J Korean Med Assoc Search

CLOSE


J Korean Med Assoc > Volume 66(4); 2023 > Article
골수증식종양의 치료제인 하이드록시유레아의 부작용

Abstract

Background: Hydroxyurea is administered to control elevated blood counts in patients with myeloproliferative neoplasms (MPNs) to reduce the risk of thrombosis and mortality. We reviewed the side effects of hydroxyurea, development of secondary malignancies, and drug resistance observed in some patients.
Current Concepts: The low incidences of malformed births, intrauterine deaths, and spontaneous abortions associated with hydroxyurea therapy suggest that adverse pregnancy and fetal effects are unlikely. However, animal studies have reported malformations; therefore, the use of hydroxyurea during pregnancy is not recommended. Low-grade adverse events associated with hydroxyurea therapy include gastrointestinal symptoms such as nausea, upper gastrointestinal discomfort, and diarrhea. These symptoms are usually resolved by dose adjustment or temporary discontinuation. Approximately 10% of patients with MPNs are resistant to hydroxyurea, and another 10% are unable to tolerate it owing to side effects. Drug intolerance and resistance are the most common causes of inadequate cytoreductive control in patients with MPNs. Second-line cytoreductive agents should be considered to overcome the high risk of thrombosis and poor survival. The evolution to secondary hematologic cancers is related to the duration of the disease, not hydroxyurea administration.
Discussion and Conclusion: In pregnant patients accidentally exposed to hydroxyurea, the risk should be discussed with the patient to determine whether to continue the pregnancy. Hydroxyurea administration increases the risk of skin cancer but does not affect the incidence of other secondary hematologic or solid cancers. Ropeginterferon or Janus kinase (JAK) inhibitors, including ruxolitinib, are recommended as alternative treatments if the patient is intolerant or resistant to hydroxyurea, as this is associated with poorer survival.

서론

하이드록시유레아는 1869년 첫 합성된 약제로, 1967년부터 일부 고형암 및 만성골수백혈병에 승인되어 사용 중이다. 과거에는 만성골수백혈병에 많이 사용되었으나, 현재는 필라델피아 유전자 음성 골수증식종양(myeloproliferative neoplasm) 환자에서 증가된 혈구수치를 조절하기 위해 가장 널리 사용된다[1,2]. 국내에서는 고위험 진성적혈구증가증(polycythemia vera)과 특발혈소판증가증(essential thrombocythemia) 환자, 그리고 일부 혈소판이 증가된 일차골수섬유증(primary myelofibrosis) 환자에 권유되는 일차 약물이다. 국내 환자가 많지는 않지만, 수혈이 요구되는 겸상적혈구질환과 지중해빈혈 환자의 수혈 요구량 감소에 효과가 있어 성인 및 소아 환자에서 모두 승인되어 있는 비교적 안전한 약물이다[3,4].
하이드록시유레아는 골수증식종양 환자의 높아진 혈구수치를 조절하여 혈전증 위험과 사망률을 낮추는 목적으로 투여된다[5]. 이 약제는 DNA 손상을 일으키며 세포사멸을 유도하여, 골수에서 증식되는 혈액 전구세포들의 증식을 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 임신한 환자 및 태아에 대한 안정성이 아직 확보되어 있지 못한 상태이며 점막궤양, 피부궤양, 폐렴, 발열 등 다양한 약물 관련 부작용이 보고되어 있다[6]. 비록 혈구수치를 조절하여 혈전증의 위험도를 낮추지만 질환의 진행을 막지는 못하기 때문에 ‘진성적혈구증가증/특발혈소판증가증 후 골수섬유증, 골수형성이상증후군, 그리고 급성골수백혈병’과 같은 2차 혈액암으로의 진화를 억제하지는 못하는 것으로 알려져 있다. 또한 일부 환자에서는 약제에 효과가 점점 사라지고 저항을 갖게 되는 현상을 보인다.
이 논문을 통해 하이드록시유레아의 부작용, 2차 악성질환 발생, 그리고 일부 환자에서 관찰되는 약제 저항에 대한 고찰과 의견을 제시하고자 한다. 대상자가 적을 수밖에 없는 주제를 제외하고는 대상자가 많은 대규모 연구결과만을 중심으로 기술하였다.

임신 환자 및 태아에 대한 영향

하이드록시유레아가 도입되어 사용되기 시작한 초창기 실험실 연구들에서 고용량(≥250 mg/kg)의 하이드록시유레아를 임신한 실험 동물에 투여한 결과 태아의 기형이 발생함이 관찰되었다[7-9]. 따라서 하이드록시유레아는 임신한 환자에는 태아의 위해성을 고려하여 사용을 제한하고 있다. 하지만 사람에서는 실험 용량만큼 고용량을 투여하지 않고 실험 동물과 종이 다르기 때문에 임신한 환자에 투여되었을 때의 임신 결과 및 태아에 대한 부작용은 확실하지 않다. 하이드록시유레아 적응증인 골수증식종양, 겸상적혈구질환, 지중해빈혈은 질환 자체로도 유산 및 태아 기형의 위험이 높고, 현실에서는 투여 중 우연히 임신이 발견되면 약물을 중단하기 때문에 약물 투여가 유산 및 기형의 위험에 영향을 끼치는지 알기 어렵다. 오히려 약물 중단으로 인해 혈구수치의 조절이 불가하여 유산의 위험도가 높아질 가능성도 배제하기 힘들다.
2019년 보고에 의하면, 임신기간 동안 약물 중단 없이 하이드록시유레아가 투여된 겸상적혈구질환 산모 4명 중 2명의 조산과 2명의 정상분만이 있었으나 모두 정상 아이를 출산하였고[10], 또 26명의 임신 환자를 조사한 후향적 연구에서는 하이드록시유레아 사용에도 불구하고 안전한 임신이 가능할 것이라고 시사하는 자료를 제시하였다[11]. 2001년 하이드록시유레아에 일시적 또는 지속적으로 노출된 32명의 만성골수백혈병, 골수증식종양 및 겸상적혈구질환 임신 환자의 결과 보고에 의하면[12], 24명의 정상적인 생존 출생, 1건의 자연 유산, 1건의 의학적 판단에 의한 유산, 2건의 자궁 내 사망이 관찰되었다. 출생아 중 3명만이 기형이 발견되었는데 사소한 기형이라 하였다. 이는 과거 이 질환을 가진 임신 환자의 출생 결과와 비교하여 기형아 출생, 자궁 내 사망, 자연 유산 발생률이 낮기 때문에, 약제로 인한 임신 및 태아의 부정적인 영향은 거의 없다고 결론 내렸다[13]. 하지만 현실은 여전히 동물 실험에서 기형 및 좋지 않은 출산 결과가 보고되었기에 하이드록시유레아를 피하는 것이 바람직하다. 현재 임신 환자 및 태아에 비교적 안전한 혈구수치 조절 약물로는 인터페론 제제가 있기 때문에 임신 환자에서 세포감소약제가 필요한 경우 인터페론 약제로 변경하는 것이 추천되며[14], 하이드록시유레아에 노출되었다고 해서 모든 임신을 중단할 필요는 없다.

부작용으로 인한 불내성 및 약물 저항

하이드록시유레아는 장기간 투여 받는 환자에서도 우수한 내약성을 보인다. 낮은 등급의 부작용은 메스꺼움, 상부위장관 불편, 설사와 같은 위장 관련 증상이며, 이는 약제 용량 조절 및 일시적 중단으로 대부분 해결되기 때문에 임상적으로 크게 문제가 되지 않는다. 하지만 일부 환자에서 약물을 중지할 수밖에 없는 심각한 부작용이 발생할 수 있는데, 약제 발열(drug fever), 폐렴(pneumonitis), 점막궤양, 및 피부 궤양 등이 있다[6].
불내성(intolerance)과 함께 임상적으로 더 의미 있는 것은 “저항”이다. 하이드록시유레아 저항 진성적혈구증가증 환자들의 경우, 2차 혈액암으로 진화 위험도가 높아지기 때문에 더욱 예후가 불량하다고 발표되고 있다[15]. 한 연구에 의하면 하이드록시유레아 저항 환자의 사망률은 그렇지 않은 환자의 5.6배라고 하였다[16]. 이는 혈구조절 실패로 인한 혈관 합병증 발생과 2차 혈액암으로의 진화, 이 두 가지 이유 때문으로 생각된다[15]. 따라서 저항 환자 역시 불내성 환자처럼 2차 약제를 고려해야 한다. 하지만 현재 개발되어 투여 가능한 2차 약제로 혈구수치를 조절할 수는 있지만 2차 혈액암으로의 진화를 막을 수 있을 지는 향후 연구가 더 진행되어야 알 수 있는 사항이다[17,18]. 저항 환자들의 분자 유전학적 연구에 의하면, 저항은 추가적인 유전학적 돌연변이가 누적되면서 생기는 현상이며[19], 이러한 추가적인 돌연변이들은 질환의 2차 악성 진화와 관련이 되어 있기 때문이다[20,21]. 2차 약제가 2차 혈액암으로의 진화를 억제하기 위해서는 이러한 추가적 돌연변이를 극복할 수 있어야 할 것이다. 하이드록시유레아 노출이 이러한 추가적인 유전학적 돌연변이가 더 잘 생기게 하는지 아직 밝혀지지 않았다.
골수증식종양 환자의 혈전증 위험을 줄이기 위해 혈구수치의 정상화를 목표로 투여되고 있으나[22], 일부 환자에서 약물에 대한 저항 및 불내성을 보일 수 있어, 아직은 많은 환자들이 적절한 혈구수치를 유지하지 못하고 있는 것이 현실이다. 미국의 1,309명의 환자에 대한 설문 데이터에 의하면 대략 진성적혈구증가증 환자의 50%에서 적절한 혈구수치로 조절되지 못한 것으로 보고하였다[12]. 여러 보고에 의하면, 대략 진성적혈구증가증 환자의 10% 정도가 하이드록시유레아에 저항을 나타내고, 10% 정도의 환자는 부작용으로 인한 불내성을 보인다고 하였다[6,15,16]. 진성적혈구증가증 환자에서 약제 불내성 및 저항은 부적절한 혈구수치 조절의 가장 큰 원인이며, 이로 인한 높은 혈전증의 위험 및 낮은 생존율을 극복하기 위해서 혈구수치를 조절할 수 있는 2차 세포 감소 약제가 고려되어야 한다.

2차 혈액암 및 고형암 발생 위험

하이드록시유레아 처방에서 가장 걱정스러운 부분은, 약물 투여로 인해 골수증식종양 환자의 2차 혈액암으로의 진화 및 고형암의 발생 위험도가 올라가는지 여부이다. 과거 골수증식종양 환자 중 혈구수치를 조절하기 위한 방사선약제, 알킬화약제, 그리고 하이드록시유레아가 사용된 환자들이 사혈만 하였던 환자에 비해 2차 혈액암의 위험도가 높다는 관찰이 있었다. 하지만 이후 대규모 환자를 대상으로 한 연구들에서 병합 사용된 약제 또는 방사선약제가 2차 혈액암 위험도를 높이는 원인이며, 하이드록시유레아 단독 사용 환자에서는 2차 혈액암으로 진화율이 사혈만 했던 환자군과 같다고 보고하였다[23-25]. 인터페론과 하이드록시유레아를 각각 투여한 환자를 비교한 연구에서는 급성골수백혈병/골수형성이상증후군의 발생에 차이가 없었다[26]. 또한 한 메타분석에서는 2차 혈액암으로의 진화는 하이드록시유레아 투여가 아닌, 질환을 가지는 기간과 관련되어 있다고 했다[27]. 장기간 하이드록시유레아가 투여되는 양성 혈액질환인 겸상적혈구질환 및 지중해빈혈 환자에서는 2차 혈액암 발생이 아직은 보고가 없는 상태이다.
하이드록시유레아는 리보뉴클레오티드 환원요소(ribonucleotide reductase)를 억제하고 DNA 합성을 억제하여, 약제 및 방사선에 의해 손상 받은 DNA 복원을 방해하기 때문에 이론적으로 약제에 노출된 환자의 고형암 발생 위험을 높일 수 있다. 실제로 하이드록시유레아 사용은 피부암의 발생 위험도가 높다고 보고되고 있다. 1,881명을 대상으로 한 대규모 증례 대조 연구(nested case-control)에서 피부암 발생이 하이드록시유레아가 투여된 골수증식종양 환자에서 투여하지 않은 골수증식종양 환자에 비해 더 많이 관찰되었다[28]. 하지만 그 외의 고형암 관련해서는 두 군의 차이는 없었다고 했다. 2018년 European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) 연구 대상자로 진행된 후속 연구에서는 사혈만 하였던 환자와 하이드록시유레아 투여 환자를 비교 시, 고형암의 발생이 통계적 차이가 없었다[29].

결론 및 2차 치료 선택

하이드록시유레아가 동물 실험에서 임신 중 노출되었을 때 기형을 유발하는 것으로 보고되었으나 이는 고용량을 투여할 때의 동물 실험이며, 과거 증례 및 소규모 연구에 의하면 실제 임신한 환자에서 우연히 노출되었을 때의 기형아 발생 위험도 증가 및 임신 성적 악화의 보고는 없었다는 것을 알 수 있다. 따라서 우연히 노출된 환자의 경우, 모두 임신을 중절할 필요는 없으며 환자와 위험도를 상의하여 임신 유지를 결정하여야 한다. 다만 동물 실험을 근거로, 임신 기간 동안의 세포감소요법이 필요한 환자군에서는 하이드록시유레아를 중지하고 인터페론 제제를 선택하는 것이 권유된다.
과거 하이드록시유레아가 2차 혈액암 발생의 위험도를 올린다는 의견이 있었으나 대규모 연구 및 다변량분석에서는 하이드록시유레아 단독 투여에서는 그렇지 않다고 분석되었다. 그리고 소아에서도 투여가 되고 있는 양성 유전성 빈혈 질환에서는 2차 혈액암 발생이 거의 관찰되지 않고 있다. 하이드록시유레아 투여는 피부암 발생률을 높이지만 그 외 고형암의 발생률에는 영향을 끼치지 않는 것으로 보인다. 하지만 이러한 관찰 및 연구에도 불구하고 여전히 2차 혈액암 및 고형암의 위험도 증가에 대한 우려 때문에 젊은 진성적혈구증가증 및 특발혈소판증가증 환자에서는 하이드록시유레아보다는 아나그레라이드나 인터페론 제제를 투여하는 것을 유럽이나 미국에서는 권고하고 있다[2,5].
진성적혈구증가증 환자 중 대략 20%가 넘는 환자는 약제 불내성 또는 저항으로 적절한 혈구수치를 유지하기 어려우며, 이러한 환자들은 혈전증 위험도가 올라가며 2차 혈액암으로 진화 빈도가 높아 생존율이 불량하기 때문에 2차 약제로의 변경을 권유하고 있다[30]. 현재 국내에서 현실적으로 사용 가능한 2차 약제로는 룩소리티닙을 포함한 야누스인산화효소(Janus kinase, JAK) 억제제와 로페그인터페론과 같은 인터페론 약제들이다[31].

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

References

1. Hockings M. Evaluating management of protected areas: integrating planning and evaluation. Environ Manage 1998;22:337-345.
crossref pmid pdf
2. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Polycythemia vera: historical oversights, diagnostic details, and therapeutic views. Leukemia 2021;35:3339-3351.
crossref pmid pmc pdf
3. Ware RE, Steinberg MH, Kinney TR. Hydroxyurea: an alternative to transfusion therapy for stroke in sickle cell anemia. Am J Hematol 1995;50:140-143.
crossref pmid
4. Bradai M, Abad MT, Pissard S, Lamraoui F, Skopinski L, de Montalembert M. Hydroxyurea can eliminate transfusion requirements in children with severe beta-thalassemia. Blood 2003;102:1529-1530.
pmid
5. Marchetti M, Vannucchi AM, Griesshammer M, et al. Appropriate management of polycythaemia vera with cytoreductive drug therapy: European LeukemiaNet 2021 recommendations. Lancet Haematol 2022;9:e301-e311.
crossref pmid
6. Antonioli E, Guglielmelli P, Pieri L, et al. Hydroxyurea-related toxicity in 3,411 patients with Ph’-negative MPN. Am J Hematol 2012;87:552-554.
crossref pmid
7. DePass LR, Weaver EV. Comparison of teratogenic effects of aspirin and hydroxyurea in the Fischer 344 and Wistar strains. J Toxicol Environ Health 1982;10:297-305.
crossref pmid
8. Ferm VH. Severe developmental malformations: malformations induced by urethane and hydroxyurea in the hamster. Arch Pathol 1966;81:174-177.

9. Adlard BP, Dobbing J. Maze learning by adult rats after inhibition of neuronal multiplication in utero. Pediatr Res 1975;9:139-142.
crossref pmid
10. Gellen-Dautremer J, Le Jeune S, Receveur MC, Foïs E. Hydroxyurea exposure throughout pregnancy in patients with sickle-cell disease: 4 case reports from European non-interventional, multicentric, prospective Escort-HU study. Blood 2019;134:1027.
crossref pdf
11. Joseph L, Habibi A, Cannas G, et al. Hydroxycarbamide (HU), sickle cell disease and pregnancy, a multicentric retrospective study. Blood 2016;128:1309.
crossref pmid pdf
12. Thauvin-Robinet C, Maingueneau C, Robert E, et al. Exposure to hydroxyurea during pregnancy: a case series. Leukemia 2001;15:1309-1311.
crossref pmid pdf
13. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood 2007;110:485-489.
crossref pmid pdf
14. Gangat N, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms and pregnancy: overview and practice recommendations. Am J Hematol 2021;96:354-366.
crossref pmid pdf
15. Alvarez-Larrán A, Kerguelen A, Hernández-Boluda JC, et al. Frequency and prognostic value of resistance/intolerance to hydroxycarbamide in 890 patients with polycythaemia vera. Br J Haematol 2016;172:786-793.
crossref pmid
16. Alvarez-Larrán A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012;119:1363-1369.
crossref pmid pdf
17. Verstovsek S, Vannucchi AM, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera: 80-week follow-up from the RESPONSE trial. Haematologica 2016;101:821-829.
crossref pmid pmc
18. Sever M, Newberry KJ, Verstovsek S. Therapeutic options for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia refractory/resistant to hydroxyurea. Leuk Lymphoma 2014;55:2685-2690.
crossref pmid pmc
19. Alvarez-Larrán A, Díaz-González A, Such E, et al. Genomic characterization of patients with polycythemia vera developing resistance to hydroxyurea. Leukemia 2021;35:623-627.
crossref pmid pmc pdf
20. Bartels S, Faisal M, Büsche G, Schlue J, Kreipe H, Lehmann U. Fibrotic progression in Polycythemia vera is associated with early concomitant driver-mutations besides JAK2. Leukemia 2018;32:556-558.
crossref pmid pdf
21. Cerquozzi S, Tefferi A. Blast transformation and fibrotic progression in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a literature review of incidence and risk factors. Blood Cancer J 2015;5:e366.
crossref pmid pmc pdf
22. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 2013;368:22-33.
crossref pmid
23. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood 2005;105:2664-2670.
crossref pmid
24. Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol 2011;29:2410-2415.
crossref pmid pmc
25. Barbui T, Vannucchi AM, Finazzi G, et al. A reappraisal of the benefit-risk profile of hydroxyurea in polycythemia vera: a propensity-matched study. Am J Hematol 2017;92:1131-1136.
crossref pmid pdf
26. Hansen IO, Sørensen AL, Hasselbalch HC. Second malignancies in hydroxyurea and interferon-treated Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Eur J Haematol 2017;98:75-84.
crossref pmid pdf
27. Ferrari A, Carobbio A, Masciulli A, et al. Clinical outcomes under hydroxyurea treatment in polycythemia vera: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2019;104:2391-2399.
crossref pmid pmc
28. Barbui T, Ghirardi A, Masciulli A, et al. Second cancer in Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms (MPN-K): a nested case-control study. Leukemia 2019;33:1996-2005.
crossref pmid pdf
29. Ghirardi A, Carobbio A, Masciulli A, Barbui T. Incidence of solid tumors in polycythemia vera treated with phlebotomy with or without hydroxyurea: ECLAP follow-up data. Blood Cancer J 2018;8:5.
crossref pmid pmc pdf
30. Lee SE. Disease modifying agents of myeloproliferative neoplasms: a review. Blood Res 2021;56(S1):S26-S33.
crossref pmid pmc
31. Yoon SY, Won JH. The clinical role of interferon alpha in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood Res 2021;56(S1):S44-S50.
crossref pmid pmc

Peer Reviewers’ Commentary

하이드록시유레아는 진성적혈구증가증, 특발혈소판증가증, 일차 골수섬유증과 같은 골수증식종양 질환에서 혈구증가를 조절하기 위한 목적으로 널리 사용되고 있는 약제이지만, 2차 혈액암 및 고형암 발생 등의 부작용이 적지 않은 약제이다. 이 논문은 하이드록시유레아의 임신 환자와 태아에 대한 영향, 부작용, 약제 저항, 그리고 2차 악성질환 발생에 관한 최신 문헌들을 정리하여 설명하고 있다. 또한 2차 혈액암 발생 우려와 관련하여 기존의 대규모 연구 및 다변량분석 고찰의 결과에서는 유의성이 없는 것으로 밝혀졌으므로 막연한 두려움을 가질 필요는 없음을 제시해 주고 있다. 하지만 하이드록시유레아 불내성 또는 저항으로 적절한 혈구 수치를 유지하기 어려운 진성적혈구증가증 환자들은 혈전증 위험도가 올라가며 2차 혈액암으로 진화 빈도가 높아 생존율이 불량하기 때문에 2차 약제로의 변경을 권유하고 있다. 이 논문은 하이드록시유레아를 사용하여 골수증식종양 환자를 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]


ABOUT
ARTICLE CATEGORY

Browse all articles >

ARCHIVES
FOR CONTRIBUTORS
Editorial Office
37 Ichon-ro 46-gil, Yongsan-gu, Seoul
Tel: +82-2-6350-6562    Fax: +82-2-792-5208    E-mail: jkmamaster@gmail.com                

Copyright © 2024 by Korean Medical Association.

Developed in M2PI

Close layer
prev next