Pharmacotherapy for pulmonary embolism: new anticoagulants

Hun-Gyu Hwang; Yang-Ki Kim

doi:10.5124/jkma.2022.65.7.442

J Korean Med Assoc > Volume 65(7); 2022 > Article

폐색전증의 약물치료: 새로운 항응고제

Pharmacotherapeutics

J Korean Med Assoc 2022; 65(7): 442-448.

Published online: July 10, 2022

DOI: http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2022.65.7.442

폐색전증의 약물치료: 새로운 항응고제

황헌규¹, 김양기²

¹순천향대학교 의과대학 순천향대학교 부속 구미병원 호흡기내과

²순천향대학교 의과대학 순천향대학교 부속 서울병원 호흡기내과

Pharmacotherapy for pulmonary embolism: new anticoagulants

Hun-Gyu Hwang, MD¹

, Yang-Ki Kim, MD²

¹Respiratory Division, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Gumi Hospital, Soonchunhyang University School of Medicine, Gumi, Korea

²Respiratory Division, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University School of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding author: Yang-Ki Kim E-mail: kyklung@schmc.ac.kr

Received June 21, 2022 Accepted June 26, 2022

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

This article has been corrected. See J Korean Med Assoc. 2023 Dec 10; 66(12): 747.

Abstract

Background: Pulmonary embolism is associated with reduced survival and considerable economic burden worldwide. In Korea, the incidence of pulmonary embolism has been gradually increasing. Older individuals are at an increased risk for pulmonary embolism and anticoagulation-related bleeding events. Typically, heparin and vitamin K antagonists are employed to treat pulmonary embolism; however, these agents present numerous limitations. Hence, novel anticoagulants with improved safety and efficacy profiles are urgently needed.
Current Concepts: Direct oral anticoagulants (DOACs), including direct thrombin (coagulation factor II) inhibitors and selective inhibitors of coagulation factor Xa, have emerged as alternative agents. Phase III, large-scale clinical trials have revealed that DOACs are non-inferior to standard therapy during initial and long-term treatment of pulmonary embolism, considering the safety profile. Evidence-based clinical guidelines recommend that primary care clinicians employ DOACs over warfarin to achieve anticoagulation.
Discussion and Conclusion: For over 70 years, the standard therapy for most patients with pulmonary embolism has involved heparin administration, overlapped and followed by a vitamin K antagonist. Recently developed DOACs against coagulation factor Xa or thrombin might overcome limitations of standard therapy, including the need for injection and regular dose adjustment with laboratory monitoring. These limitations hinder the management of patients with pulmonary embolism and negatively impact the patient’s quality of life. Four DOACs, including apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban, are currently available for treating pulmonary embolism in Korea, which could simplify the therapeutic strategy.

Key Words: Pulmonary embolism; Anticoagulants; Factor Xa; Heparin; Thrombin

찾아보기말: 폐색전증; 항응고제; 응고인자Xa; 헤파린; 트롬빈

서론

혈전색전증(thromboembolism)은 혈류정체, 혈관벽손상, 그리고 과응고성향(hypercoagulability)의 3가지 피르호세증후(Virchow triad)에 의해 형성된 피떡이 코르크 마개처럼 혈관을 막아서 발생하는 질환을 말한다[1]. 혈전색전증은 정맥혈전색전증(venous thromboembolism)과 동맥혈전 색전증으로 이루어져 있으며, 이중 정맥혈전색전증은 폐색전증(pulmonary embolism)과 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis)으로 구성되어 있다. 근위부심부정맥은 슬와정맥과 그 상부에 발생한 정맥혈전을 지칭하며, 근위부심부 정맥만 발견된 경우도 폐색전증과 동일한 치료를 시행 받게 된다.

폐색전증은 치사율이 11-23%에 달하지만[2], 적시에 적절한 치료를 받으면 폐색전증에 의한 급성 증세는 2주 내에 호전을 보이고[3], 그 치사율은 1%로 감소하게 된다[2]. 응급실에 방문하는 환자의 호흡곤란 원인 중 폐색전증이 약 3.3%를 차지하는 것으로 알려져 있다[4].

세계적으로 혈전의 발생률은 해를 거듭할수록 증가하는 추세를 보이지만, 항응고제 치료 덕분에 치명률(case fatality rate)은 감소하는 양상이 관찰되었다[5]. 국내의 정맥혈전색전증 발생은 서구의 발생과 비교하면 아직도 낮은 수치이지만, 국내의 전국 단위 역학조사에서 정맥혈전색전증의 발생은 꾸준히 증가하여는 소견을 보였다. 건강보험심사평가원자료(Health Insurance Review and Assessment)를 이용한 국내 1차연구(2004-2008년) [6]에서 10만 명당 정맥혈전색전증은 13.8이었고, 2차연구(2009-2013년) [7]에서는 정맥혈전색전증 10만 명당 23.4였다. 최근 3차연구 (2014-2018) [8]에서는 10만 명당 정맥혈전색전증 50.7로 증가하였다. 국내 정맥혈전색전증 환자의 연령별 분석에서 연령에 따라 점진적으로 증가하다가, 60세 이상에서 급격히 증가하는 양상을 보였으며, 전체 정맥혈전색전증 환자의 72.4-73.7%가 60세 이상에서 발생하는 점을 보여주었다[8].

폐색전증의 치료는 새로운 항응고제(direct oral anticoagulant, DOACs)가 2013년 국내에서 사용되기 시작한 이래로 기존에 전통적으로 사용되던 비타민K 길항제인 와파린의 처방은 급격히 줄어들고 명실공히 DOACs의 시대가 활짝 열렸다. 이 논문에서는 이러한 약제 변천의 역사와 DOACs의 특성 및 임상적용에 대하여 소개하고자 한다.

폐색전증의 진당

호흡곤란을 일으키는 심장질환, 천식악화, 만성폐쇄성폐 기능의 악화, 기흉 등의 원인이 없을 경우 폐색전증의 가능성을 확인하는 평가(preclinical probability test)를 통하여 가능성이 높은 경우(high probability) 조영제를 사용한 폐동맥 단층촬영검사(computed tomography pulmonary angiography)를 통하여 진단을 한다. 폐동맥가능성이 낮은 경우는 섬유소(fibrin) 분해산물인 D-dimer 검사를 하여 정상범위보다 높다면 폐색전증 감별을 위해 영상촬영을 시행한다. 음성예측도(negative predictive value)가 높은 D-dimer 수치가 정상범위라면, 폐색전증 진단을 제외시킬 수 있다[9]. D-dimer의 기준(cut-off value: 500 μg/L)을 고정수치로 하면 고령층에서 위양성(false positive)이 나온다. 따라서 50세 이상에서는 환자의 나이에 10을 곱한 값으로 보정된 D-dimer 수치를 정상치 기준으로 삼는다(예: 60 세는 600 μg/L; 75세는 750 μg/L; 80세 800 μg/L) [10]. 폐색전증으로 진단된 환자에서 어떤 약제를 선택할 것인가? 현재 2022년 임상진료 현장에서 사용가능한 약제들을 알아보고자 한다.

비타민K 길항제와 저분자량 헤파린에서 DOACs의 시대로

1. 비타민K 길항제, 와파린

1945년 농생명화학자인 Karl Paul Link (1901-1978)와 그의 동료 Stahlmann와 Ikawa가 특허를 낸 비타민K 길항제인 와파린(Warfarin은 Wisconsin Alumni Research Foundation을 따서 지은 이름)은 70년이 넘게 사용되는 약제로, 그간 유일한 경구 약제였다[11]. 와파린으로 폐색전증을 치료하기 위해서는 프로트롬빈 시간(prothrombin time)과 국제표준화비율(international normalized ratio, INR)이 2-3으로 잘 유지되는지 모니터링 하기 위한 혈액검사를 정기적으로 해야 하는 불편함이 수반된다. 와파린은 음식과 약제의 상호작용으로 INR 수치에 영향을 받는다. 만약 INR이 치료범위 이상으로 증가할 경우 출혈의 위험이 생기고, INR 수치가 치료구간보다 감소 시 혈전의 재발위험이 높아지게 된다[12,13].

2. 저분자량 헤파린

1980년대부터 사용되기 시작한 저분자량 헤파린(heparin)은 8,000 dalton 이하의 헤파린이다. 미분획 헤파린에 비하여 작용부위가 혈액응고인자인 factor Xa에 강하고, 하루 한번만 투여가 가능하고, 혈액응고검사 모니터링이 필요 없으며, 출혈위험도 낮다는 장점을 가지고 있다. Enoxaparin, dalteparin, nadroparine 등이 속한다. 하지만 이 또한 주사제라는 불편함이 존재하였다.

3. 새로운 항응고제 출현

와파린이 응고인자 II, VII, IX, X, protein C, protein S 등 여러 인자에 작용하는 것에 비하여, DOACs은 응고 인자 factor II (thrombin) 또는 factor Xa에 직접 작용하는 약제이다. DOACs 중에서 factor II를 저해하는 약제가 dabigatran이고, 두 번째 종류는 factor Xa를 저해하여 이름에 “-xaban ”이 붙는 rivaroxaban, apixaban, edoxaban 3가지가 현재 국내에서 사용 가능한 약제이다[11]. DOACs 은 novel oral anticoagulants로도 불려지고 있지만, 그 이후로 또 새로운 기전의 항응고제들이 나오고 있으므로, 명칭을 DOACs으로 통일하여 표현하고자 한다. DOACs은 와파린과 달리 혈액모니터링이 필요 없고, 병용약제와의 상호작용이 상대적으로 적으며, 약제의 효과 발현시간(onset)과 효과사라짐(offset)이 짧은 특징이 있으며, 정맥혈전색전증 재발 outcome은 비열등성(noninferiority)을 보여주었고, 안정성 결과인 출혈위험을 줄여주었다. Dabigatran은 다른 약제와 달리 신장 배설이 80%에 달하므로 약제 사용 시 신기능의 평가가 꼭 선행되어야 한다(Table 1).

국내에 새로운 항응고제가 도입된 2013년을 기점으로 치료제의 사용패턴에 수년간에 걸쳐서 변화가 생겼다. 와파린의 사용빈도는 같은 기간 동안 27%에서 5.6%로 줄었으며, 저분자량 헤파린의 사용빈도는 2014년 24%에서 줄어서, 2018년에 18%를 차지하고 있다[8]. DOACs의 사용은 2014년과 2018년에 약제 분석에서 2014년 이미 40.5%를 차지하였고, 2018년에는 72.8%까지 증가하였다[8].

4. 폐색전증의 항응고제 치료 단계

폐색전증으로 진단된 환자의 치료는 초기 5일에서 21일 까지 초기 집중치료시기(intensive phase)와, 3-6개월의 유지치료시기(maintenance phase), 그리고 재발의 위험이 있는 환자에서 연장치료시기(extended phase)로 나뉜다(Figure 1). 초기 집중치료시기에 주사제(parenteral agent) 로 미분획 헤파린이나 저분자량 헤파린을 사용하고, 유지치료시기로 넘어갈 때에는 서로 중복되는 기간이 없이 전환(switching)하는 dabigatran과 edoxaban이 있다.

주의할 점은 전통적인 기본치료에서는 주사제와 와파린을 5일간 동시에 사용하지 않는다. 그러나 와파린이 억제하는 factor II, VII, IX, X 등이 반감기가 각각 다르고, 이중 factor II가 가장 반감기가 길어서 와파린만 투여할 경우 역설적인 과응고 상태가 유발될 수 있다. 따라서, 5일 정도 주사제와 와파린을 동시에 투여하는 방식(overlap)을 사용하여 INR이 2-3으로 되면 주사제를 끊고 와파린만 사용한다.

Rivaroxaban과 apixaban의 경우에는 초기 집중치료시기에 주사제를 사용하지 않고 단일제제의 용량을 조절하는 방식이다. Rivaroxaban 15 mg 하루 2회를 21일간 사용하고 유지용량인 하루 20 mg으로 변경하여 사용한다. Apixaban의 경우 초기 집중치료시기에 10 mg 하루 2회를 7일간 사용하고, 유지치료시기에는 5 mg 하루 2회로 변경하여 사용한다[5,11]. 연장치료시기에 대한 연구가 이루어진 rivaroxaban의 경우 하루 1회 20 mg 또는 하루 1회 10 mg으로 감량 처방이 가능하고, apixaban인 경우 하루 2회 5 mg 또는 하루 2회 2.5 mg으로 감량처방이 가능하다 (Figure 1).

5. DOACs을 갈아서(powder) 먹여도 되는가? 비위관으로 투여해도 괜찮은가?

경우에 따라서는 약을 잘 삼키지 못하여 연하보조제 또는 이유식 등과 함께 섞여 먹여야 복용이 가능할 때가 있다. 연하곤란이 있어 알약을 그대로 삼키지 못할 경우는 비위관(nasogastric tube)을 통해 투여해야 한다. 이러한 상황들이 약제의 성상을 변화시켜 약제의 효과 및 안전에 어떤 영향을 미치는지 확인해 볼 필요가 있다.

이에 대한 factor Xa 억제제(rivaroxaban, apixaban)는 연구를 통해 알약을 부수거나 빻아서 먹이거나 이유식에 타서 먹여도 상대적 생체이용률(relative bioavailability)에는 변화가 없음을 확인하였다[14,15]. 반면 직접 트롬빈 억제제 (direct thrombin inhibitor)인 dabigatran은 캡슐제제이며, 캡슐을 제거하고 투여를 하는 경우 생체 이용률이 75% 증가되어 출혈 부작용을 증가시킬 수 있다. 따라서 캡슐을 제거하거나 씹어서 복용하지 않는 것을 권고하고, 캡슐을 제거하고 투여해야 하는 비위관을 통한 투여 또한 권하지 않는다.

6. 위절제술 혹은 장절제술을 받은 폐색전증 환자에서 사용가능한 항응고제는?

DOACs의 주된 흡수부위를 이해하여야 위절제술 혹은 장절제술 환자에서 적절한 약제를 선택할 수 있다. 약제가 흡수되기 위해서는 위의 산성 환경을 필요로 하는 약제는 rivaroxaban, edoxaban, dabigatran이 있다. Rivaroxaban의 경우 이러한 산성 환경의 노출 없이 근위부 소장으로 직접 투여되는 경우 약물의 최대 혈중농도(Cmax)는 56%로 감소됨을 확인하였다. 이는 공장(jejunum)까지 비장관(nasojejunal tube) 삽입이 필요한 환자 등에서도 관찰되는 소견이므로 주의가 필요하다. 이와는 반대로 약제의 흡수에 위의 산성 환경을 필요 없는 약제는 apixaban이다. 이는 약제의 흡수에 있어 pH independent aqueous solubility 때문으로 설명되고 있다.

약제의 주된 흡수부위는 rivaroxaban의 경우, 위와 근위부 소장(proximal small intestine)이다. Edoxaban은 근위부 소장에서 흡수된다. Dabigatran은 하부 위와 십이지장에서 흡수된다. 와파린은 근위부 소장에서 흡수되는 것으로 알려져 있다. Apixaban은 위와 근위부 소장에서도 흡수되지만 전체 흡수량의 55%가 원위부 소장(distal small intestine) 및 상행결장에서 흡수된다.

이를 토대로 위절제술이나 위장접합술(Roux-en-Y gastric bypass)을 시행한 환자에서는 우선적으로 apixaban 을 고려하고 원위부 소장의 절제술 혹은 이로 인한 단장증후군 환자에서는 rivaroxaban 혹은 edoxaban 선택을 고려한다. 대장절제술(colectomy)을 시행한 환자에서는 apixaban을 제외한 rivaroxaban, edoxaban, dabigatran을 고려하도록 권고하고 있다[16-18].

7. 몸무게가 50 kg 이하이거나 120 kg를 초과하는 폐색전증 환자에서 항응고제 용량은?

비타민K 길항제인 와파린은 환자의 몸무게가 치료용량에 의존적인 것으로 알려져 있고 저분자량 헤파린인 enoxaparin과 dalteparin의 경우에도 환자의 몸무게에 따라 치료용량을 결정한다. 이는 factor Xa 저해제의 경우 몸무게가 치료 용량 결정에 영향을 미치는지를 확인하기 위한 연구에서 몸무게가 50 kg 미만, 정상체중(70-80 kg), 120 kg을 초과하는 사람에서 factor Xa 저해제를 투여하고 약물동력학(pharmakinetics) 및 약물역동학(pharmacodynamics) 지표들을 확인하여 몸무게에 따라 혈중 약물 최고농도, factor Xa 활성도 등에서 일부 차이를 보였지만 최고 효과에 미치는 임상적 영향이 적어서 용량조절이 필요하지 않은 것으로 보고되었다. DOACs은 체중과 관계없이 정해진 용량을 권고하고 있다[19-21].

하지만 Factor Xa 저해제 중 하나인 edoxaban은 정맥혈전색전증에서 환자의 체중에 따라 다르게 투여할 수도 있다. Edoxaban의 표준 투여용량은 60 mg이지만 크레아티닌청소율이 30-50 mL/min로 중등도 이상으로 감소하여 있거나, 체중이 60 kg 미만으로 감소되어 있거나, 강력한 P-glycoprotein 억제제를 함께 투여하는 경우 3가지 중 2 가지 이상을 만족하는 경우 30 mg으로 감량하여 투여하여 연구가 진행되었다. 체중 60 kg 미만이더라도 나머지 두 가지 중 한 가지 이상을 만족하면 30 mg으로 감량 투여가 가능하다[22,23].

8. 고령인 경우 출혈의 위험이 높아 용량을 줄여서 투여해야 하는가?

Rivaroxaban에 대한 3상 연구를 통해 수집된 자료를 통해 취약한 환자군을 50 kg 미만의 체중, 75세 이상의 고령, 사구체여과율 50 mL/min 미만의 신기능 장애가 있는 경우로 정의하여 적절한 용량조절을 통한 와파린 그룹과 비교하 였다. 취약환자에서 혈전에 대한 평가에서는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나, 안전성에 대한 평가에서는 중대출혈(major bleeding)이 유의하게 감소하였음을 보고하였다(1.3% 대 4.5%) [24].

이러한 결과는 DOACs의 3상 연구결과를 메타분석하여 apixaban, dabigatran, edoxaban에서도 유사한 소견이 관찰되었음을 보고하였다. 이는 고령 환자에서는 표준치료인 와파린의 적절한 용량조절을 통한 질적 관리가 어렵거나 혹은 혈전 및 출혈의 감수성이 증가함으로써 DOACs이 더 효과적인 결과를 보인 것으로 추정할 수 있다[25].

메타분석에서 감량 없이 투여된 DOACs이 표준치료인 와파린에 비해 혈전의 재발위험면에서는 비열등성을 만족하였 지만 중대출혈의 위험은 감소시킨 것으로 보고되었다. 그러나 85세 이상의 초고령 환자를 대상으로 시행된 코호트 연구에서 DOACs 사용환자의 약 45%가 감량을 하여 투여하였음에도 출혈과 혈전 합병증 발생률은 와파린을 투여한 군에 비해 높았지만 발생률 자체는 낮았으며 사망률은 DOACs 을 투여한 군에서 유의하게 낮았다고 보고되었다[26]. 결국 DOACs은 고령에서 표준용량에서 출혈합병증의 발생을 와파린 표준치료에 비해 줄일 수 있었으며, 초고령 환자에서는그 결과가 다르게 나타날 수 있고 감량의 효과에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 수 있다.

결론

폐색전증의 치료에 지난 70년 이상 기본치료에 사용되던 비타민K 길항제인 와파린에는 약물 간 상호작용, 음식의 영향, 용량조절, 혈액검사 모니터링 등의 제한점이 있어왔다. 이러한 제한점을 극복한 DOACs은 트롬빈 저해제 기전인 dabigatran과 혈액응고인자 factor Xa 저해제인 rivaroxaban, apixaban, edoxaban 등을 폐색전증의 치료에 사용할 수 있다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Figure 1.

Therapeutic strategy for pulmonary embolism. UFH, unfractionated heparin; LMWH, low molecular weight heparin; bid, bid in die (twice a day); od, once daily.

Table 1.

Comparative features of direct oral anticoagulants

Characteristic	Dabigatran	Rivaroxaban	Apixaban	Edoxaban
Drug/prodrug	Prodrug	Drug	Drug	Drug
Bioavailability (%)	6	Almost 100% for 10 mg	50	62
Time to maximum effect (hr)	1.5-2	2	3-4	1-2
Half-life (hr)	12-17	5-9	8-15	9-10
Plasma protein binding (%)	35	92-95	87	40-59
Renal elimination of active drug (%)	80	33	25	35-39
Interaction mediated by	P-gp	P-gp, CYP3A4	P-gp, CYP3A4	P-gp, CYP3A4

P-gp, permeability glycoprotein; CYP, cytochrome P450.

References

1. Dobromirski M, Cohen AT. How I manage venous thromboembolism risk in hospitalized medical patients. Blood 2012;120:1562-1569.

2. Markel A. Origin and natural history of deep vein thrombosis of the legs. Semin Vasc Med 2005;5:65-74.

3. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133((6 Suppl):381S-453S.

4. Berliner D, Schneider N, Welte T, Bauersachs J. The differential diagnosis of dyspnea. Dtsch Arztebl Int 2016;113:834-845.

5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman MV, Humbert M, Jennings CS, Jimenez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Ainle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543-603.

6. Jang MJ, Bang SM, Oh D. Incidence of venous thromboembolism in Korea: from the Health Insurance Review and Assessment Service database. J Thromb Haemost 2011;9:85-91.

7. Hong J, Lee JH, Yhim HY, Choi WI, Bang SM, Lee H, Oh D. Incidence of venous thromboembolism in Korea from 2009 to 2013. PLoS One 2018;13:e0191897.

8. Hwang HG, Lee JH, Kim SA, Kim YK, Yhim HY, Hong J, Bang SM. Incidence of venous thromboembolism: the 3rd Korean Nationwide Study. J Korean Med Sci 2022;37:e130.

9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M, Kahn SR. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141((2 Suppl):e419S-e496S.

10. Righini M, Van Es J, Den Exter PL, Roy PM, Verschuren F, Ghuysen A, Rutschmann OT, Sanchez O, Jaffrelot M, Trinh-Duc A, Le Gall C, Moustafa F, Principe A, Van Houten AA, Ten Wolde M, Douma RA, Hazelaar G, Erkens PM, Van Kralingen KW, Grootenboers MJ, Durian MF, Cheung YW, Meyer G, Bounameaux H, Huisman MV, Kamphuisen PW, Le Gal G. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonar y embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;311:1117-1124.

11. Schulman S. New oral anticoagulant agents - general features and outcomes in subsets of patients. Thromb Haemost 2014;111:575-582.

12. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-1579.

13. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133((6 Suppl):160S-198S.

14. Song Y, Wang X, Perlstein I, Wang J, Badawy S, Frost C, LaCreta F. Relative bioavailability of apixaban solution or crushed tablet formulations administered by mouth or nasogastric tube in healthy subjects. Clin Ther 2015;37:1703-1712.

15. Moore KT, Krook MA, Vaidyanathan S, Sarich TC, Damaraju CV, Fields LE. Rivaroxaban crushed tablet suspension characteristics and relative bioavailability in healthy adults when administered orally or via nasogastric tube. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3:321-327.

16. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006;46:549-558.

17. Hakeam HA, Al-Sanea N. Effect of major gastrointestinal tract surgery on the absorption and efficacy of direct acting oral anticoagulants (DOACs). J Thromb Thrombolysis 2017;43:343-351.

18. Martin KA, Lee CR, Farrell TM, Moll S. Oral anticoagulant use after bariatric surgery: a literature review and clinical guidance. Am J Med 2017;130:517-524.

19. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:218-226.

20. Upreti VV, Wang J, Barrett YC, Byon W, Boyd RA, Pursley J, LaCreta FP, Frost CE. Effect of extremes of body weight on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of apixaban in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013;76:908-916.

21. Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA, Kwong LM, Irwin MW, Kälebo P, Misselwitz F, Gent M; OdiXa-Knee Study Group. BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:2479-2486.

22. Raskob G, Buller H, Prins M, Segers A, Shi M, Schwocho L, van Kranen R, Mercuri M; Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban for the long-term treatment of venous thromboembolism: rationale and design of the Hokusai-venous thromboembolism study - - methodological implications for clinical trials. J Thromb Haemost 2013;11:1287-1294.

23. Hokusai-VTE Investigators, Buller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, Raskob GE, Schellong SM, Schwocho L, Segers A, Shi M, Verhamme P, Wells P. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406-1415.

24. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, van Bellen B, Bounameaux H, Brighton TA, Cohen AT, Davidson BL, Decousus H, Raskob GE, Berkowitz SD, Wells PS; EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013;11:21.

25. Geldhof V, Vandenbriele C, Verhamme P, Vanassche T. Venous thromboembolism in the elderly: efficacy and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thromb J 2014;12:21.

26. Poli D, Antonucci E, Bertu L, Vignini E, Ruocco L, Mastroiacovo D, Paparo C, Pastori D, Testa S, Ageno W, Palareti G; coordinator of START2 Register. Very elderly patients with venous thromboembolism on oral anticoagulation with VKAs or DOACs: Results from the prospective multicenter START2-Register Study. Thromb Res 2019;183:28-32.

Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 2013년 이후 정맥혈전증의 치료제로 국내에 허가된 새로운 네 가지 항응고제의 사용에 대해 자세하고 명확한 사용지침을 설명해 주고 있다. 우리나라에서도 정맥혈전 발생이 계속 증가하고 있고, 고령화 사회에서 항응고제의 사용 빈도가 늘고 있다. 지난 10년 동안 항응고제 치료는 비약적인 발전이 있었으며, 새로운 항응고제의 등장은 표준 치료인 헤파린과 와파린을 상당 부분 대체할 수 있게 되었다. 폐색전증 진단 관련 D-dimer 해석을 소개하면서 CT 촬영이 필요치 않은 경우를 소개하고 있어 진료에 도움을 줄 것으로 판단된다. 이 논문은 새로운 항응고제를 사용하면서 임상에서 흔히 부딪힐 수 있는 문제에 대해서 명료하게 그 해법을 제시하고, 특히 흡수나 배설에 문제가 있는 환자에서 새로운 항응고제 처방의 주의점을 잘 기술하고 있어서 폐색전증을 진료하는 임상 현장에 큰 도움이 될 것으로 생각한다.

[정리: 편집위원회]