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J Korean Med Assoc. 2022;65(9):540-547

Publication date (electronic) : 2022 September 10

doi : https://doi.org/10.5124/jkma.2022.65.9.540

In Ja Park, MD

Department of Colon and Rectal Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

박인자

울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과

Corresponding author: In Ja Park E-mail: ipark@amc.seoul.kr

Received 2022 August 1; Accepted 2022 September 2.

Trans Abstract

대장암의 발생현황과 현재 치료성적

암은 2019년 국내 사망의 제1의 원인이며, 대장암은 국내에서 가장 흔히 발생하는 암 중 하나이다. 중앙암등록본부의 국가암등록사업 자료에 따르면 2019년 한 해 동안 우리나라에서 가장 많이 진단된 5대 암은 갑상샘, 폐암, 위암, 결장직장암, 유방암이며, 대장암은 남성, 여성에서 모두 세 번째로 호발하는 암으로 남성에서는 폐 및 위암 다음으로, 여성의 경우 유방암과 갑상샘암 다음으로 호발하는 것으로 나타났다[1]. 대장암의 발생은 1999년 이후 꾸준히 증가하다 2011년경 이후 서서히 감소하는 추세에 있으며, 직장암과 대장암 모두 동일하다. 대장암은 대부분 선암이나 대장암 환자의 5% 가량에서는 비선암이 발생하는 것으로 보고되었으며, 신경내분비 종양이 가장 흔히 발생하는 것으로 나타났다[2]. 발생연령이 낮아지는 것도 주의할 만한 현상인데, 선진국에서 50세 미만의 조기 발병 대장암의 발생이 증가되는 것으로 보고되고 있어, 사회적으로 경각심을 불러일으키고 있다. 국내에서도 2011년경 이후 대장암 발생률이 서서히 감소하고 있는 상황임에도 불구하고, 2017년부터는 20-44 세의 대장암 발생이 서서히 증가하는 양상을 보여 상대적으로 조기 발병 대장암이 증가하는 경향을 보이고 있음을 알 수 있다[3]. 고령에서의 대장암 발생의 증가는 오히려 더 뚜렷한데, 이는 건강한 고령인구가 증가되고 있기 때문으로 보이며 현재 고령화 사회로의 진행을 고려할 때 고령대장암의 치료 방침에 대해서는 국가적 차원의 연구가 필요할 것으로 보인다[4,5].

국내 대장암 환자의 생존율은 매우 우수하며, 대장암 환자의 상대생존율은 지속적으로 증가하여 2015-2019년 진단받은 환자에서 74.3%로 보고된다[1]. 대장암의 생존율은 성별간 차이를 보이는데 남성이 여성보다 높다. 남성의 생존율이 높은 것은 대장암의 평균진단연령에서 여성이 남성보다 높고, 여성에서 우측 대장암이 많기 때문인 것으로 추정된다[6]. 그러나 전 병기에 걸쳐 생존율의 향상되고 있으나, 전이성 대장암에서는 생존율 향상 폭은 높지 않아 여전히 숙제로 남아있다.

대장암 선별검사 및 진단의 발전과 적용의 한계

선별검사는 비용과 순응도 및 검사의 민감도, 특이도를 모두 고려하여 결정하게 된다. 정확한 진단과 전암병변 및 조기 대장암의 치료를 동시에 시행할 수 있다는 면에서 대장내시경의 역할에 대해 이견이 있을 수는 없으나, 침습적이고 순응도가 떨어진다는 면에서 대장내시경을 일차선별검사로 사용할지에 대해서는 숙고가 필요하다. 현재 대장암 검진 권고안에서는 45-80세 무증상 성인을 대상으로 1년 또는 2년마다 분변잠혈검사를 일차적인 대장암 선별검사로 권고하고, 대장내시경은 개인별 위험도에 따라 선택적으로 시행하도록 하고 있다[7]. 그러나 대장내시경을 일차 선별검사로 활용할 수 있는지 시범사업이 진행 중으로 이후 변경될 가능성이 있어 보인다. 그러나 합병증 발생가능성과 비용, 장정결에 따른 제한적 검사의 가능성, 시술자의 숙련도 평가 등은 반드시 선결되어야 하는 문제이며, 특히 환자의 순응도를 어떻게 높일 수 있을지에 대해서 동시에 고려해야 할 문제이다. 동시에 추적관찰 간격과 고령인구의 증가에 따른 검진 연령의 확대, 대장암 환자의 생존율의 높아짐에 따라 대장암 완치 환자는 점차 누적되고 있어 이들의 검진에 대해서도 지침의 수립이 필요하다.

현재 국내 국가건강검진의 선별검사로는 면역화학검사방식을 사용하는 분변잠혈검사가 사용되고 있다. 그러나 분변 내 혈액의 검출을 기반으로 하기 때문에 용종이나 대장암의 진단에 있어 정확도에 대해서는 여전히 이견이 있으나, 비침습적 검사로 순응도가 좋다는 큰 장점이 있다. 따라서 비침습적 방식을 유지하며, 대장암의 증상에 따른 결과를 검출하기보다는 질환의 대사물이나 유전자를 검출하고자 하는 방법들이 꾸준히 연구되고 있다[8,9]. 특히 분변 내의 종양상피 DNA를 검출하여 대장암을 진단하고자 하는 다중표적분변 DNA 검사는 현재 임상에 가장 근접해 있는 결과를 보이고 있다. 미국소화기학회(American Collage of Gastroenterology)의 진료지침에서는 다중표적분변 DNA 검사인 Cologuard (ExactSciences, Madison, WI, USA)를 포함하고 있는데, 대장암 진단에 매우 높은 민감도를 보이고 있다.

국내에서는 단일 유전자인 syndecan-2 유전자의 메틸화만 표적으로 하는 EarlyTect (지노믹트리, 대전, 대한민국)라는 분변 DNA 검사가 개발되었으며, 2018년 한국식품의 약품안전처 승인을 받았다[9]. 현재 60세 이상이거나 고위험군에 속하는 무증상 일반 인구를 대상으로 전향적 다기관 연구를 진행하고 있어 귀추가 주목된다.

이러한 분변 DNA 검출 검사는 질환 예측도가 높고, 비침습적이며 순응도가 좋아 활용이 기대되는 검진 도구이다. 그러나 전암병변의 진단율이 낮은 문제가 있어 향후 장기적인 대장암 예방효과에 어떤 결과를 보일지는 보다 비판적인 시각으로 지켜볼 필요가 있다.

조기 대장암의 치료 방향

조기 대장암의 치료는 내시경절제술과 최소 침습적 수술 등으로 빠르게 발전하고 있다. 내시경절제술은 전신마취 없이 시행할 수 있으며 수술적 절제에 비해 회복이 빠르고 입원기간이 짧으며 비용이 저렴한 장점이 있다.

내시경 치료에는 콜드 올가미 용종 절제술, 내시경점막절제술(endoscopic mucosal resection), 내시경점막하박리술(endoscopic submucosal dissection)이 있다. 암세포의 절제연 침범은 내시경적 절제 후 국소재발의 가장 중요한 요인으로 알려져 있다. 따라서 조기 대장암을 내시경적으로 성공적으로 치료하기 위해서는 절제면이 음성이 될 수 있도록 일괄 절제를 시행해야 하며, 내시경점막하박리술은 무경성 병변의 일괄 절제에 내시경점막절제술보다 더 유리할 수 있으나, 합병증의 문제가 있어 숙련도에 따라 결과가 달라질 수 있다[10,11].

내시경절제술은 원발성 병변만을 절제하며, 림프절절제술은 할 수 없다는 한계가 있다. 따라서 조기 대장암 치료를 위한 내시경절제술을 결정하기 전에 림프절 전이의 위험성 여부를 평가하는 것이 치료 방침을 결정하는 데 중요하다[12].

림프절 전이는 병변의 장관 내 침윤 깊이에 따라 증가하는 것으로 보고되고 있기 때문에, 적절한 초기 치료방법을 결정하기 위해서는 내시경 광학적 평가를 통한 조기 대장암의 침윤 깊이를 예측하는 것이 도움이 된다. 또한 점막하 대장암의 경우 심부 점막하 침습(＞1,000 μm 이상) 림프관침범, 신경주위침범, 저분화 종양, 경계면 침범 등 병리학적인 위험 인자가 있는 경우 림프절 전이 확률은 15-20%로 위험인자가 없는 경우보다 높게 보고된다[12,13]. 따라서 기술적으로 내시경절제술로 완전히 절제했다고 하더라도 림프절 전이의 위험인자가 있는 경우는 근치적 절제수술을 시행할 필요가 있다. 최근 들어서는 이전에 근치적 절제술의 기준으로 제시되었던 위험인자들을 재평가하고자 하는 연구들이 진행 중이며, 2기 대장암 환자들에 있어 단일 위험인자의 존재가 예후에 위협적인 영향을 미친다는 연구결과들이 보고되고 있다[14,15]. 이런 결과는 조기 대장암에서도 확대 적용될 수있어, 향후 대장내시경을 통한 부분절제술의 활용이 늘어날 가능성이 있다. 종양학적 안전성을 유지한다는 전제하에 삶의 질을 보존하는 치료로 긍정적으로 평가할 수 있겠으나, 충분한 검증 없이 시행이 증가할 경우 근치적 절제술을 통해 완치될 수 있는 기회를 박탈당하는 환자가 증가할 수 있어 유의할 필요가 있다.

대장암의 근치적 수술의 원칙으로는 전결장간막절제술(complete mesocolic excision)이 제시되고 있는데 전결장간막절제술은 광범위한 결장간막과 림프절의 절제를 기본으로 한다[16-18]. 그러나 병변의 진행 정도와 상관없이 동일한 수술범위를 적용하는 것이 효과적인지에 대해서는 아직 뚜렷한 기준이 없다. 조기 대장암의 경우는 림프절 전이의 확률, 수술 후 재발 확률이 진행성 대장암에 비해 현저히 낮다. 따라서 절제범위를 진행 정도에 맞춰 결정하는 것이 보다 타당할 것으로 생각된다.

최근에는 형광 림프절 매핑을 통해 림프절의 절제범위를 확인하고자 하는 방법의 사용이 확대되고 있다[19-21]. 그러나 형광 림프절 매핑은 전이 림프절뿐 아니라 전체 림프경로를 시각화하고 있어 조기 대장암의 수술에서 그 활용도에는 제한점이 있다. 향후 암세포 특이적인 조영제나 매핑 물질 개발을 통해 진행성 대장암뿐 아니라 조기 대장암 수술에도 효율적인 방법으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

전이성 대장암의 치료

대장암의 치료성적이 비약적으로 향상되었음에도 불구하고 현재까지도 전이성 대장암의 치료성적은 현저히 저조하다[1,22]. 전이성 대장암의 치료는 항암치료를 주요 방법으로 사용하고 있으며 수술의 역할은 제한적인 경우가 많았 다. 간 전이에 대해서는 수술적 치료의 역할과 효과가 비교적 잘 정립되어 왔으나, 그 이외의 전이에 대해서는 수술은 주로 고식적인 역할을 차지해왔다. 그러나 최근에는 항암약제의 발전, 표적치료제의 개발, 유전정보의 활용, 수술방법의 발달, 보조적 치료방법의 발달, 그리고 다학제 진료의 도입을 통해 전이성 대장암에서 수술의 역할은 점차 확대되고 있다[23-25]. 전이성 대장암에서 적절한 시기에 적절한 외과적 치료를 통해 생존율을 높이고 종양 관련 합병증을 예방할 수 있다.

전이성 병변은 완전한 절제가 가능하다고 판단될 때 수술이 권장된다. 그러나 최근에는 선행 항암치료를 시행한 후 보조적 치료를 함께 활용해서 병변의 조절이 가능하다고 판단될 경우 환자의 예후와 상태에 따라 적극적인 수술을 권유하는 경우가 증가하고 있다. 간 전이는 대표적으로 수술로 예후를 향상시킬 수 있는 전이성 대장암으로 알려져 있다. 간 전이의 수, 크기, 간 내에서의 위치, 간 외 전이병변의 존재 등이 간 전이 수술의 주요한 결정 요소이다[25,26]. 그러나 현재에는 다발성 간 전이가 있는 경우에도 선행 항암 치료를 통해 절제가능성이 확인된 경우는 수술의 적용이 되고 있으며, 선택적인 경우에 있어서 2차에 걸친 절제를 시행하는 경우도 있다[27,28]. 또한 고주파치료나 방사선정위 수술 방법의 발달과 효과가 검증됨으로써 다학제를 통해 수술과 대체치료방법을 함께 사용하여 국소치료의 범위를 넓히고자 하는 시도가 지속적으로 시도되고 있어[29], 그 결과가 주목된다. 간 전이 외에도 폐 전이, 복막 전이에 대한 수술치료가 확대되고 있다. 폐 전이는 대표적으로 수술적 치료가 도움이 될 수 있는 전이병소로 간 전이의 치료성적과 비견된다[30,31]. 특히 폐 전이에서 방사선정위수술이 활발하게 사용되고 소수의 비교적 크기가 작은 전이병소에서는 매우 우수한 생존율을 보이고 있어[32], 이러한 수술 외 국소 치료의 발달도 적극적인 전이의 치료에 긍정적인 영향을 미치고 있다. 복막 전이는 대장암 환자의 5-15% 내외에서 발생하는 것으로 알려져 있는데. 대장암의 전이 주 가장 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다[22,33]. 복막 전이에서 수술은 그 역할이 매우 제한적이며, 주로 고식적 치료 목적의 항암 치료가 주가 된다. 그러나 일부 국한된 복막 전이를 가진 환자에서는 수술의 역할에 대한 꾸준한 고찰이 있어왔고, 세포감축수술(cytoreductive surgery)과 복강 내 온열화학요법(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)을 통한 적극적인 치료를 통해 생존율을 향상시키고자 하는 노력이 지속되어 왔다. 종적인 무작위대조시험과 메타 분석에서는 세포감축수술과 HIPEC이 일부 복막전이 환자에서 종양학적 결과를 향상시킬 수 있다는 결과를 제시하고 있으나[34,35], 세포감축수술과는 별도로 전신 항암치료의 발전에 따라 HIPEC의 역할에는 회의가 제기되고 있다[35]. 현재 범용하고 있는 항암제에 대한 저항성이 원인이 될 것으로 추정된다[36]. 따라서 환자의 유전정보를 분석해서 치료방향을 결정하고 이를 기반으로 감수성을 보이는 항암제를 선택하여 필요한 경우 사용하는 정밀치료(precision medicine) 로 치료를 진행해 나가는 것이 전이성 대장암, 특히 생존율 향상에서 답보에 빠져있는 복막전이의 치료에 해결책이 될 것으로 보인다[36,37]. 이미 표적치료제의 사용에 있어, KRAS, NRAS, EGFR, BRAF 유전자의 돌연변이를 기반으로 약제를 선택하거나 현미부수체 불안정성(microsatellite instability) 존재에 따라 면역치료 적용을 결정하는 등의 정밀치료가 시행되고 있다[38-40]. 향후 전이성 대장암의 치료는 치료의 결정에서 보다 세분화된 유전정보의 활용을 기반으로 한 신약개발과 적용이 필요하다. 또한 이와 더불어 수술 치료 및 기타 국소치료를 적절한 시기에 시행함으로써 질환의 조절뿐 아니라 완치의 가능성을 확대하기 위해 전문가가 참여하는 고도화된 다학제 진료의 역할이 결정적으로 종양학적 결과의 향상에 열쇠 역할을 하게 될 것이라고 생각된다.

수술 플랫폼의 발전: 로봇 수술의 현황과 미래

대장암 수술 기술은 과거 30년간 비약적으로 발전해왔으며, 우수한 성적을 낼 수 있는 수술표준이 잘 확립되어있다. 이제 수술 기술의 발전은 수술시스템의 발전에 의존하고 있다고 할 수 있다. 로봇 시스템은 입체적인 3D 카메라와 관절이 있는 로봇 팔의 움직임을 강점으로 하며 복강경 시스템의 단점을 보완하고 최소침습수술의 장점을 구현할 수 있는 방법으로 각광을 받았다[41]. 수술시야가 제한된 직장암에서 장점이 극대화되어 치료성적에 극적인 영향을 미칠 것으로 기대했지만 다수의 단일기관연구, 소규모 연구에서는 장점을 보였으나[42,43] 무작위배정연구에서는 남성, 비만 환자에서 유의한 장점을 보이는 것으로 보고했다[44]. 로봇 수술의 장점이 명확하나, 환자 측면에서 수술결과 및 종양학적 결과에서 기대효과가 복강경에 비해 눈에 띌 정도라고 보기는 어려우며, 의료비용 지출의 문제까지 고려할 때모든 직장암 환자에서 일괄적으로 적용하는 데에는 저항이 있다. 최근에는 로봇 시스템의 장점을 최대한 활용할 수 있는 방향으로 활용을 확대하고 있다. 최근에는 하부직장암이나 골반근육이 발달된 환자, 비만 환자에서 복부 접근이 제한되거나 종양절제에 제한점이 있는 경우 항문을 통해 접근하여 직장암수술을 시행함으로써 원위부 절제연 및 측방절 제연의 안전한 확보를 시행하고자 하는 경항문직장간막절제술(robotic transanal total mesorectal excision), 단일공을 통해 대장암 수술을 시행하는 단일공 로봇 수술(single port robotic surgery) 등은 로봇 시스템의 장점을 극대화하는 방법으로 발전되고 있다[45,46]. 현재까지는 치료결과에 대한 장기적인 결과가 부족하지만 단일공 수술 등에 적합한 로봇 시스템의 개발로 사용이 확대될 가능성이 높다.

접근 시스템의 변화뿐 아니라 영상 내비게이션을 활용하여 절제범위를 실시간으로 영상진단을 기반으로 확인하거나 신경조절(neuromodulation)을 활용하여 기능을 향상시키고자 하는 범위까지 로봇 시스템은 빠르게 발전하고 있다[47,48]. 현재까지는 적용이 극히 실험적이며 제한적이지만 자연공수술(natural orifice surgery) 또한 시스템 기술의 발전에 따라 확대될 가능성을 기대해 볼 수 있다. 더욱이 기존에 DaVinci 시스템(Intuitive Surgical Inc., Menlo Park, CA, USA)에서 독점하고 있던 로봇 수술시스템에 다양한 개발사들이 참여하여 적극적인 개발을 시도하고 있어 로봇 시스템의 발전은 가속되리라 생각되며, 하드웨어뿐 아니라 인공지능의 도입을 통한 소프트웨어의 광범위한 사용으로 로봇의 적용범위는 더욱 확대될 수 있을 것으로 보인다[49].

로봇 시스템의 활용에 있어 의료재정문제, 수술의 수련문제, 로봇 시스템 활용으로 얻을 수 있는 실질적인 장점의 균형을 고려해서 맞춤형으로 시행할 수 있도록 하는 노력과 제도개선이 수반되어야 하겠다.

제언

현재 대장암의 치료는 이전에 비해 기능적인 측면을 보존하며 종양을 치료하는 방향으로 진행되고 있다. 조기 대장암의 경우 광범위한 내시경적 치료를 보다 적극적으로 시행하고 근치적인 수술이 반드시 필요한 경우를 선별하고자 방향을 보인다. 수술에서도 최소침습수술은 지속적으로 확대 적용되고 있어 우리나라의 대장암 수술의 70% 이상은 복강경 수술로 시행되고 있다. 로봇 수술의 적용도 지속적으로 확대되고 있으며, 로봇 플랫폼의 발달로 특수환경에서 보다 효과적으로 활용할 수 있게 되었다. 또한 현재까지도 생존율 향상의 가장 큰 과제로 남아있는 전이성 대장암에서 보다 적극적인 수술 및 항암치료를 시행하고 있다. 전체적인 방향은 환자 삶의 질을 보존하는 동시에 환자의 개별적 특성, 생활 습관, 유전적 특성을 고려하여 최상의 기능적, 종양학적 치료결과를 확보할 수 있는 정밀치료를 향해 가고 있다고 할 수 있다. 따라서 조기 대장암 또는 선행 치료로 반응이 좋은 대장암에 대해서는 기관을 보존하는 방향의 시도가 많아지고 있고, 이전에 상대적으로 치료에 보수적이었던 전이성 대장암은 보다 적극적인 치료를 진행하는 방향의 양극단의 발전이 두드러지는 경향을 보이고 있다.

정밀치료를 잘 적용하고 발전시켜 나가기 위해서는 기술의 발전뿐 아니라 정밀의료를 실제 임상에서 적용하기에 용이한 제도의 개선이 필요하다. 이제 국내 대장암 치료성적의 수준은 세계적으로도 가장 높은 수준이다. 전체의 치료 성적 향상을 위한 표준치료에 집중하던 기존의 기준에서 정밀치료로 발전해 나갈 수 있는 재정적 지원과 제도의 개선이 함께 할 때 대장암 치료의 새로운 발전 방향을 제시할 수 있을 것이다.

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