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J Korean Med Assoc > Volume 65(9); 2022 > Article
대장암 복막전이의 분자적 분석

Abstract

Background: Background: Despite a trend showing continued improvement in survival by combing targeted agents for colorectal cancer (CRC), the improvement observed is limited. Moreover, clinically relevant benefits were not achieved in peritoneal metastasis cases. The role of cytoreductive surgery (CRS) and the benefits of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) have been questioned. This review aimed to provide an overview of the current status of the studies reporting on the molecular knowledge of peritoneal metastasis from CRC (CRC-PM).
Current Concepts: The PRODIGE 7 study was performed to assess the specific contributions of HIPEC to the survival benefit in CRC-PM cases by comparing CRS treatment alone and CRS with oxaliplatin-based HIPEC. However, this study did not reveal any survival improvement, and oxaliplatin resistance was suggested as the main cause of this negative outcome. Hence, the relative resistance to oxaliplatin in consensus molecular subtype (CMS) 4 CRC is of great interest.
Discussion and Conclusion: Recent treatments for metastatic CRC have gradually moved to precision medicine based on individual biological information through high-throughput technology, such as next-generation sequencing. In the transcriptome study, CRC-PM was identified as an almost homogeneous CMS4 classification, which is known to have strong resistance to oxaliplatin-based chemotherapy. These results suggest the need to clarify complex sub-signal transmission pathways derived from transcriptome or proteome studies of CRC-PM. Finally, to compare two studies, it is necessary to establish a representative patient group and consider standardized sample collection, treatment, and analysis.

서론

대장암(colorectal cancer)은 전 세계적으로 그리고 한국에서 가장 흔한 암 중 하나이다[1]. 외과적 치료와 선행 보조 또는 보조 항암치료는 1-3기 대장암 환자의 생존을 상당히 개선할 수 있다[2-5]. 그러나 표적치료제를 병용하여 생존율이 지속적으로 향상되는 추세에도 불구하고, 실제로 4기 대장암에서 종양학적 생존율의 향상은 제한적이며 임상적으로 큰 진전을 얻지는 못하고 있다[6]. 특히, 대장암의 복막 전이(peritoneal metastasis from colorectal cancer, CRC-PM)는 대장암 환자의 5-15%에서 발견되며, 간이나 폐와 같은 다른 전이 부위에 비해 예후가 가장 불량하다[7-9]. 기존의 연구에서는 5년 생존율이 30-40% 정도로 보고되고 있다[10,11]. CRC-PM 환자의 치료 관점에서, 무작위대조연구 및 최근 업데이트된 메타 분석에서는 온열 복강 내 화학요법(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) 을 사용한 종양감축수술(cytoreductive surgery, CRS)이 일부 환자에서 종양학적 결과를 개선할 수 있다는 비교적 확고한 증거를 제시하였다[12-14]. 그러나 전신 항암치료제의 발전으로 CRS의 역할과 HIPEC의 이러한 치료효과에 기여하는 부분이 얼마인가 하는 의문이 제기되었고, 이 문제에 대한 무작위대조군연구로서, PRODIGE 7 연구는 CRS 단독 대 CRS와 oxaliplatin 기반 HIPEC를 양 군으로 나누어 HIPEC의 CRC-PM의 생존 이점에 대한 기여도를 평가하는 것을 목표로 했다[15]. 저자들은 CRS와 HIPEC를 함께 치료한 환자에서 CRS 단독과 비교하여 생존에 개선을 보여주지는 못하였다. 그러나 이 연구의 방법론과 결과에 대한 많은 비판이 제기되었고 HIPEC의 종양학적 효과를 포기해서는안 된다는 반론이 많은 관련 연구자에서 제기되었다. 이러한 비판 중에서, oxaliplatin 내성이 부정적인 결과의 주요 원인으로 제시되었다. 최근 한 연구에 따르면 CRC-PM은 전사 프로파일링(transcription profiling)에 기반한 공통분자분류 (consensus molecular classification, CMS)에서, 거의 균일하게 CMS4 (29/34 원발성 종양 영역, 58/59 복막전이)를 형성하는 것으로 보고되었다[16]. 또한 그들은 glutathione 합성이 주요 oxaliplatin 저항성 경로와 연관될 수 있는데, 이를 CRC-PM 유래 오가노이드에서 이것이 고도로 발현된다는 것을 근거로 보여주었다[16].
위에서 언급한 연구와 같이 “-omics” 데이터는 CRC-PM 치료의 패러다임을 발전시킬 새로운 기회를 제공한다. 최근 전이성 대장암에 대한 치료법은 차세대 염기서열분석(next generation sequencing, NGS)과 같은 대용량 처리 기술(high-throughput technology)을 통해 개인의 생물학적 정보를 기반으로 하는 정밀의학으로 점차 옮겨가고 있다. 2012년에 Cancer Genome Atlas Network는 엑솜 시퀀싱, DNA 복제 수 변이(copy number variation, CNV), DNA 메틸화 분석, mRNA 및 miRNA 발현을 통해 276개 샘플의 게놈 전체 분석(genome-wide analyses)을 수행했다[17]. 또한 앞서 언급한 바와 같이 RNA 발현 기반 시스템을 이용한 CMS 분류는 생물학적뿐만 아니라 임상적으로 관련이 있는 질병의 아형 분류에서도 가장 일관성이 있는 것으로 여겨진다[18]. 이 분자 정보를 통한 더 정교한 분자적 수준의 분류 및 대장암에 대한 이해는 특정 약물의 예후와 이점을 예측하고 환자 선택을 돕고 효과적인 약물 개발을 진행하는 데 도움이 될 수 있을 것으로 여겨지고 있다[19].
CRC-PM의 분자적 특성을 밝히기 위한 연구에는 유전체학, 전사체학 및 단백질체학이 포함된다. CRC-PM의 분자적 특징에 대한 이해는, 대장암의 다른 전이 부위 또는 다른 유형의 악성 종양에 필적하는 수준에서 임상적 치료에 영향을 미칠 수 있는 수준에 아직 도달하지 못했다. 이 연구에서 우리는 CRC-PM의 분자적 특징에 대한 연구를 검토하여 현재 상태에 대한 이해를 제공하는 것을 목표로 한다.

유전체학 분석

유전체학은 인간의 유전자와 염색체를 연구하는 학문으로 유전체의 구조, 기능, 비교, 매핑에 초점을 맞춘 학제간 생물학 분야이며, DNA 시퀀싱을 위한 다양한 방법이 개발되었다. DNA 시퀀싱은 1970년대 중반 Sanger 등[20], Maxam과 Gilbert [21]에 의해 개발되었으며 유전체학의 초석이 되었다. 최근 NGS가 개발되어 연구자들이 다양한 질병에 대한 이해를 증진하는 데 큰 힘이 되었다.
CRC-PM의 게놈 분석에서 많은 연구는 돌연변이 분석에 초점을 맞추었으며, 소수의 경우가 CNV에 대해 분석 했다. 돌연변이 식별 방법의 변형은 주로 단일 유전자 분석 또는 NGS를 기반으로 한다. 대부분의 연구는 일부 예외를 제외하고는 상대적으로 100예 미만으로 적은 샘플이 분석되었다. The Cancer Genome Atlas Network는 원발성 대장암에서 검체의 16%가 hypermutated, 이 중 4분의 3에는 microsatellite instability-high (MSI-H)가, 4분의 1에는 mismatch repair gene 돌연변이가 있다고 보고했다[17]. 이러한 hypermutated 검체를 제외한 대부분은 non-hypermutated 대장암으로 분류되었으며, 이 분류의 대장암에서는 24개의 유전자에서 자주 돌연변이가 관찰되는 것으로 나타났는데 빈도가 가장 높은 것부터 APC, TP53, KRAS, TTN, PIK3CA, FBXW, SMAD4 등의 순서를 보인다(Table 1).
돌연변이 분석 외에도 대장암은 과돌연변이 상태와 WNT (APC, CTNNB1, SOX9, TCF7L2, DKK, AXIN2, FBXW7, ARID1AFAM123B), PI3KRAS-MAPK (IGF2,IRS2, PIK3R1, PIK3CA, PTEN, KRAS, NRAS, BRAF, ERBB2, and ERBB3), TGF-β (TGFBR1, TGFBR2, ACVR2A, ACVR2A, ACVR1B, SMAD2, SMAD3SMAD4) 및 p53 (TP53ATM) 경로의 반복적인 변화, CNV와 mRNA 발현 정보를 통해 세분화되었다[17].
기본적으로 원발성 대장암과 전이성 대장암간의 주요 발암변이(driver mutation; APC, KRAS, BRAF, PIK3CA, SMAD4p53)의 일치도는 매우 높은 것으로 알려져 있다[22]. 일치도 중앙값은 KRAS 93.7%, BRAF 99.4%, PIK3CA 93%, TP53 92.9%로 보고되었다. 그러나 하나 이상의 표지자에 대한 절대 일치도는 포함된 표지자의 수가 증가할수록 감소하였다. 예를 들어, KRASBRAF 돌연변이는 92-95%의 일치도를 보였지만, 포괄적인 RAS 돌연변이 분석(KRAS, NRASHRAS)에서는 87%로 감소했다. 이 현상은 NGS를 사용한 연구에서 더 두드러졌다[22].
CRC-PM의 돌연변이 빈도는 매우 다양했지만 돌연변이 패턴은 원발성 대장암의 돌연변이 패턴과 유사했다: TP53 (중앙값 54%, 최소-최대 33-75%), KRAS (45%, 0-58%), APC (44%, 31-57%), SMAD4 (22%, 15-29%), BRAF (15%, 6-36%) 및 PIK3CA (13%, 9-14%) [23].
현재까지 RAS 및 BRAF 돌연변이 상태는 전이성 대장암의 현재 치료에 가장 중요한 바이오 마커이다[24]. 최근 연구에서는 또한 면역관문차단제 (pembrolizumab)가 현미부수체불안정성(MSI-H), 또는 복제실수교정 유전자 결손이 있는 종양에서 임상적 이점이 있음을 보였다[25]. 참고로 RAS/RAF 단백질은 암세포 증식, 세포자멸사 및 혈관신생을 조절하는 표피성장인자 수용체의 하부 메신저이다. 상피세포성장인자수용체(epidermal growth factor receptor)는 전이성 대장암 환자의 약 85%에서 발현되며 관련 치료 표적임이 검증되었다[26].
위에 제시된 바와 같이 CRC-PM 환자에서 KRAS 돌연변이(20-58%)와 BRAF 돌연변이(8-13%)의 비율은 상대적으로 일관되며[27-30], 일부 환자에서는 BRAF 돌연변이(25-36%) 비율이 예외적으로 높게 보고되었다[31,32]. 유사하게, 원발성 대장암에서 KRAS 돌연변이는 원발성 대장암의 35-40%에서 보고된 반면, NRAS 및 HRAS 돌연변이는 각각 3% 및 1% 미만에서 보고되었다[33]. BRAF 돌연변이는 원발성 대장암의 5-10%에서 관찰되며, KARS 돌연변이와 상호 배타적이다[34,35]. CRC-PM 치료에서 KRAS/BRAF 돌연변이의 예후적 역할은 명확하지 않았다. 주로 단일 유전자 분석을 기반으로 한 많은 이전 연구에서 상충되는 결과가 보고되었다[27-30,36]. 또한 4기 대장암의 표적치료의 이득을 보고하였던 무작위대조연구에서도 전체 등록 환자에서 매우 적은 수의 CRC-PM이 많이 포함되어, 다른 전이병소와는 달리 명백한 결론에 도달하지 못한 실정이다[24,25].
몇몇 연구는 다양한 크기의 특정한 차세대염기서열분석 패널(50-500 유전자)을 사용하며, 자세한 탐색분석이 될 수 없었다. 기존 선행연구에서 선정된 유전자나 알려진 유전자를 포함하고 분석하였다. 그 중 흥미롭게도, Yaeger 등[37]은 500예 이상의 전이성 대장암의 유전자 분석에서 원발성 대장암과 전이성 대장암 사이에 소수의 유전적 차이를 보고했다[37]. 그들은 원발성 대장암의 편측성(오른쪽 대 왼쪽) 이 전이성 대장암의 생존에 영향을 미치며 KRAS, BRAF, PIK3CA, AKT1, RNF43SMAD가 우측 대장암에 풍부하다고 덧붙였다. 그러나 안타깝게도 표본크기가 작고, 세부적인 하위 그룹 분석이 시행되지 않음으로 인해, 이러한 결과는 CRC-PM 측면에서 명확하게 제시되지 않았다.
유사하게, Baratti 등[30]의 연구에서 BRAF 돌연변이와 우측 원발성 CRC가 CRC-PM에 부정적인 예후 영향을 미친다고 보고했다. KRAS, NRAS, BRAF 및 PIK3CA가 우측 원발성 CRC에서 더 빈번하며, APC는 다소 낮게 발현하는 것으로 보고하였다(36.8%). APC 돌연변이는 발암 초기에 비교적 일찍 발생하고 대장암의 70-80%에서 발견된다는 점을 고려하면 다른 전이성 대장암에 비해 CRC-PM과 역의 상관관계이다. 최근 연구는 CRC-PM 종양 내 및 전이병변 내 이질성에 대한 중요한 통찰력을 제공했다. Siesing 등[38]의 연구에서 CRS와 HIPEC를 받은 동기 CRC-PM 환자 7명의 화학요법 경험이 없는 종양의 심층 표적 DNA 시퀀싱 결과를 보여주었는데, 이 연구에서 원발성 종양, 림프절, 종양 침착, 복막 암종 및 간전이를 나타내는 88개의 샘플(환자당 5-19개)을 분석하였다. Yaeger 등[37]과 Baratti 등[30] 의 결과와 일치하게, MSI 및 KRAS, APC 및 TP53과 같은 주요 드라이버 유전자 돌연변이가 샘플 전체에 균일하게 분포되었다. 그러나 패신저 돌연변이와 덜 흔한 돌연변이는 환자 내 및 환자 내에서 보다 이질적이었다. Yaeger 등[37]과 Baratti 등[30]의 결과와 일치하게, MSI 및 KRAS, APCTP53과 같은 주요 발암 돌연변이가 검체 전체에 균일하게 분포되었다. 그러나 일과성 돌연변이와 덜 흔한 돌연변이는 환자 내 및 환자 간에서 보다 이질적이었다.
CRC-PM에서 CNV 분석을 보고한 연구는 거의 없다. 위에서 설명한 바와 같이 유전자 변형은 Cancer Genome Atlas Network [17]에서 원발성 대장암에 대해 및 Mendelaar 등[39]이 전이성 대장암에 대해 철저히 보고했다. CRC-PM에서 가장 빈번한 CNV는 원발성 대장암에서 발견된 것과 유사했다. 2004년 Diep 등[40]은 비교 게놈 교잡을 사용하여 원발성 대장암 10예와 복막 암종증 7예를 분석했다. 그들은 5p와 12p가 CRC-PM에 더 흔히 존재한다고 보고했다. 유사하게, Kleivi 등[41] 또한 원발성 대장암 및 간전이보다 CRC-PM에서 5p 유전자의 발현이 증가됨을 발견했다.

전사체 분석

유전자 발현 기반 분자분류는 질병 하위 분류의 관련 소스로 널리 받아들여지고 있다[42]. 암 연구는 현재 이 분야에서 가장 중요한 응용 분야이다. 그러나 현재까지 50개 미만의 CRC-PM 검체만이 마이크로어레이 기술을 사용하여 분석되어 있다[41,43-45]. CRC-PM에서는 WNT 신호전달 경로에 관여하는 유전자가 많이 발현되었다. 위에서 언급한 바와 같이 5p에 위치한 유전자는 CRC-PM에서 높게 발현되었다[41].
대장암의 행동양상을 설명하고 보다 구체적인 치료를 제시하기 위해 CRC Subtyping Consortium은 유전자 발현 데이터를 기반으로 하는 이전의 분자분류 시스템을 새로운 합의시스템인 CMS1, CMS2, CMS3, 및 CMS4의 4가지로 명확하게 구분했다[18]. CMS 분류는 전사체, 후성유전체, 유전, 미세환경 및 임상적 특성을 기반으로 한다. CMS1은 면역원성이며 과돌연변이이다. CMS2 종양은 Wnt-β-카테닌 경로가 높게 발현되고 전체 생존율이 가장 높다. CMS3는 대사성 암 표현형을 특징으로 하고 CMS4는 강력한 기질 유전자 특성을 가지며 예후가 가장 나쁘다. 특히 CMS4는 예후가 가장 좋지 않고 전신 항암치료의 효과가 가장 적은 것으로 알려져 있다[18,46].
CMS4는 TGF-β/Smad 경로를 특징으로 하는데, 최종적으로 이는 정지된 대장암 세포가 세포간 부착을 상실하고 침습 및 복막전이에 필수적인 중간엽 특성을 획득할 수 있게 하는 상피-중간엽 전이(EMT)를 유도한다. 이에 대하여 Ubink 등[31]은 CMS4가 4개의 마커를 사용하여 CMS4 의 확률을 예측하는 역전사효소중합효소사슬반응(reverse transcriptase polymerase chain reaction)을 사용하여 동시성 복막전이가 있는 원발성 대장암에서 유의하게 높게 발현된다고 보고했으며[47], 기존 연구에서 비선택적인 1-4기 원발성 대장암 환자(60% 대 23%)와 비교했다[18].
또한 원발성 대장암과 전이성 병변 사이의 CMS4의 이질성은 상당히 높은 것으로 밝혀졌다. 환자 내 이질성은 >50%였다. 흥미롭게도 이러한 이질성은 하나 이상의 전이가 있는 모든 환자에서 관찰되었다[31]. Laoukili 등[16]은 RNA 시퀀싱을 사용하여 12명의 환자로부터 35개의 원발성 대장암 59개의 쌍을 이루는 CRM-PM으로 연구를 확장했다. 첫째, 그들은 상이한 조직 미세환경보다 환자 및/또는 종양 유전적 특성이 유전자 발현 변이의 더 결정적인 요소로 보인다고 보고했다. 두 번째로 그들은 해당 원발성 대장암 검체보다 CRC-PM에서 더 높게 발현된 15가지 특징 경로를 확인했다. TGF-β 신호전달, 혈관신생, 보체 활성화 및 EMT는 CRC-PM에서 유의하게 높게 발현되는 것으로 확인되었다. 셋째, CRC-PM 코호트의 모든 종양이 거의 균일하게 CMS4 (29/34 원발성 종양, 58/59 복막전이)로서 나타났다. 12명의 환자 중 유일한 한 개의 병변에서만 원발성 종양이 CMS2로 분류되었고, 총 12개의 복막전이성 병변 중 11개의 복막 병변은 CMS4로 분류되었다. 마지막으로, 그들은 글루타티온 합성이 CRC-PM 치료에서 주요 oxaliplatin 내성 인자임을 보여주었으며, 이는 PRODIGE 7 연구에서 oxaliplatin 기반의 HIPEC이 부정적인 결과를 갖는 이유를 설명할 수 있다[15]. 이러한 결과를 바탕으로 oxaliplatin 기반 HIPEC 요법에 글루타티온 합성을 억제하는 약물을 추가하면 종양 세포의 환원력이 낮아져 CRC-PM에서 치료 효능이 향상되고 생존율이 향상될 수 있다고 제안했다.

결론

CRC-PM의 분자 연구를 기반으로 한 현재의 지식은 진단, 예후 및 치료에 활용하기에는 많은 단점과 난관이 있다. 많은 연구에서 원발성 대장암, 기타 전이 부위(주로 간, 폐, 림프절), 심지어 복막 가성 점액종 및 충수 악성 종양과 같은 다양한 질병 개체의 결과와 함께 omics 데이터가 보고되었다. 검사한 증례의 수는 적었고 상당히 다양했다. 임상 상황에서 분자 데이터(유전, 후성유전체, CNV 및 전사체 데이터)를 분석할 때 또 다른 중요한 고려 사항은 분석된 데이터가 적절한 임상 데이터가 있는 대표적인 코호트에서 나온 것인지 여부이다. 실제로 CRC-PM에서 분석된 시료는 수술 당시 수집되었으나, 수술을 받지 않은 환자의 시료는 추가 분석을 위해 포함될 수 없었다. HIPEC과 CRS 또는 CRS를 시도하는 환자의 수가 상대적으로 적기 때문에, 이러한 치료를 받지 못하는 환자군(높은 PCI 점수)의 경우는 이러한 분석에 많이 포함될 수 없었다는 점이 고려되어야 한다. 그리고 점액종양(mucinous tumor)의 경우에도, 대부분의 병변이 비세포성이기 때문에 이러한 환자의 경우에 분자 분석에 어려움이 있어, 많은 연구 코호트에서 빠져 있을 가능성 또한 높음을 유념해야 한다.
DNA 시퀀싱 분석은 치료 가이드의 중요한 기둥이며 다른 분석에 비해 일관되고 강력하다. KRAS 돌연변이, BRAF 및 MSI 상태와 같이 임상적으로 실행 가능하고 표적화된 돌연변이는 돌연변이 분석에서 생성된다. 또한 특히 간과 폐에서 원발성 대장암과 전이성 병변 사이에는, 여러 핵심 대장암 발암유전자 돌연변이에서 높은 일치도가 관찰되었다. 비슷하게 CRC-PM에서도 현저하게 높은 일치도는 확인되었다.
NGS 기술을 사용하여 PI3KCA, AKT, LKB1, KIT, METERBB2와 같은 잠재적으로 표적화 가능한 돌연변이가 CRC-PM에서 새로 발견되었다[17,37]. 전사체 연구에서 CRC-PM은 거의 균질한 CMS4 분류로 확인되었으며, 이는 oxaliplatin 기반 항암치료에 대한 내성이 강한 것으로 알려져 있다. 이러한 결과는 CRC-PM의 전사체 또는 단백질체 연구에서 파생된 복잡한 하부 신호전달 경로를 명확히 해야 할 새로운 필요성을 시사한다. 마지막으로 연구 간 비교를 수행하기 위해서는 대표적인 환자 집단을 구축하고 표준화된 시료 수집, 처리 및 분석을 고려해야 할 것이다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Table 1.
Most frequently identified mutations in primary colorectal cancer and CRC-PM
Gene Hypermutated cancers (%) Gene Non-Hypermutated cancers (%) Gene CRC-PM (%)
ACVR2A 63 APC 81 APC 44
APC 51 TP53 60 TP53 54
TGFBR2 51 KRAS 43 KRAS 45
BRAF 46 TTN 31
MSH3 40 PIK3CA 18 PIK3CA 13
MSH6 40 FBXW7 11
MYO1B 31 SMAD4 10 SMAD4 22
TCF7L2 31 NRAS 9 BRAF 15
CASP8 29 TCF7L2 9
CDC27 29 FAM123B 7

CRC-PM, peritoneal metastasis from colorectal cancer.

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 전이성 대장암에서 간과 폐 다음으로 흔히 발생하는 복막전이의 분자생물학적 특성에 대한 최신 문헌을 정리하여 유전체학과 전사체학으로 나누어 설명해 주고 있다. 대장암 복막전이에 대한 치료는 지난 20년간 수술적 제거와 복강 내 항암요법이라는 치료법의 개발로 과거에 비해 치료 후 생존율이 유의하게 증가하였다. 하지만, 여전히 간 전이나 폐 전이와 비교할 때 예후가 불량하며, 이는 복막이라는 해부학적 특성으로 인하여 전이성 병변의 개수가 쉽게 증폭되면서 퍼져나가고, 전신 항암요법의 효과가 떨어지기 때문임을 설명해 주고 있다. 또한 현재 복막전이의 분자생물학적 연구와 관련한 문제점도 함께 제시하고 있다. 이 논문은 다소 어렵게 느껴질 수 있는 대장암 복막전이의 유전체분석 및 전사체분석의 최신 경향에 대하여 쉽게 이해할 수 있게 설명하고 있어 대장암의 복막전이 환자를 진료하고 연구를 계획하는 데 많은 도움을 줄 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]


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