 상실이 초래될 수도 있다[7]. 세포분열이 활발한 시기의 생식세포 또는 난포는 휴지기의 원시세포보다 항암치료에 더 취약하다. 성장하는 난포는 빠르게 손상되어 그 수가 감소하게 된다[8]. 또한 치료 종료 후 손상을 받지 않은 휴지기의 원시난포가 발달을 재개하여 월경이 회복될 수도 있다[9]. 따라서 치료 종료 후 4개월이 지나도 생리가 돌아오지 않는다고 가임력 상실로 판단을 하거나[10], 일정 기간이 지난 후 생리가 회복되었다고 해서 완전히 가임력이 회복되었다고 판단해서는 안되며 신중을 기해야 한다[11]. 항암치료로 인한 가임력 감소를 판단하는 기준으로 무월경 발생 여부, 혈중 생식샘호르몬 수치, 난소 예비능(ovarian reserve)을 반영하는 혈중 항뮬러관호르몬(antimullerian hormone) 수치, 전동난포수(antral follicle count) 등 다양한 기준을 이용하며, 이 중 항뮬러관호르몬이 가장 널리 이용되고 있다. 항암치료는 난소뿐만 아니라 자궁에도 영향을 미쳐 착상률의 저하로 인한 임신율 감소로 이어진다[12]. 항암치료의 과거력이 있는 여성에서 유산과 조산의 가능성이 높은 것으로 보아[13], 항암치료는 난소 기능의 감소와 착상과 초기 임신 유지에 악영향을 미쳐 전체적으로 가임력 저하를 야기시킨다.

가임력 보존 대상

가임력 보존이 필요한 대상은 먼저 여성 암 환자이다. 예전에는 암치료에만 집중하였고, 완치 이후 발생할 수 있는 난임 등의 문제에는 신경을 쓰지 못했다. 하지만 암 생존율이 급격히 높아지면서, 미혼 또는 출산을 완전히 마치지 못한 여성 암 환자에게는 다른 무엇보다도 완치 후 임신, 출산 그리고 건강한 가족을 꾸미는 것이 아주 중요한 문제로 대두되었다. 최근 건강심사평가원은 2014년에서 2018년까지 5년 동안 20대 여성 암 환자는 44.5%, 30대 여성 암 환자는 12.9%가 증가한 것으로 보고하였다. 특히 5대 여성 암 중 1위인 유방암의 경우, 우리나라는 서구와는 달리 미혼 여성 환자의 비중이 높다. 특히 항암치료는 소아, 청소년뿐만 아니라 출산을 완전히 마치지 못한 젊은 성인 여성에게 더 크게 영향을 미치기 때문에 이들의 가임력에 미치는 악영향을 최소화하고, 가임력 상실이라는 만약의 경우를 대비할 수 있는 사전 처치의 필요성이 부각되었다. 따라서 항암치료 시작 전에 항암치료가 가임력에 미칠 악영향, 이를 극복할 수 있는 방법들, 치료 후 가임력 보존의 가능성 등에 대해 자세한 설명을 통하여 환자 자신이 완치 후 임신 가능성에 대해 정확한 판단을 내릴 수 있는 기회가 주어져야 한다. 두 번째로는 생식기능의 저하를 초래할 수 있는 양성질환과 자가면역질환 환자가 대상이 될 수 있다. 또한 조기난소부전이 초래될 수 있는 염색체 질환 여성도 대상이 될 수 있다. 난소 기능의 감소를 초래하는 대표적인 양성질환으로 자궁내막증을 들 수 있다. 가임기 여성에서 10-15%의 유병률을 보이는 이 질환은 흔히 난소에 자궁내막종을 형성하는데, 이 과정에서 난소피질의 미세혈관 손상, 간질섬유화로 인해 원시 난포의 감소가 초래되고, 염증 반응, 활성산소에 의해 난소 기능에 손상이 가해진다[14,15]. 자궁내막종 발생 자체로 난소 기능은 손상을 받게 되고, 낭종절제술을 시행하면 이 또한 난소조직에 손상을 가해 난소 기능을 저하시키는 원인이 된다. 이 질환은 수술 후 5년 내에 50% 정도에서 재발할 정도로 재발률이 높은 대표적인 부인과 질환 중 하나이다. 이러한 임상적인 특성을 고려하여, 치료 시작 단계에서부터 환자와 상세한 면담을 통해 가임력 보존 계획을 세우는 것이 중요하다. 전신홍반성루프스, 항인지질항체증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 류마티스관절염과 같은 자가면역질환들은 젊은 가임기 여성에서 흔히 발병할 뿐만이 아니라, 병의 진행과정과 치료에 사용되는 약제의 독성으로 인한 난소 기능 손상에 의한 가임력 저하의 위험이 높아 이에 대한 대비가 필요한 질환들이다[16]. 터너증후군(Turner syndrome)은 조기난소부전이 흔히 발생하는 대표적인 염색체 이상 질환으로, 특히 염색체섞임증(mosaicism)은 임상 양상도 경하며, 난소 기능이 어느 기간까지는 유지되는 경우가 흔히 있어 완전한 기능부전 이전에 가임력 보존을 위한 조치를 취할 필요가 있다. 마지막으로 요즘은 계획적 난자동결(planned oocyte cryopreservation) 사례가 늘고 있다. 가임기 여성들의 활발한 사회활동으로 결혼과 임신에 대한 인식이 바뀌어 결혼 및 임신을 시도하는 연령이 높아져, 이들에게는 난소 기능 및 난자 질 저하가 난임의 중요 요인으로 간주되고 있다. 이런 여성에서 향후 나이에 따른 가임력 저하를 대비해 난자동결보관(social egg freezing, elective egg cryopreservation)에 대한 관심이 높아지고 있고, 실제 미혼인 젊은 시기에 건강한 난자를 동결보관하는 사례가 폭발적으로 늘고 있다.

가임력 보존의 방법들

첫 번째로 배아동결보관(embryo cryopreservation)이다. 이는 가장 임신성공률이 높은, 효과가 입증된 방법이지만 기혼 여성에게서만 가능한 방법이다. 이 방법은 IVF로 임신을 시도하고 난 뒤, 남은 배아를 향후 사용하기 위해 동결보관하는 것으로 시작되었다. 1983년 동결보관하고 있던 배아를 해동 후 자궁내 이식하여 첫 생아 출산에 성공한 이후 지금은 기혼의 암 환자 부부들에게 적용할 수 있는 가장 안정적이고 효과적이며 임신성공률이 입증된 가임력 보존 방법이다[17]. 미혼 여성에게는 난자동결보관이 대안으로 시행될 수 있다. 시행 초기에는 난자동결보관 후 해동하여 체외 수정을 시도한 경우, 수정률과 임신율 등이 낮아 생아 출산까지 이어지는 경우는 매우 드물었지만[18], 이 후 지속적인 연구개발로 해동 후 난자 생존율, 수정률, 임신율, 생아출산율이 크게 높아졌다[19]. 2013년 미국생식의학회에서는 난자동결보관의 성과에 대해 더 이상 연구과제가 아닌 임상에서 적용할 수준의 성적이 입증된 가임력 보존의 한 방법으로, 심각한 난소 독성이 예상되는 항암화학요법을 계획하고 있거나, social fertility preservation을 고려 중인 미혼 여성에게 적극적으로 권유할 것을 권장하였다. 앞서 언급한 배아 또는 난자동결보관을 하기 위해서는 과배란유도를 위한 충분한 시간을 필요로 한다. 이러한 과배란유도에 필요한 충분한 시간을 확보할 수 없는 암 치료 개시가 시급한 암 환자나, 과배란유도가 불가능한 초경 이전의 여아에서는 배아 또는 난자동결보관은 불가능하므로, 이 경우에는 난소조직 동결보관 및 이식(ovarian tissue cryopreservation and transplantation) 방법이 시도되고, 최근 성공적인 출생 결과들이 보고되고 있다[20]. 난소조직 동결-해동 및 이식의 가임력 보존 방법은 극복해야 할 문제점도 남아있지만, 2019년 미국생식의학회에서는 이 방법도 특별한 경우에 적용해 볼 수 있는 가임력 보존의 한 임상적 방법으로 인정하였다. 마지막으로 난자동결 및 난소조직 동결이 불가능한 환자에게는 생식샘자극호르몬방출호르몬작용제(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH agonist)를 항암치료 전이나 항암치료 중에 사용해 볼 수 있다. 아직까지 정확한 기전이 밝혀진 것은 아니지만, GnRH agonist 투여 시 난포자극호르몬(follicle-stimulating hormone)의 분비를 억제시키고, GnRH 수용체의 발현을 억제시킨다고 알려져 있다[21]. 현재까지 GnRH agonist를 이용한 가임력 보존에 대한 효과는 논란이 있으나, GnRH agonist를 사용하여, 난소 기능 상실의 위험을 낮출 수 있었다는 연구도 있어, 가임력 보존의 한 방법으로 고려될 수 있다. 하지만 가임력 보존의 효과는 위에 언급된 배아 또는 난자동결이 절대적으로 효과적이므로, GnRH agonist 사용은 선택적인 환자에게 제한적으로 사용해야 된다.

제언

보조생식술의 발전으로 현재는 모든 난임의 문제를 극복할 수 있음은 물론이고, 암 생존자들의 가임력을 보존할 수 있는 대안으로 고려되고 있다. 하지만 난자 채취 등 보조생식술은 민법과 모자보건법에 정해진 바 사실상의 혼인 관계에 있는 난임 부부에게만 급여 적용이 되고, 가임력 보존을 위한 난자 채취 및 동결보관이 꼭 필요한 미혼의 여성 암 환자들에게는 급여 적용이 되지 않는다. 이로 인해 발생하는 경제적 부담이 가임력 보존의 확대 적용에 걸림돌이 되고 있다. 이에 대한산부인과학회에서는 미혼 여성을 포함한 모든 암 환자에게 가임력 보존을 목적으로 시행하는 모든 보조생식술의 급여 적용을 정부에 제안하였다. 아울러 의료진에게는 난소 기능 혹은 가임력 저하가 예상되는 항암치료를 계획하고 있는 모든 여성들에게 자신의 가임력을 지킬 수 있는 방법과 그 효과 등에 대해 치료 개시 전에 반드시 자세한 설명을 하도록 교육 및 홍보가 필요하다. 또한 암센터 개설 조건으로 가임력 보존 클리닉 운영을 명문화하여 제도화하고, 이미 개설된 암센터에는 가임력 보존 클리닉 개설을 권장하여 가임력 보존이 필요한 암 환자들이 시간 낭비 없이 한 곳에서 암치료와 가임력 보존 시술을 받을 수 있도록 지원해 줄 것을 제안한다. 이러한 내용은 가임력 저하가 예상되는 여성 양성질환, 자가면역질환, 염색체 질환 환자에게도 같이 적용 되어야 한다고 생각된다. 보조생식술의 발전으로 많은 난임 부부들이 보조생식술을 시행하고, 임신하였으며, 또한 많은 잉여 배아가 생기게 되었다. 우리사회는 십수 년 전 잉여 배아 및 생식세포를 무분별하게 이용해, 큰 혼란과 물의를 빚은 경험이 있다. 이 후 2004년 생명윤리법(생명윤리 및 안전에 관한 법률)을 제정하고, 국가생명윤리심의위원회를 설치하여 관리를 하고 있다. 가임력 보존을 위해 배아, 생식 세포 및 생식샘조직을 동결보관하는 사례가 폭발적으로 늘고 있지만, 지금 보관한 배아와 생식세포들을 향후 당사자가 모두 사용할 수만은 없을 것이다. 암을 극복하지 못한 환자의 보관 중인 배아 혹은 생식세포는 어떻게 처리할 것인지, 살아 있는 배우자의 보관 중인 배아에 대한 권리는 어떻게 인정해 줘야 하는지, 암 완치 후 임신에 이용하고 남은 배아 또는 생식세포의 처리는 어떻게 해야 하는지 등 다양한 문제가 야기될 것으로 예상된다. 발생할 수 있는 다양한 사례를 대비하여 구체적이고 합리적인 법률적 제도를 미리 마련하여 혼란에 대비해야 할 것으로 생각된다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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