서론
통계청과 보건복지부 암 등록자료에 의하면 2019년 우리나라의 폐암 발생 건수는 인구 10만 명당 58.4명, 전체 암 발생 중 11.8%를 차지하여 암 발생률 1위이며, 폐암 사망자 역시 인구 10만 명당 36.4명, 전체 암 사망 중 22.7%를 차지하여 암 사망률에서 압도적 1위를 기록하였다. 폐암 발생과 사망은 나날이 폭증하고 있어 향후 더욱 중요한 국민 보건학적 문제가 될 것이다. 흡연은 이론의 여지없이 확실한 폐암의 원인이며 폐암의 70-85% 정도가 흡연과 직간접적인 관련이 있을 것으로 추정하고 있다. 흡연 외에 직업과의 관련성, 대기 오염, 라돈, 방사선 피폭, 폐암의 가족력, 결핵이나 만성 폐쇄성 폐질환 등 만성 염증성 폐질환, 고령화가 폐암의 원인이 되기도 한다. 최근 15년 정도의 우리나라 폐암 통계를 보면, 폐암 발생률이 4년마다 약 20%씩 폭발적으로 증가하고 있는데, 이는 우리나라 65세 이상 인구의 증가율과 거의 같다. 우리나라 각 연도의 인구 분포를 2000년 인구로 표준화한 연령 표준화 폐암 발생률은 2000년 이후 지금까지 변화가 없거나 오히려 약간 감소하는 현상이 나타나고 있어서 최근 폐암 환자의 폭증은 우리나라의 인구 고령화 현상을 정확히 반영한다고 할 수 있다. 폐암 발생의 가장 큰 위험요인은 흡연과 고령화인데, 우리나라 흡연 인구는 차츰 감소하는 추세여서 인구 고령화가 현재의 폐암 발생과 사망률 폭증의 주요 원인으로 지목된다. 폐 실질은 감각신경이 분포하는 장기가 아니어서 폐암이 진행하여 흉막, 흉벽, 주변 장기를 자극하기 전에는 증상이 나타나지 않는다. 우리나라 폐암 등록 자료에 의하면 2014년 폐암 진단병기는 1기 28%, 2기 9%, 3기 18%, 4기 45%로 이미 수술로 근치적 치료를 기대하기 어려운 3, 4기 상태인 경우가 60%를 상회하기 때문에 근치적 수술이 가능한 1, 2기 상태에서 조기 발견하는 것이 폐암 정복의 첫걸음이다[1]. 폐암 등록자료에 의하면 2015년의 비소세포폐암 5년 상대 생존율은 1기 82%, 2기 59%, 3기 16%, 4기 10%로 조사되었다[2].
폐암의 조기검진
폐암은 전 세계적으로도 암 사망률 1위를 차지하는 암종이므로, 여러 국가의 연구자들은 폐암을 조기에 발견하고자 하는 노력을 수십 년 동안 경주하여 왔는데, 흉부 X-ray와 객담 세포진 검사로 폐암 선별검사를 시행한 연구들은 검진 시행군의 폐암 사망률을 의미 있게 감소시키는 데 모두 실패하였다. 2000년대 초부터 저선량 흉부 컴퓨터단층촬영(low dose chest computed tomography, LDCT)을 이용한 폐암 선별검사에 대한 연구들이 진행되었고, 무작위대조군 연구들 중에서 미국에서 시행된 National Lung Screening Trial 연구, 유럽(네덜란드-벨기에)에서 시행한 Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek 연구, 이탈리아에서 시행한 Multicentric Italian Lung Detection 연구에서 일관되게 LDCT 선별검사가 검진 시행군의 폐암 사망률을 의미 있게 감소시키는 것으로 확인됨으로써, 현재는 폐암 발생 고위험군을 대상으로 폐암 선별검사로서 LDCT 검사를 매년 시행할 것을 추천하고 있다[3-5]. 우리나라에서도 2019년 8월부터 54-74세, 30갑년 이상의 흡연력, 금연 기간 15년 이내인 폐암 발생 고위험자들에게 2년 주기로 국가폐암검진을 제공하고 있다.
LDCT에서 발견된 폐 결절을 체계적으로 범주화하여 보고하고 범주에 따른 폐 결절 관리방법이 필요한데, 우리나라 국가폐암검진에선 Lung Imaging Reporting And Data System (Lung-RADS)을 이용한다. 검사 결과를 1 (이상 소견 없음), 2 (양성 결절), 3 (경계성 결절), 4 범주로 분류하고 범주 4는 4A (악성 의심), 4B와 4X (악성 매우 의심) 범주로 세분하며, 범주에 따른 관리지침을 제공한다. S 범주는 결절 외 의미 있는 소견으로 추가검사 또는 진료가 필요하다. 범주 1, 2, 2b에 해당되는 경우를 폐암검진 음성, 범주 3, 4A, 4B, 4X에 해당되는 경우를 폐암검진 양성으로 분류한다[6]. 2017-2018년에 본격적인 국가폐암검진이 시행되기 전에 5,692명을 대상으로 시행된 시범사업에서 1, 2, 3, 4 범주가 각각 54%, 31%, 9%, 6%로 조사되었고 42명이 폐암으로 진단되었다. 진단된 폐암 병기는 1기 57%, 2기 10%로 검진에서 발견된 폐암의 조기 발견율은 실제 사회에서의 폐암 1, 2기 비율보다 압도적으로 높았고, 이는 폐암 사망률 감소로 이어질 것이다[7].
수술로 절제 가능한 폐암 치료
비소세포폐암 1, 2기의 가장 효과적인 치료법은 수술이다. 그러나 폐암 병변이 국소적인 경우에도 1A 병기에서 2B 병기까지 병기가 진행함에 따라 5년 생존율은 점차 낮아진다. 그 이유는 수술 후 암의 재발 때문이다. 비소세포폐암이 재발하는 경우 20-30%는 국소적으로, 70-80%는 원격 전이된 상태로 재발한다. 재발의 원인은 처음 진단할 때 진단하지 못했던 동시성 또는 이시성 병변의 성장 때문일수도 있으나, 수술 당시에 눈에 보이지 않았던 잔류병변 또는 미세 전이가 원인인 경우가 많다. 그러므로 이러한 미시적 폐암 병변을 치료함으로써 장기 생존율을 향상시키고자 하는 일련의 노력들이 있었고, 여러 연구들에서 수술 후 보조항암화학요법을 시행하는 것이 수술만 시행한 경우보다 5년 생존율을 4-6% 향상시킬 수 있다는 것을 입증하였다[8]. 이러한 생존율 향상은 1B 병기에서는 연구마다 결과가 상이하여 결론을 내리기 쉽지 않다. 반면에 2A-3A 병기에서는 일관된 결과를 보이므로 확실한 보조항암화학요법의 대상이다. 최근에 폐암의 다양한 상황에서 면역관문억제제의 생존 기간 연장 효과가 속속 입증되고 있는데, 수술 전, 후에 항암화학요법과 같이 투여되는 면역관문억제제의 임상적 유효성이 주목받고 있다. 한 임상연구에서 2A-3A 병기의 비소세포폐암 환자에게 수술과 보조항암화학요법 이후에 면역관문억제제인 atezolizumab을 최대 1년까지 투여한 결과 재발 위험을 21% 감소시킬 수 있었으며[9], 다른 연구에서는 2A-3A 병기의 비소세포폐암 환자에게 수술 전 선행요법으로 nivolumab과 세포독성 항암제 병합요법을 3주기 시행 후 수술한 결과 재발 위험을 37%, 사망률을 43% 감소시킬 수 있었다[10].
표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암에서는, 1B-3A기 폐암으로 완전 절제된 경우에는 보조항암화학요법 이후에 3세대 EGFR 억제제인 osimertinib을 3년간 투여함으로써 재발률을 80% 감소시킬 수 있었다[11]. 역형성 림프종 인산화효소(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 돌연변이 환자가 상대적으로 적어서 연구 진행 속도가 빠르지 않은데, ALK 억제제의 수술 후 보조요법에 대한 연구는 진행 중이지만 아직 결과는 보고되지 않았다.
수술로 절제 불가능한 폐암 치료
수술적 절제가 불가능한 3기 비소세포폐암은 동시항암화학방사선 치료가 표준요법으로 자리매김하고 있다. 그러나 이런 치료에도 불구하고 중앙생존기간은 22-29개월 정도로[12,13], 수술과 마찬가지로 치료 종료 후 추적관찰 기간중에 국소적 또는 원격 전이, 재발에 의하여 사망하는 경우가 많다. 면역관문억제제가 개발되면서 무작위 대조군 연구를 통하여 programmed death ligand 1 (PD-L1) 억제제인 durvalumab을 동시항암화학방사선 치료를 종결하고 종료 시점에 폐암이 진행하지 않은 환자들을 대상으로 강화요법으로 1년간 투여하였을 때 폐암이 진행할 위험을 47% 줄이고 생존율은 32% 향상되는 것을 입증하였고[13], 실제 진료 현장의 환자들을 모집하여 분석하였을 때도 동일한 효과가 재현되는 것이 확인되어 현재는 동시항암화학방사선 치료 후 durvalumab 강화요법이 공고한 표준치료로 부상하였다[14].
3기 비소세포폐암 치료에서 면역관문억제제의 중요한 역할이 부각되면서 3기 폐암의 진료 패러다임이 변화하고 있다. 3기 폐암의 진료는 매우 복잡한 다학제적 접근이 필요한 영역인데, 치료법에 수술적 절제를 포함할 것인지 여부는 과거에도 그렇고 현재에도 뜨거운 논쟁의 영역이다. 동시 항암화학방사선 치료 후 durvalumab 강화요법의 우수한 치료 성과는 3기 폐암에서 수술의 필요성이 줄어드는 진료 패턴을 유도할 수 있는 반면에, 한편으로는 수술 전 치료로서의 항암화학요법과 면역관문억제제 병합치료의 임상적 유효성이 부각되면서 과거에는 수술적 절제가 불가능했던 3기 폐암이 수술적으로 근치적 절제 가능한 상태로 변화할 수 있다는 시각들이 생기고 이에 대한 연구가 진행 중이다. 향후에도 3기 비소세포폐암의 진료 형태는 매우 복잡하게 발전할 것으로 예상되는 바 꾸준한 임상시험을 통하여 최선의 다학제적 치료법을 찾아야 할 역동적인 분야로 남아있을 것 같다.
비소세포폐암 4기 환자의 항암치료도 획기적으로 발전하고 있다. 기존에는 백금계 항암제를 포함한 세포독성 항암제 2제 병합요법이 전통적인 1차 항암치료였으나, EGFR, ALK 억제제 등 표적항암치료의 대상이 아닌 비소세포폐암에서 세포독성 항암제와 면역관문억제제를 병합하여 치료하였을 때 의미 있게 생존율이 향상되는 결과들이 다수의 임상 연구에서 확인되어 현재는 편평상피암과 비편평상피암 모두에서 권장되는 1차 치료요법으로 부상하였다[15-18]. 다만 PD-L1 종양비율점수 ≥50%라면 PD-L1 억제제 단독치료가 가능하다[19].
표적항암제의 개발도 활발하게 진행되고 있다. 2000년대 초반에 비소세포폐암에서 EGFR 돌연변이 치료제가 개발되고 임상에 도입되면서 EGFR 돌연변이 폐 선암 환자들의 극적인 치료 결과들이 보고되기 시작한 이후에 EGFR 억제제는 1세대, 2세대 약물들의 개발 시기를 지나면서 1세대, 2세대 치료 약물들을 사용하는 중 발생하는 EGFR T790M 획득 돌연변이를 치료할 수 있는 3세대 표적항암제들이 개발되어 사용되고 있고, 3세대 치료제에 또 다시 내성이 생겼을 때 이를 치료할 수 있는 4세대 약물 개발 경쟁이 뜨겁다. ALK 돌연변이 폐 선암에 대한 치료제 역시 2000년대 후반에 임상에서 사용되기 시작하였고 1세대, 2세대 ALK 억제제의 개발을 넘어 현재 3세대 약물까지 개발된 상태다. ALK 억제제는 뇌의 혈관-뇌-장벽 침투성이 좋은 2세대나 3세대 억제제가 1차 치료요법으로 추천되고 있다. 그 이후 꾸준히 표적항암제 개발이 이루어져서 발견 빈도는 낮지만 KRAS, ROS1, BRAF V600E, NTRK, MET exon 14 skipping, RET, HER2, EGFR exon 20 insertion 돌연변이를 가진 환자들을 찾아낸다면 사용할 수 있는 표적항암제들이 개발되어 있다[20].
새로운 항암치료제의 개발은 폐암 치료의 새로운 지평을 열었으나, 이러한 치료 약물들의 적절한 치료기간 설정, 다른 약물과의 병합요법 시도들, 이 약물들만의 특이한 약물 유해반응 관리, 항암제라면 필연적으로 발생하는 내성과 이에 대한 극복 전략들은 폐암 환자를 진료하고 연구하는 의사들에게 새로운 도전을 요구하고 있다.
결론 및 제언
폐암의 조기진단, 치료 기법, 새로운 항암제의 개발, 기존 치료법과의 병합과 다학제적 치료는 폐암 환자의 생존율을 획기적으로 개선하고 있다. 다른 의학 분야와 마찬가지로 어느 특정 분야의 발전으로 한 질병을 정복할 수 없고, 모든 분야의 차별적 상호 발전이 상승 효과를 이루어야 폐암이 정복될 것이며, 현재 우리는 그 가능성을 보기 시작하는 시점에서 있는 것 같다. 우리나라의 의료체계는 국민건강보험을 기반으로 운영된다. 한 가지 의료정책 개선에 대한 바람이 있다면 치료법의 발전으로 과거에 적었던 장기 생존 환자들이 빠르게 늘고 있는데, 이에 대하여 국민건강보험과 건강보험심사평가의 기준이 폐암의 유병상태에서 장기 생존하는 환자들에게 적절한 치료를 제공하는 데 미흡한 부분들이 존재하기 때문에 의료정책 전문가와 임상 전문가의 합리적 논의를 통하여 심사기준을 정비해가면 좋겠다.
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