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J Korean Med Assoc. 2023;66(4):269-275

Publication date (electronic) : 2023 April 10

doi : https://doi.org/10.5124/jkma.2023.66.4.269

Tae-Woo Kim, MD^,1,2

¹Department of Rehabilitation Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

²National Traffic Injury Rehabilitation Hospital, Yangpyeong, Korea

김태우^,1,2

¹서울대학교 의과대학 재활의학교실

²국립교통재활병원

Corresponding author: Tae-Woo Kim E-mail: drcadaver@snu.ac.kr

Received 2023 January 3; Accepted 2023 January 9.

Trans Abstract

서론

2016 세계질병부담연구에 따르면, 전 세계적으로 연간 2천7백만 건(100,000명당 369건) 이상의 외상성뇌손상이 발생하고 있으며, 이로 인한 질병 부담은 지속적으로 증가하여 2016년 기준 약 8백만 년 이상의 장애생활년수(years of life lived with disability)가 보고되었고, 같은 해 대한민국에서는 42만 건 이상의 외상성뇌손상이 발생하여, 이로 인한 사회경제적 비용은 약 1조원으로 추정되고 있다[1-3].

외상성뇌손상은 뇌손상의 부위와 정도에 따라 운동기능장 애, 인지기능장애, 정서 및 행동장애 등 다양한 장애가 동반되어 일상생활 및 사회 복귀의 어려움을 야기하며, 발작과 뇌전증(epilepsy), 수두증, 발작교감과활성증, 신경호르몬 조절 이상, 이소성 골화증 등 다양한 합병증이 동반되는 경우가 흔하다. 특히, 외상은 모든 뇌전증의 5%, 후천성 뇌전증의 20%를 차지하는 중요한 원인으로 알려져 있으며, 발작과 뇌전증은 외상성뇌손상 환자의 사망률을 높이고, 기능회복을 저해하는 중요한 합병증으로 알려져 있으므로, 고위험군에 대한 예방 및 발병 후 치료 전략 수립의 중요성이 강조되고 있다[4,5]. 하지만 다른 한편으로는, 항경련제의 사용이 외상성뇌손상 환자의 인지기능에 대한 악영향을 미칠 수 있을 뿐 아니라, 뇌전증의 치료와 별개로 외상성뇌손상 환자의 정상적인 기능회복을 저해할 수도 있으므로, 발작 및 뇌전증 발생의 위험도 및 환자의 이익과 위해를 면밀히 고려하여 항경련제를 처방하여야 하며, 또한 적절한 시기에 중단하는 것이 중요하다[6].

외상 후 발작과 뇌전증

뇌전증 발작(epileptic seizure)은 뇌신경세포의 비정상적으로 과도하거나 동기화된 방전에 의해 발생하는 일시적이고 다양한 임상 양상(의식변화, 운동, 감각, 자율신경, 정신적 증상 등)으로 정의되며, 국제뇌전증퇴치연맹(International league against epilepsy)의 실용적 정의에 따르면, 뇌전증은 (1) 24시간 이상(초과)의 간격으로 발생한 두 번 이상의 비유발발작, (2) 한번의 비유발(반사)발작이라도 향후 10년 이내에 재발할 확률이 일반적인 발작의 재발률(60%)보다 높은 경우, (3) 뇌전증증후군으로 진단된 경우, 이중 하나 이상을 만족하면 진단할 수 있다[7,8].

외상 후 발작은 발생원인과 예후에 따라 흔히 조기발작과 만기발작으로 구분하며, 조기발작은 일시적인 발작 역치의 저하로 인한 급성 증후성발작(acute symptomatic seizure, 유발발작)으로, 뇌손상의 중증도나 연령, 예방적 항경련제제의 사용, 뇌파 검사의 시행 등 조사대상군의 특성에 따라 약 0.4-26%에서 발생하는 것으로 알려져 있고, 조기발작이 발생한 경우 이어서 만기발작이 발생할 확률은 약 11-47.3% 정도로 보고되고 있다[9-15]. 조기발작의 위험요인으로는 알코올의존의 기왕력, 손상의 중증도가 높을수록(30분 이상[초과]의 의식장애/외상 후 기억상실 등), 소아(특히 5세 미만), 경막하 출혈이나 지주막하 출혈 등의 대뇌 출혈, 대뇌 금속 조각, 두개골 골절 등이 알려져 있으며, 외상 후 조기발작은 인공호흡기의 사용, 집중치료실을 포함한 입원기간 증가 및 집으로의 퇴원 대신 재활기관 및 장기요양기관으로의 퇴원, 낮은 기능회복, 퇴원 후 조기사망, 만기발작의 발생 등과 관련한 중요한 위험인자로 보고되고 있다[9,14,16].

만기발작은 외상성뇌손상 이후 발생하는 이차 손상의 생화학적 연쇄반응에 따라 수주 또는 수개월에 걸친 신경생리적·구조적 뇌전증유발변화(epileptogenesis)에 의하여 발생하고, 뇌손상의 중증도나 연령 등에 따라 약 1.9-20.5%에서 보고되고 있으며, 관통손상환자를 주로 포함하는 전쟁 생존자 대상 연구에서는 43.7%까지도 보고된 바 있다[9-11,13,17-20]. 일시적인 발작 역치의 저하로 인한 급성 증후성발작(유발발작)인 조기발작과 달리, 만기발작은 뇌전증유발변화가 관련된 원발성 증후성발작(remote symptomatic seizure, 비유발발작)으로 분류되며 중증 외상성뇌손상의 경우 10년 내 재발의 확률이 약 80% 이상으로 받아들여지고 있어, 국제뇌전증퇴치연맹이 2014년 제안한 실용적 정의에 따라, 단 한 번의 외상 후 만기발작으로도 뇌전증을 진단할 수 있으며, 흔히 외상 후 만기발작과 외상 후 뇌전증이 동의어처럼 사용되고 있다[7,8,17,21].

그러나 미네소타지역에서 이루어진 연구들에서는 외상성 뇌손상 환자들의 만기발작 후 10년 내 재발 확률이 약 46%로 보고되었으며, 일반적 발작의 재발 확률 또한 85% (95% 신뢰구간, 79-91%)로 보고되어, 외상 후 한번의 만기발작을 외상 후 뇌전증으로 진단할 수 있는지에 대하여는 논란이 있다. 뇌전증 진단 및 이에 따르는 장기간의 항경련제의 사용을 감안할 때, 임상에서는 외상 후 단 한 번의 의심스러운 만기발작으로 뇌전증을 기계적으로 진단하여 항경련제를 장기간 사용하는 것보다는, 외상성뇌손상 환자의 손상 정도, 발작 및 항경련제의 사용으로 인한 삶의 질과 예후를 감안하는 등 외상 후 뇌전증 진단의 이익과 위해를 종합적으로 고려하여 항경련제의 사용을 결정할 필요가 있다[22-24].

외상 후 만기발작은 대부분(80% 이상) 수상 2년 이내에 발생하지만, 중증 외상성뇌손상 환자에서는 수상 10년까지도 발작의 위험이 높게 유지되는 것으로 보고된다[10,11]. 만기발작의 위험요인으로는 65세 이상의 고령, 손상의 중증도가 높을수록(24시간을 넘어선 의식장애/외상 후 기억상실 등), 조기발작, 뇌 실질 내 출혈, 경막하 출혈, 지주막하 출혈, 혈종 제거술, 두개골 골절, 대뇌 금속 조각, 경막 관통 손상 등이 알려져 있다[9-11,25].

외상 후 24시간 이내에 발생하는 외상직후발작(immediate seizure)은 수상 직후 일시적인 발작 역치의 저하로 인한 유발성 발작으로 조기발작의 60-75.9%를 차지하며, 전통적으로 만기발작과의 연관성은 적을 것으로 생각되고 있다. 그러나 2016년 미국의 중등증 및 중증 외상성뇌손상 환자에 대한 표본 자료(traumatic brain injury model system national database)를 분석한 연구에서 만기발작과의 높은 관련성이 보고된 바가 있으며, 다른 한편으로는 1998년 Annegers 등[11]의 연구에서 손상의 중증도를 비롯한 다른 위험요인을 보정하는 경우 조기발작에 의한 만기발작 발생의 위험도가 상쇄되는 것이 확인되어, 외상직후발작을 포함하는 조기발작이 과연 만기발작의 독립적 위험인자에 해당하는지에 대하여는 앞으로도 지속적인 연구가 필요할 것으로 보인다[10,26].

예방적 항경련제

외상 후 발작은 뇌손상 이후 대사요구량과 뇌압을 증가시키고 과도한 신경전달물질의 분비를 통해 외상성뇌손상의 이차 손상을 가속화할 수 있으므로, 예방적 항경련제의 사용을 통해 발작 자체에 따른 외상 초기 합병증을 예방할 뿐 아니라, 궁극적으로는 뇌전증유발변화 과정을 중단시켜 만기발작 즉, 외상 후 뇌전증과 관련한 합병증을 예방하기 위한 시도가 지속되어 왔다. 하지만 현재 임상에 사용중인 항경련제들은 약제 자체의 발작 억제 기전에 의하여 외상 후 1주간 조기발작의 발생위험을 일부 낮출 수는 있으나, 동물실험의 결과와는 달리 만기발작과 관련한 뇌전증유발변화 자체를 변화시키거나 예방하지는 못하는 것으로 알려져 있으며, 발작과 상관없이 외상성뇌손상 환자의 기능적 회복을 저해시킬 수도 있음이 보고되고 있다[6].

그러므로 항경련제는 중증 외상성뇌손상 환자에서 조기발작 예방의 이익이 항경련제 사용의 부작용을 초과할 것으로 예상되는 경우, 수상 이후 첫 7일 동안만 사용이 권고되며, 이후 기계적으로 지속 사용하는 것은 권고되지 않고 있다[27-30].

외상 후 조기발작을 예방하기 위한 항경련제로는 정맥주사로 빠르게 사용이 가능하고 효능 범위가 상대적으로 넓은 phenytoin과 valproate 등이 전통적으로 활용되어 왔으며, 이중 오랫동안 가장 많은 근거를 축적한 phenytoin이 주로 권고되어 왔다[28]. 그러나 최근 20년에 걸쳐, levetiracetam이 효능은 phenytoin과 비슷하면서도 보다 적은 약제 상호작용, 약물농도 모니터링이 필요 없는 약동학적 안정성 등 사용의 편리성과 상대적으로 적은 부작용 등의 우수한 내약성을 장점을 바탕으로, 임상현장에서 활발히 사용되고 있다[28,31-34].

다만 실제 임상현장에서 예방적 항경련제의 사용은 국제적 임상진료지침들의 권고와는 달리 국가나 지역마다, 기관마다, 의사마다 매우 다양한 임상 적용 양상을 보이는 경우가 흔하다. 중증 외상성뇌손상 환자에서도 전혀 예방적 항경련제를 사용하지 않는 경우부터, 경증 환자에서도 수개월간 활용하는 등, 외상 후 발작 예방을 위한 항경련제 사용은 임상현장에서는 아직 실제 적용의 변이와 편차가 매우 커 임상진료지침들의 권고대로 예방적 항경련제를 사용하는 경우는 단지 8-50%에 그치는 것으로 보고되고 있으며, 많은 의사들이 외상 후 조기발작의 예방이나 조기발작 이후의 항경련제의 사용과 관련하여서는 현행 임상진료지침들의 근거 범위와 내용이 아직 불확실하고 모호하여 확고하지 않다고 생각하고 있다[35-42]. 이는 1주라는 고식적·임의적 기준으로 조기발작(유발성)과 만기발작(비유발성)을 구분하는 데에 따르는 외상 후 발작의 진단 및 분류 한계, 조기발작의 외상후 뇌전증과 관련한 독립적 위험요인 여부에 대한 불확실성, 급성기 외상성뇌손상 환자가 동반한 다양한 발작 위험요인에 대한 임상적 중요도 판단의 차이, 부족한 검정력과 높은 비뚤림 위험에 노출된 낮은 근거 수준에 기반한 현행 권고문의 한계, 뇌전증 발작의 빠른 진단이 가능한 지속적 뇌파감시 및 집중치료 환경의 차이 등 다양한 요인에서 기인하는 것으로 생각된다. 향후에는 이러한 한계를 극복하기 위하여 외상 후 발작 구분 및 뇌전증 진단을 위한 새로운 바이오마커의 활용, 보다 명확한 고위험군의 분류, 뇌전증유발변화과정을 변화시킬 수 있는 예방 약제 개발 및 활용 등과 관련하여 보다 확고한 임상 근거의 축적을 위한 지속적인 노력이 필요하겠다.

외상 후 뇌전증 조절을 위한 항경련제의 사용 및 중단

외상 후 뇌전증의 약물치료는 일반적인 뇌전증에서의 약물치료와 크게 다르지 않으나, 외상 후 변화된 인지기능과 정서 상태, 간기능과 신기능 등 동반질환 상태, 외상성뇌손상 후 회복과정에서 이미 사용중인 약제와의 상호작용 등을 보다 세심하게 검토하여야 한다.

과거에는 흔히 국소 뇌전증은 phenytoin, carbamazepine, 전신 뇌전증은 valproate 등의 1세대 항경련제를 일차치료제로 선택해왔으나, 1990년대 이후에는 적은 부작용과 약동학적 안정성, 적은 약물상호작용을 가진 2, 3세대 항경련제의 활용이 빠르게 늘어 국소 뇌전증에 대하여는 lamotrigine (100-400 mg/일)이 많은 근거가 축적되어 있고, levetiracetam (1,000-3,000 mg/일)의 사용 또한 고려해볼 수 있다. 특히 lamotrigine의 경우 150 mg/일 이하의 용량에서는 60세 이상에서도 안정적으로 사용할 수 있다. 전신 뇌전증에 대하여는 아직 2, 3세대 항경련제들이 일차약제로서 충분한 근거가 축적된 것은 아니지만, lamotrigine, levetiracetam, topiramate, zonisamide, perampanel, clobazam 등은 valproate와 마찬가지로 국소 뇌전증과 전신 뇌전증 모두에 활용될 수 있으며, lacosamide, pregabalin, gabapentin, primidone 등은 phenobarbital, phenytoin, carbamazepine을 포함하여 주로 국소 뇌전증에 활용된다. 또한 외상 후 뇌전증은 대뇌피질의 구조적 변화 및 흉터로 인하여 약물난치성인 경우가 흔하며, 이러한 약물 난치성 국소 뇌전증에 대하여는 lacosamide (200-400 mg/일), perampanel (4-12 mg/일), pregabalin (150-600 mg/일), 약물 난치성 전신발작에서는 lamotrigine (100-400 mg/일), levetiracetam (3,000 mg/일) 등의 추가적 부가 요법을 고려해볼 수 있다[43-45].

항경련제는 일반적으로 단일요법으로 낮은 용량부터 서서히 약물의 용량을 증량하여 사용하는 것이 추천되며, 이를 통해 항경련제로 인한 특이적(idiosyncratic) 또는 용량 의존적(dose-dependent) 부작용들을 최소화할 수 있다. 특히, lamotrigine은 빠르게 증량할 경우 스티븐스-존슨 증후군과 같은 중증 피부질환을 야기할 수 있어 주의가 필요하며, primidone, topiramate, zonisamide, perampanel 등도 유지 용량에 근접한 용량으로 시작할 경우 중추신경계 부작용을 초래할 가능성이 높다. 따라서 첫 발작이 뇌전증지속증이거나, 심각한 발작이 자주 반복되는 경우, 외상의 급성 치료 시기나, 전신상태가 좋지 않은 경우에는 고용량을 빠르게 정맥주사로 사용 가능한 levetiracetam, lacosamide, valproate 등이 고려된다.

외상성 뇌전증 환자의 회복 및 재활과정 중 인지·정서 상태, 전해질 이상 등 신기능 장애, 간기능 장애 등의 흔한 동반질환을 고려하여 항경련제의 교체가 필요한 경우가 있다. 특히 levetiracetam은 신경과민, 심한 감정 기복, 공격성 등의 행동학적 부작용이 보고된 바 있어, 외상 후 초조 등 외상성뇌손상 환자의 전두측두엽 손상과 관련한 인지행동 문제가 있는 환자에서는 valproate 또는 lacosamide 등의 약제로 변경을 고려하게 된다. 일반적 항경련제 교체방법으로는 먼저 두 번째 항경련제를 추가하여 유지용량까지 증량한 후, 기존 사용하던 약제를 점진적으로 줄여 중단하는 일시적 복합 치료가 추천된다. 일원화된 감량 방법은 없으나, 먼저 사용하던 항경련제를 감량할 때에는 기존 유지 용량의 20-25%를 매주 감량하여 점진적으로 중단하는 것이 일반적이다. 중증의 특이적 약물이상반응 등 심각한 부작용으로 약제 교체가 필요한 경우에는 첫번째 항경련제를 바로 중단하고, 두 번째 항경련제를 부하 용량을 사용하여 빠르게 변경하여야 하며, 금단 발작에 유의하여야 한다.

첫 번째 항경련제를 최대 용량까지 증량하여도 효과가 만족스럽지 못하거나, 용량 의존적 부작용으로 충분한 용량의 사용이 어려운 경우는 첫 번째 항경련제와는 다른 작용 기전의 항경련제를 추가하는 병용요법을 고려할 수 있으나, 약물 상호작용 및 약제 부작용의 발생이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하다. 단, valproate와 lamotrigine의 복합요법은 많은 임상연구에서 상승효과를 보이는 것으로 보고된 바 있다[46,47].

임상에서 항경련제 약물치료의 부작용이 발생하거나, 효능이 의심되는 경우, 약물상호작용이 우려되거나, 간기능이나 신기능 저하, 임신, 연령 등에 의하여 약동학적 변화가 의심될 때, 순응도 확인이 필요할 때, 같은 성분이지만 제형을 변경한 경우 등에는 치료약물농도감시(therapeutic drug monitoring)를 고려해볼 수 있으며, 1세대 항경련제인 phenobarbital, phenytoin, valproate, carbamazepine 등의 혈청 농도와 치료 범위의 관계가 잘 알려져 있다. 치료약물농도감시를 위한 혈액 채취 시기는 검사 목적에 따라 달라질 수 있으나, 반감기의 4-5배 이상 경과된 안정상태(steady state)에서 아침 약제를 복용하기 직전(최저점) 시행하는 것이 일반적이다.

항경련제 적정 사용기간 및 중단과 관련하여 외상성 뇌전증만을 다룬 연구는 아직 부족하여 일반적인 뇌전증에 준하여 결정하게 되며, 적어도 2년간 발작없이 지내는 경우 항경련제의 중단을 고려하게 된다[48].

발작 중단 전 뇌전증 기간이 길고 횟수가 많을수록, 항경련제를 끊기 전 발작없이 지낸 기간이 짧을수록, 나이가 많을수록, 열성 경련의 기왕력, 발달지연, 약제 중단 전 뇌파검사상 뇌전증모양방전(epileptiform discharge)이 확인되는 경우, 여성, 항경련제 중단 전 사용한 항경련제의 종류가 많을수록, 가족력, 국소 뇌전증 등이 항경련제 중단 후 뇌전증 발작 재발의 흔한 위험요인이며, 구조적인 대뇌 손상 및 신경학적 이상 소견이 있는 경우도 재발의 위험이 증가한다. 다만, 각각 하나의 개별 요인이 재발의 위험을 결정하는 중요한 의미를 가지기 보다는 이러한 위험요인들이 중첩될 경우 재발의 위험이 높고, 발작 중단의 기간이 짧은 것으로 보고되고 있어, 외상 후 뇌전증 이후 사용하던 항경련제를 중단할 때는 상기 위험요인들에 대한 종합적 검토에 기반하여, 항경련제의 중단으로 인한 이익과 불필요한 장기사용으로 인한 위해, 항경련제의 사용과 관련한 환자 및 보호자의 의사를 종합적으로 고려하여 항경련제의 중단 여부와 시기를 결정할 필요가 있다[49,50].

결론

외상 후 조기발작과 만기발작은 발생원인과 임상적 의의가 달라 구분이 필요하며, 일시적인 발작 역치의 저하로 인한 급성 증후성발작(유발발작)인 조기발작과 달리, 만기발작은 뇌전증유발변화가 관련된 원발성 증후성발작(비유발 발작)으로, 발작 재발의 위험이 높아 국제뇌전증퇴치연맹이 2014년 제안한 실용적 정의에 따라 외상 후 뇌전증으로 진단될 수 있다.

외상성뇌손상 이후 항경련제의 사용은 조기발작의 발생위험을 일부 낮추어 과도한 신경전달물질의 분비 및 에너지 대사, 뇌압 증가 등으로 인한 급성기 이차 손상을 예방할 수는 있으나, 뇌전증유발변화 자체를 변화시키거나 예방하지는 못하는 것으로 알려져 있으며, 발작과 상관없이 외상성뇌손상 환자의 기능적 회복을 저해시킬 수도 있음이 보고되고 있다. 그러므로 항경련제는 중증 외상성뇌손상 환자에서 조기발작 예방의 이익이 항경련제 사용의 부작용을 초과할 것으로 예상되는 경우, 수상 이후 약 1주의 단기간만 사용이 권고되며, 이후 기계적으로 지속 사용하는 것은 권고되지 않고 있다.

외상성 뇌전증 환자에서의 항경련제 사용기간은 환자마다 다양한 항경련제 중단 후 발작 재발 위험성에 기반하여, 항경련제의 중단으로 인한 이익과 불필요한 장기 사용으로 인한 위해, 항경련제의 장기 사용과 관련한 환자 및 보호자의 의사를 종합적으로 고려하여 결정하여야 한다.

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