서론
다양한 신경계 질환 혹은 내과적 질환으로 발생하는 뇌부종에 의해 두개내압(intracranial pressure)이 상승하면 뇌관류압(cerebral perfusion pressure) 감소에 의한 뇌허혈이 발생하거나, 압력경사로 뇌탈출이 초래되면서 이차 뇌손상이 일어날 수 있다. 뇌부종과 두개내압이 상승하면 예후가 불량하게 되므로 적극적인 치료가 필요하다. 두개내압이 상승하였을 때 사용하는 약물 중 고삼투압제제를 자주 사용하는데, 고삼투압제제는 뇌조직과 혈액 사이에 삼투압경사를 만들어 뇌에서 혈액으로 수분 이동을 촉진하여 뇌부종을 줄이고 두개내압을 낮춘다[1]. 이 논문에서는 대표적인 고삼 투압제제인 만니톨(mannitol)과 고장성 식염수(hypertonic saline)의 특성 및 임상적인 활용에 대해 간략히 소개하고자 한다.
만니톨
만니톨은 당알코올의 일종으로 정맥 주사 후 체내에서 거의 대사되지 않고 소변으로 배출되면서 삼투이뇨제로 작용하는 효과도 있다. 혈액뇌장벽(blood brain barrier)이 손상되지 않은 뇌조직과 혈액 간의 삼투압경사를 만들어 뇌조직에서 혈액으로 수분을 이동시킨다. 이 외에도 적혈구용적률(hematocrit)을 낮추고 혈액 점도(viscosity)를 감소시키며, 적혈구의 변형가능성을 증가시켜 뇌혈류를 개선하는 효과도 보인다[2]. 만니톨의 반감기는 사구체여과율(glomerular filtration rate)에 영향을 받지만 대략 39-103분이다[1]. 두개내압이 상승하였을 때 투여하는 만니톨의 용량은 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.5-1.5 g이다. 만니톨 정맥주사 후 수 분이 경과하면 두개내압 감소 효과가 나타나기 시작해서, 투여 후 약 15-120분 사이에 최대 효과를 보이며 1-5시간 정도 효과가 지속된다[1]. 초기 두개내압 감소 정도는 투여 용량이 저용량이든 고용량이든 큰 차이는 없으나, 약물 효과의 지속성에서는 차이를 보이는데 저용량의 경우 지속시간이 2시간을 넘지 않는 경우가 많다[3].
국내에서 상용되는 만니톨의 제형은 15-25% (15-25 g/100 mL)이고, 삼투질 농도로는 각각 822-1,372 mOsm/L이다[4]. 두개내압 상승을 예방하기 위해 만니톨을 미리 사용하는 효과에 대한 연구는 많지 않지만, 후향적 코호트 연구에서 만니톨을 예방적으로 미리 투여하면 뇌경색의 예후가 불량한 것과 연관되므로 주의가 필요하다[5,6]. 이론적으로는 장기간 만니톨을 사용하면 두개내압을 감소시키는 효과가 점차로 약해지고[7-10], 전임상 연구에서 만니톨 사용 후 별아교세포(astrocyte)의 aquaporin-4 water channel의 발현이 증가되어 뇌부종이 악화될 위험도 있다[11,12]. 따라서 만니톨은 예방적인 치료로는 사용하지 않고, 두개내압 상승으로 인해 환자의 신경학적 상태가 악화하고, 두개내압 조절로 임상적인 증상의 호전을 기대할 때 투여를 시작한다[13,14]. 보통 말초정맥 혹은 중심정맥으로 일시주사 요법(bolus injection) 형태로 투약하며, 0.5 g/kg보다 낮은 용량에서는 두개내압을 낮추는 효과가 일관되지 않고, 2.0 g/kg보다 높은 용량에서는 신부전 등의 부작용이 자주 발생할 수 있어, 보통 0.5-1.5 g/kg의 용량을 투여한다. 약제 지속시간을 고려하여 4-8시간 간격으로 반복 투여할 수 있다. 만니톨 투여 중에는 삼투이뇨효과로 인해서 혈량저하증(hypovolemia)이나 신부전 등의 합병증이 생기지 않는지 모니터링이 필요하며 수분 섭취량과 배설량을 측정하고 삼투질농도차(osmolar gap)를 확인할 필요가 있다[15]. 만니톨을 장기간 투여하다가 중단하면 뇌부종이 악화되는 경우를 드물게 만나게 된다. 이러한 반동성 뇌부종(rebound edema)이 생기는 이유는 명확하게 밝혀지지 않았으나, 투여된 만니톨의 일부는 혈액뇌장벽을 통과해 뇌조직으로 이동하므로[9,10], 국소적으로 삼투압경사를 역전시켜 만니톨 중단 후 혈액 삼투압 농도가 감소되면 반동성 뇌부종을 유발할 수 있다[7]. 또한 만니톨 장기 투여에 의해 중추신경계의 고삼투질 상태(hyperosmolar state)에 대한 적응 반응으로 세포 내 삼투압입자(osmotic particle)가 증가하여 혈관 내에서 뇌조직으로 수분 이동을 유발할 가능성도 있다[16]. 오랜 기간 만니톨을 사용한 후 환자의 상태가 안정되어 투약 중단을 고려할 때는 이러한 반동성 뇌부종을 잘 이해하고 발생 위험을 최소화하기 위해서, 만니톨 투약 용량이나 간격을 천천히 줄여 나가기도 한다[17,18].
고장성 식염수
삼투압 효과로 두개내압을 낮추는 기전은 만니톨과 동일하다. 고장성 식염수는 만니톨에 비해 이뇨효과는 없기 때문에, 투여 후 혈관 내 용적이 증가하고, 일시적으로 심박출량이 증가하며 뇌조직 산소분압을 개선하는 효과와 항염증효과도 알려져 있다[19-22]. 고장성 식염수를 투여한 후 두개내압을 감소시키는 효과는 만니톨에 비해 더 빨리 나타나며, 약 2-6시간 정도 효과가 지속된다[23].
국내에서 사용하는 고장성 식염수의 제형은 3%부터 11.7% 제제까지 다양하며 삼투질 농도는 각각 1,027 mOsm/L, 4,004 mOsm/L이다. 다양한 투여방법이 있지만 연속 주입보다는 일시 주입하여 뇌압을 낮추는 방법을 주로 사용한다[14]. 보통 3% 고장성 식염수는 250-500 mL를 30분에 걸쳐 일시주사요법으로 사용하고, 11.7% 제제는 60 mL를 10-20분에 걸쳐 일시주사요법으로 주사하고, 지속적으로 두개내압 조절이 필요할 때는 4-6시간 간격으로 반복 투여할 수 있다. 삼투압이 높은 제제이므로 말초정맥으로 투여할 경우 혈전정맥염(thrombophlebitis)의 위험이 있어 중심정맥으로 주사하는 것이 원칙이지만, 응급 상황이면 단기간에는 말초정맥으로 투여할 수도 있다. 고장성 식염수를 반복해서 사용하면 혈청 나트륨농도가 상승하게 되는데, 어느 수준의 혈청 나트륨 농도에 도달하여도 안전하게 사용할 수 있을지에 대해서는 근거가 부족하다. 하지만 대부분 뇌부종의 심각도에 따라 나트륨 농도가 155-160 mEq/L을 초과하지 않도록 조절하며, 지속 주입하다 갑자기 중단하는 경우에는 반동성 뇌부종이 발생할 수는 있으나, 그 빈도는 만니톨에 비해 낮다[1].
만니톨과 고장성 식염수의 비교
고장성 식염수는 만니톨에 비해 뇌압 강하효과, 뇌관류압 호전 및 뇌조직 산소분압의 개선 효과가 더 우수하다고 알려져 있다[19]. 만니톨 및 고장성 식염수를 비교하는 여러 연구에서 사용된 고삼투압제의 농도와 투여방법이 각각 다르기 때문에 어느 한 약물이 더 우월한 효과를 보인다는 근거는 미약하다. 메타분석에서는 고장성 식염수가 만니톨에 비해 두개내압을 감소시키는 효과가 더 강력한 것으로 판단되지만 두개내압 외 다른 치료 성적에 대해서는 정보가 부족하므로 후속 연구가 필요하다[24,25]. 현재로서는 환자의 질환군, 체액량 상태(volume status) 및 혈청 나트륨 농도 등을 고려하여 어떤 고삼투압제제를 투여할지 선택하도록 한다. 일반적으로 고장성 식염수는 체액량 증가가 필요한 환자에서 더 선호되며, 만니톨은 이뇨작용이 도움이 되는 환자에서 선호될 수 있다. 약제 선택 및 투약 시 참조가 될 수 있는 두 약제의 특성을 Table 1에 제시하였다[1].
1. 외상성뇌손상
외상성뇌손상 환자를 대상으로 한 연구에서 고장성 식염수는 만니톨에 비해 두개내압을 더 큰 폭으로 낮추었지만 임상적 예후를 개선시키거나 사망률을 줄이지는 못했다[26,27]. 병원 전단계에서 고장성 식염수를 투여하여 뇌압 상승에 의한 이차 뇌손상을 줄이려는 시도가 있었지만, 링거젖산용액(Ringer’s lactate)이나 생리식염수 투여군에 비해 기능적 예후 및 사망률에는 차이가 없었다[28,29]. 이러한 연구를 바탕으로 진료지침에서는 외상성뇌손상 환자에서 두개내압 및 뇌부종 조절의 목적으로 만니톨보다 고장성 식염수를 추천하지만, 두 약제 모두 신경학적 예후를 개선시키는 효과는 입증되지 않았고, 병원 전단계부터 환자의 예후를 개선시기키 위한 목적으로 선제적으로 투여할 필요는 없다[14].
2. 뇌경색
허혈손상이 발생할 때 혈액뇌장벽도 함께 손상되므로 중증 뇌경색 환자에서 뇌부종의 조절 목적으로 고삼투압제제를 투여하면 손상된 혈액뇌장벽을 통해 고삼투압제제가 뇌 조직으로 침투하여 뇌부종이 악화될 우려가 있다[7]. 다만 뇌경색 환자를 대상으로 한 연구에서 만니톨과 고장성 식염수 모두 두개내압을 감소시키는 효과는 있었다[30]. 이론적으로는 병변의 크기가 큰 허혈뇌경색 환자에게 고삼투압제제를 투여하면 손상되지 않은 대뇌 반구의 수분을 선택적으로 줄여서 뇌병변의 정중선이동(midline shift)이 악화될 우려가 있었지만, 실제 환자를 대상으로 확인해 보았을 때 만니톨을 투여하더라도 이러한 현상은 발생하지 않았다[31]. 병변 부위가 큰 뇌경색 환자에서 두개내압을 조절할 목적으로 만니톨과 고장성 식염수의 효과를 직접적으로 비교하는 연구는 많지 않기 때문에, 환자의 상황에 맞게 두 약제 중 적절한 약제를 선택하면 된다. 소규모 연구에서 만니톨로 두개내압이 조절되지 않는 환자의 경우, 고장식염수를 투여하면 두개내압 감소와 뇌관류압 증가에 도움되었다는 보고가 있어, 만니톨에 반응하지 않는 환자에서는 고장성 식염수 투여를 고려할 수 있다[32]. 고삼투압 제제는 뇌부종 예방 목적의 투여는 권장되지 않으며, 뇌부종으로 인해 임상적인 악화가 있을 경우 투여를 고려하도록 한다[14,33].
3. 뇌출혈
뇌출혈 이후 수시간 내에 발생하는 뇌부종은 혈종의 크기에 의한 종괴효과 및 혈종주변 부종(perihematomal edema)으로 나뉘며, 혈관성부종(vasogenic edema), 세포독성부종(cytotoxic edema) 등의 다양한 기전에 의해 발생한다[34]. 뇌출혈에서 고장식염수가 뇌부종을 줄인다는 보고는 있으나[35], 이 질환군에서 삼투압제제의 효과와 관련된 연구는 부족하다. 경험적으로는 두개내압 상승이 동반된 뇌출혈 환자에서 만니톨과 고장성 식염수 모두 투여할 수 있으나, 수액소생술(fluid resuscitation) 및 뇌혈류 개선 측면에서 고장성 식염수가 만니톨보다 나은 점을 고려할 때 고장성 식염수의 투여를 우선적으로 고려해 볼 수 있다[14].
4. 거미막밑출혈
고삼투압제제 중 만니톨은 이뇨효과를 가지므로 이론적으로는 거미막밑출혈(subarachnoid hemorrhage)의 주요 합병증인 혈관연축(vasospasm)과 지연성뇌허혈(delayed cerebral ischemia)에 좋지 않은 영향을 미칠 가능성이 있다. 또한 거미막밑출혈 환자의 상당수에서 저나트륨혈증을 보일 수 있기 때문에 고장성 식염수가 만니톨보다 유리한 면이 있다. 따라서 실제 거미막밑출혈 환자에게 두개내압 조절의 목적으로 고장성 식염수가 더 선호되는 경향이 있다. 다만 고장성 식염수와 만니톨의 뇌압조절효과를 직접 비교한 연구는 부족하다.
5. 간성뇌병증
간성뇌병증(hepatic encephaolopathy)으로 인해 발생하는 뇌부종은 암모니아 및 글루타민과 연관되어 있다. 암모니아는 간에서 요소로 분해되는데, 간부전으로 인해 암모니아의 분해가 저하되면 암모니아의 혈중 농도와 뇌조직 내 농도가 상승하게 된다. 뇌조직 내에 암모니아 농도가 상승할 경우, 별아교세포는 에너지를 소비하면서 글루탐산을 글루타민으로 변형시키면서 암모니아를 소모하게 되는데, 이 과정에서 삼투효과를 지닌 글루타민이 축적되어 뇌부종이 발생한다[36]. 간성뇌병증에서 뇌부종 및 두개내압 상승은 간성뇌병증 환자를 사망에 이르게 할 수 있으므로 뇌부종, 두개내압 조절 효과를 가진 고삼투압제제(만니톨 및 고장성 식염수)를 사용할 수 있다[37-39].
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