서론
암은 우리나라의 주요 공중보건 문제로, 2000년 최초로 심혈관계 질환을 제치고 국내 사망원인 중 첫 번째를 차지한 이후, 현재까지 지속적으로 국가사망원인통계의 1위 자리를 지키고 있다[1]. 2020년 통계에 따르면 국내 사망자의 27.0%가 암으로 인해 사망하였으며, 암 사망률은 십만 명당 160.1명으로 전년 대비 1.2% 증가하였다. 이 중 대장암은 암으로 인한 사망의 세 번째 중요한 원인으로, 폐암(34.6명), 간암(20.6명)에 이어 십만 명당 17.4명의 사망률을 보였다. 이 논문에서는 국민 건강을 위협하는 주요 원인 중 하나인 대장암의 역학과 국내 현황을 살펴보고, 현재까지 알려진 위험요인과 검진 도구를 정리함으로써 효과적인 일차예방과 이차예방을 위한 기초자료를 제공하고자 한다.
역학
대장암은 전 세계적으로 유방암, 폐암에 이어 세 번째로 호발하는 암종이며, 폐암에 이어 암으로 인한 사망의 두 번째 흔한 원인이다[2]. 남성에서는 폐암, 전립샘암에 이어 세번째로 높은 발생률과 폐암, 간암에 이어 세 번째로 높은 사망률을, 여성에서는 유방암에 이어 두 번째로 높은 발생률과 유방암, 폐암에 이어 세번째로 높은 사망률을 보인다. 전 세계 185개국에서 36개 암종의 발생률과 사망률을 조사한 국제암연구소의 GLOBOCAN 2020 보고서에 따르면, 75세까지의 대장암 누적발생률은 남성에서 22.6%, 여성에서 18.6%에 이른다. 대장암 발생률은 지역에 따라 서로 상이하여 최대 9배에 가까운 차이를 보이며, 선진국의 대장암 발생률은 개발도상국의 4배 정도이다. 대장암 발생률은 경제 발전과 밀접한 연관이 있어, 개발도상국에서는 일반적으로 인간개발지수(human development index)가 증가함에 따라 대장암 발생률도 일정하게 증가하는 경향을 보인다. 이는 흔히 동물성 식이 증가 및 신체활동 감소와 같이 사회경제적 발전이 촉발하는 생활습관의 변화가 대장암 발생의 위험요인으로 작용했기 때문으로 해석된다[3]. 반면 선진국의 대장암 사망률은 개발도상국의 약 2.8배로 대장암 발생률의 지역 격차에 미치지 못하는데, 선진국에서는 높은 대장암 발생률에도 불구하고, 조기진단과 적절한 치료에 힘입어 상대적으로 양호한 예후를 기대할 수 있으나, 개발도상국의 사정은 그렇지 못하여 치명률이 높기 때문이다[4-6]. 2000년대 초반 들어 미국, 일본과 몇몇 서유럽국가를 포함한 일부 선진국에서는 대장암의 발생률과 사망률이 감소하고 있는데, 이는 전체 인구 수준에서의 건강 식이 및 흡연율 감소와 같은 건강행동변화로 인한 위험요인 감소, 치료 발전에 따른 예후 개선, 그리고 무엇보다 암검진 도입에 따라 조기진단이 증가하고 전암 병변 제거가 용이해진 결과로 생각된다[7-9]. 한편 일부 고소득 국가에서는 대장암의 전반적인 발생률과 사망률은 감소하고 있음에도 불구하고 진단 시 연령이 50세 미만인 조기 발병 대장암은 오히려 매년 1-4%씩 증가하고 있으며[10], 이와 같은 경향은 대만, 일본, 홍콩과 같은 일부 아시아 국가에서도 발견된다[11]. 식이 및 비만과 같은 생활습관 요인과 일반적으로 50세 이상 인구에 적용되는 암검진의 사각이 조기 발병 대장암의 증가에 관여하는 요인으로 지목되고 있으나, 조기 발병 대장암 증가분 전체를 설명하기에는 모자라다는 의견도 있다. 따라서 주로 고령 인구집단을 대상으로 한 연구결과 밝혀진 기존의 위험요인이 조기 발병 대장암의 발생에도 명확한 영향을 미치는지, 젊은 층의 대장암 발생에 특이적인 새로운 위험요인이 존재하는지를 밝히기 위한 추가 연구의 필요성이 대두되고 있다.
우리나라 중앙암등록본부의 국가암등록사업 자료에 따르면 2019년 한 해 동안 29,030명의 환자가 새로이 대장암을 진단받았으며 이 중 남성이 17,119명으로 59.0%, 여성이 11,911명으로 41.0%에 해당하였다. 전체 인구에서는 갑상샘암, 폐암, 위암에 이어 네 번째로 호발하는 암종으로 나타났으나, 남녀를 나누어 보았을 때는 남성에서는 폐암과 위암, 여성에서는 유방암과 갑상샘암에 이어 각각 세 번째로 호발하는 암종으로 확인되었다[1]. 우리나라의 대장암 발생률은 국가암통계가 처음 발표된 1999년 이후 지속적으로 증가하여 2011년에는 연령표준화발생률이 39.8%로 1999년 21.3%의 두 배 가까이에 달하였으나 남성의 발생률이 2011년, 여성의 발생률이 2012년 각각 최고점에 달한 이후로는 남녀 모두에서 서서히 감소하는 추세이다(Figure 1A). 이와 같은 경향은 발생 위치를 나누어 살펴보았을 때도 마찬가지 로, 직장암과 결장암 모두 2011년에서 2012년 사이 발생률이 정점에 이른 후 감소하고 있다(Figure 1B). 1999년 최초 보고 시에는 남녀 모두에서 직장암이 전체 대장암의 절반 이상을 차지하였으나 시간이 흐름에 따라 결장암의 비율이 증가하고 직장암의 비율은 감소하고 있다(Figure 2). 2019년 발생한 29,030명의 대장암(진단코드 C18-20) 환자 중 11,828명이 직장암(진단코드 C19-20)을 진단받았으며 이는 전체의 40.7%에 해당하는 수치이다. 직장암 비율의 감소 추세는 여성에서 더욱 두드러져, 2019년 여성에서 발생한 직장암은 전체 대장암의 35.9%에 불과하였다. 이와 같은 분포 변화는 미국, 일본과 같은 다른 나라에서도 동일하게 관찰되나 그 이유는 명확히 밝혀져 있지 않다[12,13]. 암검진과 대장내시경의 도입으로 근위 결장암의 조기발견이 늘어난 것과 함께, 각 위험요인이 대장의 세부 부위에 따라 서로 다른 영향을 미친다는 점이 가능성 있는 설명이다. 우측 대장과 좌측 대장은 발생학적 기원과 면역학적 반응 및 기능과 생리가 서로 다르므로 위험요인에 노출되었을 때의 반응도 다를 것으로 기대된다[14]. 예를 들어, 비만은 직장보다는 결장암에 더 강력한 영향을 미치며, 흡연은 결장암보다는 직장암과 더 강한 연관성을 보이므로, 비만율 증가와 흡연율 감소는 직장암 비율의 감소에 기여하리라 추측된다[15,16]. 서구 여러 나라와 대만, 일본, 홍콩 등 인간개발지수가 높은 아시아 국가에서 보고된 50세 미만의 조기 발생 대장암 증가는 우리나라 국가암통계자료에서 완벽히 재현되지는 않았으나, 2010년경부터 85세 이상과 25-29세 군을 제외한 모든 연령군에서 감소하던 발생률이 2016년 20-24세, 25-29세, 30-34세, 35-39세, 40-44세 군에서 저점을 찍은 후 2017년부터 서서히 증가하는 양상을 보여 향후의 경향성을 짐작할 수 있게 해 준다(Figure 3) [11].
우리나라에서 진단되는 대장암 중 가장 흔한 종류는 선암이나, 비선암도 아주 드물지 않게 발생한다. 2007년부터 2016년까지의 국가암등록사업 자료 분석에 따르면 전체 대장암 환자 중 5.43%가 비선암으로 진단받았다[17]. 비선암은 60대 이후 급격히 발생률이 증가하는 선암과 달리 50대에 가장 호발하는 것으로 나타났다. 비선암 중에서는 신경내 분비종양이 75.3%로 가장 흔하였고 림프종이 10.1%로 뒤를 이었으며, 편평상피암과 비특이 암종, 위장관 기질 종양, 육종, 흑색종이 차례로 보고되었다. 신경내분비종양은 대다수의 다른 아시아 국가와 마찬가지로 직장에, 림프종은 근위결장에 호발하는 양상을 보였다[18].
우리나라 대장암 환자의 생존율은 세계적으로 매우 우수한 편이다. 1993-1995년 진단받은 대장암 환자의 5년 상대생존율은 56.2%에 불과하였으나, 2015-2019년 진단받은 대장암 환자의 5년 상대생존율은 74.3%로 20% 가까이 향상되었다[1]. 우리나라 대장암 환자의 요약병기별 치료 성적을 살펴보면 2006-2010년 78.8%였던 국소(regional) 병기 환자의 5년 상대생존율이 2015-2019년에 이르면 82.1% 까지 향상되는 것을 볼 수 있다(Table 1) [1,19]. 전체 대장암 환자의 5년 상대생존율은 1990년대초부터 2000년대 중반까지 지속적으로 증가하다가 2000년대 후반에 들어서자 70% 중반대에서 정체되고 있으나(Table 2) [1], 이는 미국 64.9%, 영국 60.0%, 일본 67.8% 에 비하여 여전히 높은 수준이다[20]. 이처럼 치료 성적이 향상된 것은 조기암 발견을 위해 2004년 국가암검진사업에 도입된 대장암 검진 프로그램의 효과와 함께, 향상된 수술 술기와 항암제 및 보조 치료의 발전, 경제 발전에 따른 의료 자원 및 인프라의 선진화 등이 복합적으로 작용한 결과로 보인다. 실제 우리나라의 의료 환경은 세계적인 수준으로, 2018년 결장암 수술의 77.4%, 직장암 수술의 81.6%를 복강경으로 시행하여 유례없이 높은 최소 침습 수술 비율을 보고하였으며, 과거에는 수술 후 회복의 어려움을 이유로 적극적 치료를 기피하던 80-90대 고령 환자의 수술 케이스도 점차 증가하고 있다[21]. 아직까지는 고령 환자의 장기 치료 성적이 젊은 층에 미치지 못하는 것으로 보고되나, 이는 고령 환자들이 수술 후 보조항암치료를 거부하는 등의 이유로 병기에 따른 표준치료를 적절히 마치지 못하는 것이 한 원인으로, 향후 개선의 여지가 있을 것으로 생각된다[22,23].
2019년 후반부터 전세계를 강타한 코로나바이러스병-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)는 보건의료서비스 이용 행태를 크게 변화시켰다. 대장암 진단과 치료에 필수불가결한 가스를 이용한 대장내시경, 기계환기를 포함한 전신 마취와 복강경 수술의 기복이 바이러스 전파의 위험도를 높일 수 있는 요인으로 우려되는 상황에서 환자와 의료진 모두를 보호하기 위한 여러 가지 대처 전략이 제시되었음에도 불구하고[24], 일반 인구의 병원 방문을 포함한 모든 외부 활동이 줄어들면서 조기 대장암 발견을 위한 대장내시경 수검률도 크게 감소하였다[25,26]. 이는 향후 진단되는 대장암 환자의 병기 고도화와 생존율 악화를 초래할 것으로 생각된다. COVID-19 유행 초기인 2020년 대장암 환자와 그 이전인 2017-2019년 환자를 비교한 국내 연구에서는 병기 분포의 변화는 뚜렷하지 않았으나, 절제 불가능한 4기 대장암의 비율이 높아지고 수술 전 암배아항원(carcinoembryonic antigen)과 1-2기 환자에서의 종양 주변 림프관 침범이 증가하는 등 나쁜 예후 인자가 증가하는 경항을 보였다[26]. 포함된 환자 수는 적으나, 감염병 전파를 막기 위한 방역 봉쇄 기간 동안 치료가 지연되어 직장암 환자의 질환 진행을 초래했다는 보고도 있다[27]. COVID-19 유행이 아직 끝나지 않았고, 2002년 중증급성호흡증후군(severe acute respiratory syndrome), 2012년 중동호흡기증후군(middle east respiratory syndrome), 그리고 2019년의 COVID-19 와 같이 전 세계적인 유행을 일으키는 감염병이 반복적으로 출현해 온 역사를 고려할 때, COVID-19 유행기간 전반에 걸친 후속 역학 연구와 감염병 유행 상황에서의 적절한 대처 전략 개발은 대장암에 대한 직접적인 치료법 연구 못지 않게 대장암 치료 성적을 높이기 위한 필수 과제로 생각된다.
위험요인
여러 가지 환경적 요인이 유전적 요인만큼이나 대장암의 발생 위험에 크게 관여한다는 점은 국가 간 이주민 집단 연구를 통해 널리 알려진 사실이다[28,29]. 따라서 환경적 위험요인 중재를 통해 대장암 발병률을 낮출 수 있다. 한 국내 연구에서는 음주, 비만, 흡연, 신체활동량의 중재를 통해 전체 대장암의 약 10%를 예방할 수 있다고 추정하였으며[30-32], 중재 가능한 위험요인을 모두 제거하였을 때 전체 대장암의 절반 이상을 예방할 수 있다고 주장한 연구도 존재한다[33].
2018년 세계암연구재단(World Cancer Research Fund)과 미국암연구소는 쳬계적 문헌 고찰을 통해 적색육과 가공육 섭취, 음주, 비만, 성인기의 큰 키를 대장암 발생의 위험 요인으로, 신체활동을 대장암 발생의 방어요인으로 보고하였다[34].
우리나라 일반 인구를 대상으로 대장암 위험요인을 분석한 연구에서는 나이와 체질량지수가 남녀 모두에서 유의한 위험요인으로 나타났으며, 당뇨, 암 가족력, 흡연과 음주는 남성에서 유의한 위험요인으로 확인되었다[35]. 40세 미만을 기준으로 했을 때 모든 그룹에서 연령이 증가할수록 대장암 발생 위험도가 증가하였으며, 비만의 기준에 해당되지 않는 체질량지수 23-25 kg/m2 그룹에서부터 체질량지수가 높아질수록 대장암 발생의 위험이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 또한 대장내시경 수진 이력은 유의한 방어요인으로 작용하는 것으로 나타났다. 해당 연구는 국민건강보험과 국가건강검진 자료를 토대로 하여 대장암 발생의 중요한 위험요인으로 생각되는 식이와 신체활동량 정보가 분석에 포함되지 못하였으므로, 우리나라 인구에서의 대장암 위험요인을 보다 명확하게 밝히기 위한 후속 연구가 필요하다.
선별검사
대부분의 대장암은 선종-암종 발병기전(adenoma-carcinoma sequence)을 통하여 발생하므로, 검진을 통한 이차예방으로 전구병변을 제거하거나 완치 가능한 초기에 진단함으로써 발생률과 사망률 감소를 동시에 도모할 수 있다. 미국소화기연구학회(American Collage of Gastroenterology. AGC)는 진행선종(advanced adenoma)과 대장암의 발생률, 그리고 대장암에 의한 사망률을 낮추기 위해 선별검사를 시행할 것을 권고하고 있으며, 2021년 발표한 진료지침에서는 50-75세였던 검진 대상 연령을 45-75세로 확대하였다[36]. 대장암 선별검사가 45-49세 연령에서 도움이 된다는 증거 수준은 아직 낮지만, 최근 50세 미만 조기 발병 대장암의 발생률이 지속적으로 증가하는 현실을 반영한 결과로 생각된다[10]. 미국소화기연구학회 권고안에서는 분변면역화학검사(fecal immunochemical test)와 대장내시경을 일차적인 선별검사 도구로 추천하며, 연성구불결장내시경, 다중표적분변DNA 검사(multitarget stool DNA test), 컴퓨터단층촬영 대장조영술(computed tomography colonography), 그리고 캡슐내시경을 증거수준은 낮지만 일차 선별검사가 어렵거나 이를 거부하는 경우 고려해 볼 수 있는 도구로 인정하였다.
분변면역화학검사는 혈구 내의 heme peroxidase에 의해 guaiac이 산화되는 반응을 이용한 전통적인 분변잠혈검사(fecal occult blood test) 대신 인간의 hemoglobin에 대한 항체를 이용하여 대변 내 혈액을 확인하는 방법으로, 음식이나 약제에 의한 위양성 반응이 거의 없어 검사 전 식이를 조정할 필요가 없고 민감도가 높다. 현재 우리나라 국가건강검진의 분변잠혈검사는 모두 guaiac 방식 대신 면역화학 검사 방식을 사용하고 있다. 2018년 발표된 30,000명 이상의 수검자를 대상으로 한 국내 연구에 따르면 분변면역화학 검사의 양성률은 1.1%로, 양성 결과를 보인 환자에서 대장내시경을 시행했을 때 대장암의 양성 예측률은 5.5%, 진행 선종을 포함한 신생물의 양성 예측률은 19.1%로 보고되었다[37]. 비교적 저비용으로 시행할 수 있는 비침습적 검사로 80% 정도의 민감도와 90% 정도의 특이도를 보이며 가장 기본적인 선별검사의 자리를 차지해 왔다[38]. 그러나 진행선종 진단에 유용함이 입증된 분변면역화학검사의 민감도는 산발성 대장암 전구체의 25-30%를 차지하는 무경성 톱니상 병변(sessile serrated lesions)을 표적으로 한 경우에는 5-16%로 실망스러운 수준이다[39,40]. 이에 분변 내 혈액이 아닌 종양의 대사 산물이나 유전자를 표적으로 하여 검사의 민감도와 특이도를 높여보고자 하는 시도들이 있었는데[41-44], 이 중 하나가 다중표적분변 DNA 검사이다.
자연 상태에서 탈락된 대장 상피세포는 자연스럽게 분변 내에 섞여 배설되는데, 종양 상피 역시 탈락되어 분변 내에 섞일 것이므로 분변 내에서 종양 상피의 DNA를 검출하면 대장암을 진단할 수 있다는 것이 다중표적분변 DNA 검사의 기본 개념이다. DNA 검출 및 증폭에 사용되는 기술과 적절한 표적 유전자 설정이 검사의 효과를 가르는 핵심 요소이다. 다양한 유전자를 표적으로 설계된 분변 DNA 검사가 기대에 미치지 못하는 성적으로 약간의 연구결과를 남기고 사라져간 가운데, K-ras 돌연변이, NDGR4와 BMP3 메틸화, 그리고 ACTB와 기존의 분변면역화학검사를 공통 표적으로 한 Cologuard (ExactSciences, Madison, WI, USA)가 우수한 성적을 보이며 2014년 다중표적분변 DNA 검사 중에서는 최초로 미국식품의약국 승인을 획득했고, 점차 그 사용이 증가하여 AGC 진료지침에 포함되었다. 2000년 발표된 연구에 따르면, Cologuard는 대장암, 특히 1-2기 대장암에서 95%에 가까운 민감도를 보이는 한편, 진행선종과 무경성 톱니상 병변의 발견에도 분변면역화학검사보다 우수한 성적을 보였다[45]. 대장내시경보다 경제적이고 비침습적이며 순응도가 좋아 매우 각광받는 검진 도구이다. 그러나 비교적 최근 도입된 검사이기에 장기적인 대장암 예방효과가 아직 검증되어 있지 않다는 점, AGC 진료지침에서는 3년마다 검사를 권고하기는 하지만 추적검사 간격이 아직 정립되어 있지 않다는 점, 시장에서의 홍보에 따른 과다 검사 가능성, 양성 결과 확인 후 시행한 대장내시경에서 병변이 발견되지 않은 경우에 대한 지침이 불분명하다는 점, 그리고 현재까지 발표된 논문이 대부분 회사의 지원 하에 시행된 연구라는 점 등에 대해 우려의 목소리가 있어 장기 결과 검토가 필요해 보인다.
한편 국내 기업에서도 EarlyTect (지노믹트리, 대전, Korea)라는 분변DNA 검사를 개발하였는데, Cologuard는 대장암 발병에 관계하는 여러 가지 유전자를 한꺼번에 표적으로 삼은 반면, EarlyTect는 syndecan-2 유전자의 메틸화만을 단일 표적으로 하고 있다. EarlyTect는 2018년 한국 식품의약품안전처 승인을 받았으며, 국내 건강검진 수진자를 대상으로 한 연구결과 대장암에서 90.2%, 진행선종에서 66.7%의 우수한 민감도를 보였다[46]. 2020년부터는 60세 이상이거나 고위험군에 속하는 무증상 일반 인구를 대상으로 전향적 다기관 연구를 진행하고 있어 귀추가 주목된다.
순환종양 DNA 검사(circulating tumor DNA test) 역시 기대를 모으고 있다. 이는 종양세포에서 떨어져 나와 혈액 내에 순환하고 있는 종양 유래 DNA가 종양의 존재와 종양 부담(cell burden)을 반영한다는 개념으로, 진단뿐 아니라 예후 예측과 치료 후 반응 및 재발 여부 감시에도 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 분변 DNA 검사와 마찬가지로 적절한 표적 유전자의 선정이 검사 성적을 가르는 요인이 되며, 여러 표적이 연구 중에 있는 가운데 메틸화된 septin 9에 대한 검사 제품이 2016년 미국식품의약국 승인을 받아 사용 중이다. 그러나 예비연구에서는 우수한 성적을 보였던 이 제품은 실제 임상에서는 50-70%의 낮은 민감도를 보여 실망을 주고 있다[44,47]. 순환종양 DNA 검사가 실제 임상에 쓰이기까지는 아직 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
대장내시경을 대장암의 일차 선별검사로 활용할 수 있는 지에 대해서는 끝나지 않는 논란이 있다. 대장내시경은 전암 병변과 초기 대장암을 발견함과 동시에 제거하여 진단과 치료를 한꺼번에 할 수 있다는 장점을 지니며, 대장암 발생률을 70% 정도, 사망률을 50-70% 정도 감소시킨다는 효과가 검증된 검사이나[48], 침습적이고 환자의 순응도가 떨어지며 출혈과 천공 등 합병증의 가능성이 존재하기 때문이다. 다른 선별검사 도구에 비해 높은 비용과, 시술자의 숙련도에 따라 달라지는 선종 발견율도 대장내시경을 일차 선별검사 도구로 고려할 때 따져보아야 할 점이다[49]. 2015년 대장암 검진 권고안 개정 시에도 대장내시경을 일차 선별검사 도구로 채택할 것인지를 둘러싸고 많은 논란이 있었으며, 결론적으로 45-80세 무증상 성인을 대상으로 1년 또는 2년마다 분변잠혈검사를 일차적인 대장암 선별검사로 권고하되, 대장내시경은 개인별 위험도에 대한 임상적 판단과 수검자의 선호도를 고려하여 선택적으로 시행할 수 있다고 명시하는 선에 그쳤다[50]. 현재 대장내시경은 국가암검진의 기본 검사에서는 빠져 있으나, 일차 선별검사로서의 대장내시경의 효과를 검증하기 위한 시범사업이 2019년부터 순조롭게 시행되고 있어 추후 국가암검진에 대장내시경이 포함될 가능성이 높아 보인다. 고위험 선종이 발견되지 않은 경우 대장내시경의 추적관찰 간격은 미국 권고안에서는 10년, 우리나라에서는 보통 5년을 추천하고 있다. 과거에는 75세 이상에서 검진 목적의 대장내시경을 추천하지 않았으나, 최근에는 건강하고 기대여명이 충분한 경우 75세 이상에서도 대장내시경이 충분한 예방 효과가 있다는 연구결과가 조금씩 추가되고 있어 향후 검사 대상이 좀 더 넓어질 전망이다.
결론
발생률과 사망률이 최근 다소 감소하고 있으나, 대장암은 여전히 우리나라의 국민 건강을 위협하는 주요 원인 질환 중 하나이다. 국내 대장암 환자의 5년 상대생존율은 국가암검진사업과 선진 의료 기술에 힘입어 세계적으로 매우 우수한 수준에 도달하였으나, 2000년대 후반부터는 70% 중반대에서 정체되고 있다. 대장암은 일차예방과 이차예방을 통해 효과적으로 예방 가능한 암종으로, 정보 제공 및 건강행동 독려를 통해 환경적 위험요인을 중재하는 한편 적절한 선별검사를 통해 조기진단에 힘쓴다면 답보 상태인 발생률과 사망률 감소에 다시 한번 박차를 가할 수 있을 것이다.
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