골다공증에서 부갑상샘호르몬제의 작용 기전과 효능
Mechanism and efficacy of parathyroid hormone in osteoporosis
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Trans Abstract
Background
Parathyroid hormone (PTH) and teriparatide, which is a PTH analog, are special options of osteoanabolic therapies for osteoporosis treatment. Their efficacy in improving the bone mineral density (BMD) and reducing fracture risk is considered to have a long-awaited justification.
Current Concepts
PTH is an 84-amino acid polypeptide that plays a key role in the calcium homeostasis of the human body. It yields anabolic effects on the bone by intermittent injections. During the first 6 months of PTH treatment, bone formation increases rapidly and bone resorption rises gradually. PTH is believed to be maximally anabolic during the anabolic window. In the phase III trial of teriparatide, significant reductions in vertebral and non-vertebral fractures were identified. Teriparatide has been studied in drug-induced osteoporosis, postmenopausal women with osteoporosis, and men with osteoporosis. The data derived from clinical trials with teriparatide showed an increase of the BMD in the treatment group compared to that of the placebo. Selective advantages on fracture healing have been shown in some studies; however, consensus on the relationship between teriparatide and bone healing is unclear.
Discussion and Conclusion
Teriparatide has been approved for osteoporosis treatment in various situations, including postmenopausal women, men with osteoporosis, and cases with glucocorticoid-induced osteoporosis. Additionally, it can be useful in high risk for fracture groups, if fractures persist despite bone resorption inhibitor therapy, and if bone resorption inhibitor administration is difficult and contraindicated.
서론
노화가 진행하는 연령에서 골다공증은 치명적 위협이 되는 골절의 예방을 위해 관리가 반드시 필요한 질환이다. 현재까지 개발된 골다공증 치료제는 여성호르몬, 칼슘과 비타민, 골흡수 억제제, 골형성 촉진제로 크게 나눌 수 있다. 기존에 많이 개발되어 사용되었던 골흡수 억제제는 나이가 들수록 음성 불균형이 심화되는 골 재형성기에 초점을 맞추어 파골세포의 작용을 억제하는 데 초점을 맞추었다. 하지만, 최근 들어서는 골량을 증가시킬 수 있는 골형성 촉진제의 중요성이 나날이 높아지고 있다.
현재까지 개발된 약제 중, 골형성 효과가 있는 약물은 fluoride, 골형성 단백질(bone morphogenic protein), 부갑상샘호르몬(parathyroid hormone), 부갑상샘호르몬 관련 단백질(parathyroid hormone–related protein), 항스클레로스틴 항체(anti-sclerostin antibody) 등이 있다.
부갑상샘호르몬은 골다공증 치료제로서는 최초의 골형성 촉진제로 골흡수 억제제보다 우수한 골밀도 증가의 효과를 보이며, 특히 척추에서 탁월한 골량 증가의 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 부갑상샘호르몬을 투여하면 골 재형성을 촉진시키면서 골량을 증가시키는 것이 특징인데, 처음에는 골형성을 촉진시키지만, 시간이 흐를수록 골형성과 골흡수를 같이 촉진하여 전체적으로는 골형성이 우세하도록 작용하는 것이 특징이다.
생리학 및 골대사 기전
부갑상샘호르몬은 우리 체내 칼슘농도 조절에 중요한 역할을 하는 호르몬이다. 소장에서 칼슘의 흡수와 콩팥에서의 칼슘 재흡수를 촉진시키고, 뼈에서는 칼슘을 유리시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 하지만 Bauer 등[1]은 1929년 부갑상샘호르몬이 골형성 효과가 있다는 것을 처음으로 학계에 보고하였다. 부갑상샘호르몬을 고용량으로 한번 투여한 경우와 6시간 동안 지속하여 주입한 경우의 약동학을 살펴보았을 때, 최대 혈중농도와 기저농도로의 회귀시간이 유의한 차이를 보인다고 알려져 있다. 실험결과에 의하면, 최대 혈중농도에서 18.6 ng/mL와 3.8 ng/mL로 유의한 차이를 보였고, 기저농도로 회귀하는 시간은 3시간과 8시간으로 유의한 차이를 보여 부갑상샘호르몬이 골형성 효과를 가지는 데에는 이 2가지 인자가 중요하게 작용한다는 것을 알게 되었다. 결과적으로 경골의 골 생성 정도를 18일 후 확인하였을 때, 고용량으로 한번 투여하는 것이 최대 혈중농도를 높게 하고, 약물의 노출시간을 짧게 하여 골형성에 도움이 된다는 것을 알게 되었다[2]. 즉, 부갑상샘호르몬을 지속적으로 투여하게 되면 골흡수가 강화되는 골 이화작용이 발생하는 반면, 고용량을 간헐적으로 투여하게 되면 오히려 골형성이 강화되는 골 동화작용이 일어나게 되는 것이다.
부갑상샘호르몬은 84개의 아미노산으로 이루어진 단일결합 폴레펩타이드인데, N-terminal 영역의 첫 34개 아미노산이 조골세포의 부갑상샘 수용체에 결합하여 그 작용을 개시하게 된다. cAMP-protein kinase A 통로와 protein kinase C 활성화를 통하여 조골세포 내에서 부갑상샘호르몬의 작용이 개시되고, 또한 파골세포가 모여들면서 조골세포와 파골세포의 연쇄 결합반응이 이루어진다. 1997년 Lindsay와 Toft [3]는 이러한 부갑상샘호르몬의 분자생물학적 발현이 골대사 표지자의 변화에 미치는 영향을 보고하였다. 부갑상샘호르몬 투여 후 첫 6개월을 관찰하였을 때, 골형성 표지자인 osteocalcin은 초기에 굉장히 가파른 상승효과를 보이는 반면 골흡수 표지자인 NTX (N-telopeptide of type I collagen)는 상대적으로 천천히 증가하는 결과를 보여주어, 이를 골형성과 골흡수의 uncoupling 현상이라고 하였다. 이러한 골대사 표지자의 상대적인 변화는 부갑상샘호르몬의 골형성 효과가 투여 초기 6-18개월에 최대의 효과를 보인다는 anabolic window의 근거가 되고 있다(Figure 1) [4]. 한편, 부갑상샘호르몬은 한번에 6-30개월간 투여 후, 1년의 휴지기를 가지고 다시 투여하면, 2번째 투여 시는 첫 투여의 1/3 정도의 효과만을 보여주는 것으로 나타나, 한번 투여 시 전체 투여기간을 지속하여 치료하는 것이 중요하다고 알려져 있다[5].
부갑상샘호르몬의 골형성 효과는 약제 투여 후 장골의 생검결과에서도 잘 나타난다. 19개월간 재조합 부갑상샘호르몬인 teriparatide를 투여하였을 때, 해면골의 연속성과 골밀도가 증가하여 결과적으로 골량이 증가한다는 것이 조직검사상 확인되었다. 이러한 변화는 3D micro 컴퓨터단층촬영 상에서 막대 모양의 골 구조가 판상 구조로 변화하는 양상으로 확인되었다[6].
약제의 종류와 적응증
현재 전 세계적으로 쓰이고 있는 부갑상샘호르몬제는 크게 4가지로 나눌 수 있다. Escherichia coli에서 추출된 1-84 재조합 제제인 preotact (Preos)는 주로 유럽에서 사용되어 왔다가 2014년부터 사용이 중단되었다. 우리나라에서는 1-34 인간 재조합 제제인 매일 피하주사하는 once-daily teriparatide (포스테오, Forsteo)와 화학적 합성 제제인 매주 피하주사하는 once-weekly teriparatide (테리본, Teribone), 이 2가지 약제가 승인 후 사용되고 있다. 이 밖에도 부갑상샘호르몬 관련 단백질인 avaloparatide (Tymlos)가 2019년 미국에서 개발되어 사용되고 있다(Table 1).
Parathyroid hormonal agents used for the treatment of osteoporosis
Forsteo는 2016년 12월 보험급여 승인을 받았다. 기존 골흡수 억제제 중 한가지 이상에 효과가 없거나 사용할 수 없는 환자로 65세 이상이며, 골밀도 검사상 T점수가 -2.5 이하, 골다공증성 골절이 2개 이상 발생한 경우에 보험급여 혜택을 받을 수 있다. 이때, 골흡수 억제제에 효과가 없는 경우란 1년 이상의 충분한 투여에도 불구하고 새로운 골절이 발생한 경우를 의미한다. 최대 24개월까지 투여가 가능하며, 환자의 일생에서 24개월 과정을 반복해서는 안된다. Teribone은 2017년 2월 보험급여 고시가 되었으며, 급여 기준은 Forsteo와 상당 부분 유사하나, 폐경 후 여성에서만 적응증이 있으며, 투여기간이 최대 72주인 점이 다르다. Teribone과 Forsteo의 교차 투여는 급여로 인정하지 않는다.
임상적 효능
1. 폐경 후 여성의 골다공증
과거 척추골절이 있었던 폐경 후 여성 1,637명을 대상으로 하여 전 세계 17개국, 99개 병원에서 진행되었던 Fracture Prevention Trial에서는 매일 teriparatide 20 µg을 평균 19개월간 투여하였을 때, 요추와 대퇴경부의 골밀도는 각각 9.7%, 2.8% 증가하였다. 척추골절과 비척추골절의 위험도는 각각 65%, 35% 감소하였다. 고관절 골절의 위험도는 유의하게 감소하지 않았다[7].
척추골절 병력이 있었던 578명의 폐경 후 여성에게 주 1회 teriparatide를 투여하였을 때, 새로운 척추골절은 투여 6개월째 54%, 12개월째 82% 감소하였다. 약제 투여 18개월째, 골절 총 발생률은 63% 감소하였다[8].
2. 남성 골다공증
Orwoll 등[9]은 11개국, 37개 병원에서 시행한 이중 눈가림, 무작위배정 연구에서 골밀도 T점수가 -2.0 이하인 437명의 남성을 대상으로 teriparatide를 20 µg 또는 40 µg 투여하였다. 요추의 골밀도는 각각 5.9%, 9.0% 증가하였으며, 대퇴골의 골밀도 역시 1.5%, 2.9% 각각 증가하였다. 여성에 비해 남성에서 teriparatide 중단 후 골량 감소가 적었다.
3. 당질부신피질호르몬 유발 골다공증
적어도 3개월 이상 당질부신피질호르몬(glucocorticoid) 약제를 복용하였던 428명의 남성 또는 여성을 대상으로 시행한 이중 눈가림 무작위배정 연구에서, 각 군당 214명의 환자가 teriparatide 20 µg 또는 alendronate 10 mg을 각각 투여 받았다. 18개월 추시 결과, 요추 골밀도는 teriparatide를 투여한 군에서 7.2%, alendronate를 투여한 군에서 3.4% 증가하였다. 대퇴 골밀도는 teriparatide를 투여한 군에서 3.8%, alendronate를 투여한 군에서 2.4% 증가하였다. 요추 및 대퇴골 모두에서 teriparatide를 투여한 군에서 유의한 골밀도 증가를 보여주었다[10].
4. 골절 치유
부갑상샘호르몬제는 아직 논란이 있으나, 골절 치유를 촉진하는 긍정적인 효과가 보고되고 있다. Yoo 등[11]은 비외상성 천골부전골절 환자에서 teriparatide를 투여하였을 때, 거동 회복시간이 유의하게 단축됨을 보고하였고, Malouf-Sierra 등[12]은 고령의 전자간 골절에서 teriparatide를 78주간 투여하였을 때, 통증의 유의미한 개선 효과와 보행 능력의 호전 효과가 있음을 보고하였다. 또한 Min 등[13]은 급성 척추 압박 골절에서 teriparatide를 투여하였을 때, 골절 치유 및 척추체 붕괴에 있어 유의미한 차이를 보였다고 하였다. 기타 비스포스포네이트(bisphosphonate) 관련 턱뼈 괴사와 비전형 대퇴 골절의 치료에도 효과가 있다는 연구들이 있지만 아직 근거는 부족하다.
이상 반응
가장 흔하게 보고되는 이상반응으로는 오심, 구토, 두통, 관절통, 하지경련 등이다. 일시적으로 고칼슘혈증이 발생할 수 있으므로, 투여 시작 후 1개월 이내에 적어도 한번은 혈중 칼슘농도를 측정하는 것이 권장된다. 소변 내 칼슘과 혈중 요산이 증가할 수 있으나, 신결석이나 통풍 발생의 증가와의 직접적 연관성은 보고되지 않았다.
동물 실험에서 시간과 투여 용량에 의존적으로 골육종이 발생하였으나, 동물 실험은 실제 임상에서 사용하는 용량보다 3-58배 이상의 용량을 사용하였다. 2003년 시작된 15년간의 시판 후 조사의 최종 결과가 2018년 발표되었는데, teriparatide를 투여한 환자에서 일반 인구집단에 비해 골육종 발생위험이 증가하지 않았다[14].
결론
부갑상샘호르몬제는 폐경 후 여성과 남성 골다공증, 당질부신피질호르몬 유발성 골다공증 등 다양한 상황의 골다공증의 치료에 승인을 받았으며, 부분적 급여 혜택을 가지고 있는 임상 효능이 우수한 골형성 촉진제이다. 특히 골절의 고위험군, 골흡수 억제제의 치료에도 불구하고 골절이 지속되는 경우, 골흡수 억제제의 투여가 어렵거나 금기인 경우 등에 유용하게 사용될 수 있다. 다만, 매일 또는 매주 피하주사를 해야 하고, 총 투여기간이 18-24개월로 제한된다는 점을 감안할 필요가 있다.
Notes
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 최근 고령화 사회로 접어든 우리나라에서 유병률이 많이 증가하고 있는 골다공증의 약물 치료 방법 중 가장 강력한 약제인 부갑상샘호르몬의 작용기전, 약제의 종류와 적응증, 용법, 이상 반응 등에 관해 최신 문헌들을 정리하여 설명해 주고 있다. 골다공증 치료제는 크게 골 흡수 억제제와 골 형성 촉진제로 구분할 수 있으며, 기존의 골 흡수 억제제의 투여에도 골밀도가 감소하거나, 심한 골다공증 환자는 골 형성 촉진제의 사용을 고려하여야 한다. 다양한 골 형성 촉진제가 사용되고 있으며, 이중 부갑상샘호르몬은 가장 널리 사용되고 있는 약제로 골다공증을 치료하는 의사는 이에 대한 정확한 지식을 알고 있어야 한다. 이 논문을 통해 부갑상샘호르몬의 생리학과 골 대사에 관련된 기전을 이해하고, 실제 임상 적응에 관한 제반 사항에 대하여 일목요연하고 쉽게 기술하고 있다. 또한 임상에서 경험할 수 있는 약제들의 특장점과 부작용 등도 잘 정리하여 기술하고 있어 골다공증 환자를 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]