뇌부종의 고삼투압 치료에서 부작용 관리
Management of adverse effects in hyperosmolar therapy of brain edema
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Background
Mannitol and hypertonic saline are the most frequently used hyperosmolar agents to treat cerebral edema resulting from acute brain injury. However, there are several issues with using hyperosmolar therapies. Here, we focus on the potential adverse effects of hyperosmolar therapies and practical tips to overcome these issues in the neurointensive care unit.
Current Concepts
Among the hyperosmolar agents used, mannitol may decrease intravascular volume and pose a potential risk of acute kidney injury for patients. Complications associated with using hypertonic saline include the risk of central pontine myelinolysis, coagulopathy, electrolyte imbalances, metabolic acidosis, and pulmonary edema. In addition, prolonged use of hypertonic saline increases the risk of hyperchloremic metabolic acidosis, which may be overcome with the concomitant use of sodium acetate.
Discussion and Conclusion
Several laboratory variables were monitored in the neurointensive care unit to limit and possibly detect early complications related to hyperosmolar therapies. When using hyperosmolar agents, including mannitol and hypertonic saline, for therapeutic purposes in patients with cerebral edema, determining whether to use peripheral or central lines and determining the appropriate rate and infusion dose can minimize their adverse effects. Clinicians need to be aware of the potential adverse events of administering hyperosmolar agents.
서론
뇌부종(cerebral edema)은 뇌경색(cerebral infarction), 거미막밑출혈(subarachnoid hemorrhage), 중추신경계 종양 및 외상성뇌손상(traumatic brain injury) 등 다양한 신경계 질환의 병태생리에 중요한 부분을 차지한다. 뇌부종에 의해 두개내압(intracranial pressure)이 상승하는 경우에는 적절한 정도로 두개내압을 조절하여야 환자의 예후를 좋게 할 수 있다[1]. 뇌압이 상승할 때 만니톨(mannitol)이나 고장성 식염수(hypertonic saline) 등 고삼투압 치료(hyperosmolar therapy)를 흔히 사용하게 된다[2-4]. 하지만 지속적으로 고삼투압 치료를 하면 다양한 부작용을 경험하게 되는데, 부작용을 적절히 조절하지 못하면 고삼투압 치료를 유지하기 어렵고, 그에 따라 뇌압조절에 실패하게 된다[5-8]. 따라서 이 논문에서는 만니톨과 고장성 식염수를 사용하면서 발생할 수 있는 대표적인 부작용을 이해하고, 부작용을 최소화하면서 고삼투압 치료를 할 수 있는 방법에 대해 알아보고자 한다.
만니톨 사용 시 부작용과 해결방법
1. 체액량 변화에 따른 부작용
1) 체액량 감소(Volume depletion), 고나트륨혈증 및 질소혈증
만니톨은 사구체로 여과된 후 근위세뇨관(proximal tubule)에서 재흡수되지 않는다. 따라서 만니톨은 삼투성 이뇨제(osmotic diuretic)로 작용하여 소변양이 증가하게 되므로, 치료가 지속될수록 체액량과 순환혈액량이 감소하면서 고나트륨혈증 및 질소혈증이 유발된다. 따라서 음성 수액균형(negative fluid balance)이 발생하지 않도록 주의하여야 한다(Table 1) [9-11].
Complication of hyperosmolar treatment
2) 체액량 증가(Volume expansion), 저나트륨혈증, 고칼륨혈증 및 대사성 산증
신기능이 저하되거나, 만니톨의 누적 사용량이 신장을 통한 만니톨 배설능력을 초과하는 경우에는 투여한 만니톨의 일부가 혈장 내에 지속적으로 남게 된다[7,10,11]. 이러한 경우, 혈장 삼투압(plasma osmolarity)이 지속적으로 상승하고 순환 체액량이 증가하여 폐부종이 발생할 수 있고, 체액량 증가(volume expansion)에 의해 저나트륨혈증이 발생할 수도 있다[12,13]. 한편, 세포외액이 증가하여 중탄산염의 농도가 희석되면서 대사성 산증이 발생하게 되며, 이로 인해 세포 내의 칼륨이 세포 외로 이동하면서 고칼륨혈증이 발생할 수 있다(Table 1) [13].
2. 급성 신손상에 따른 부작용
1) 혈청 삼투압 농도차
만니톨을 지속적으로 사용하면 신세뇨관에 손상을 주어 급성 신손상(acute kidney injury)이 발생할 수 있다. 따라서 만니톨의 혈중 농도가 지나치게 높은 지 확인할 필요가 있지만, 만니톨의 혈중 농도를 직접 측정하기는 매우 어렵다. 만니톨에 의한 신손상 위험도를 반영하는 지표로 혈청 삼투압 농도(serum osmolarity)를 이용하기도 하지만, 신손상을 예측하는 정확도에 대해서는 자세하게 평가된 적이 없다. 혈청 삼투압 농도차(serum osmolality gap)는 측정된 혈청 삼투압 농도와 계산된 혈청 삼투압 농도 간의 차이이며, 최근 연구에 따르면 만니톨의 혈중 농도와 비례하므로 급성 신손상의 발생 위험도를 예측하는 데에 도움이 되는 것으로 알려져 있다[14]. 따라서 만니톨 사용의 적절성을 판단하기 위해서는 혈청 삼투압 농도차를 사용하는 것이 좋다.
혈청 내의 삼투압을 유발하는 가장 중요한 물질은 나트륨, 포도당 및 혈액요소질소(blood urea nitrogen)이며, 그 세 가지 물질의 총 합으로 혈청 삼투압을 예측해 볼 수 있다.
계산된 혈청 삼투압 농도 = 2×나트륨 (mEq/L)+포도당/18+요소질소/2.8
혈청 나트륨과 이온 균형을 이루기 위해 수반되는 음이온(염화물 및 중탄산염)을 반영하기 위해 나트륨 농도에 두 배를 계산하고, 포도당 및 요소질소에 대해서는 mg/dL 단위를 mmol/L로 변환하기 위해 18과 2.8로 나눈다[14]. 혈중에 만니톨 농도가 상승하면 측정하는 혈청 삼투압 농도가 증가하게 되는데, 위 계산식에서 확인할 수 있듯이 만니톨은 혈청 삼투압 농도를 예측하고 계산할 때에는 포함되지 않기 때문에, 측정된 삼투압 농도와 계산된 삼투압 농도에 차이가 발생하게 된다. 이렇게 계산된 혈청 삼투압 농도차는 만니톨의 혈중 농도가 높을수록 상승하게 되므로, 만니톨의 혈중 농도의 대리표지자로 활용하고 있다. 정상인 경우 혈청 삼투압 농도차는 대략 10 내외의 수치를 가지지만, 60 이상인 경우는 신손상의 위험도가 증가하게 되므로 만니톨 사용 중에는 혈청 삼투압 농도차를 자주 측정하여 급성 신손상 위험도를 감시할 필요가 있다[14].
2) 급성 신손상의 발생
하루 200-300 g 이상의 만니톨을 투여 받아 혈청 삼투압차가 60-75 mOsm/kg 이상 증가하면 급성 신손상 발생의 위험이 상승하게 된다[15,16]. 신기능이 정상인 환자에서 투여된 총 만니톨 용량이 1,100 g을 초과할 때 신손상이 주로 발생하지만, 이미 신기능이 저하된 환자에서는 이보다 적은 용량(약 300 g)의 만니톨로도 급성 신손상이 발생할 수 있기 때문에 주의가 필요하다. 만니톨 투여 후 발생하는 급성 신손상의 발생률은 약 6-11% 정도로 알려져 있는데, 심부전이나 당뇨병이 있고, 신경학적 결손 정도가 심할수록(높은 National Institutes of Health Stroke Scale 점수), 이뇨제나 신독성 위험이 있는 약물을 함께 사용하면 위험이 더욱 증가한다[17,18]. 만일 만니톨로 인한 급성 신손상의 정도가 심하면 신대체요법(renal replacement therapy)을 고려하기도 하는데, 만니톨 사용이 필요할 정도의 뇌압 상승 상태와 뇌의 자동조절능을 고려하면, 혈액투석보다는 지속신대체요법(continuous renal replacement therapy)을 이용하는 것이 더 안전하다. 혈액투석으로 요독증을 지나치게 빨리 교정하면 혈청 삼투압 농도가 빠르게 감소하고, 뇌조직 내의 삼투압 농도가 혈액보다 더 높은 상태가 되면서 뇌부종이 오히려 악화될 수 있어 주의가 필요하다[18].
고장성 식염수 사용 시 부작용과 해결방법
1. 두개 내 합병증(Intracranial complication)
1) 중심다리뇌수초용해
고장성 식염수를 사용하면서 발생할 수 있는 심각한 합병증은 중심다리뇌수초용해(central pontine myelinolysis)이다. 이는 혈청 나트륨 수치가 매우 빠르게 상승할 때, 중심다리뇌에 비가역적인 삼투성 탈수초화가 발생하는 질환이며, 의식 저하와 사지 마비 증상으로 발현한다[19]. 중심다리뇌수초용해의 발생을 최소화하기 위해서는 혈청 나트륨 농도가 급격하게 상승하지 않도록 조절하는 것이 가장 중요하므로, 대략 하루에 혈청 나트륨 농도가 10-20 mEq/L 이내로 상승하도록 고장성 식염수 투약 용량을 조절하여야 한다.
2) 반복적인 주입 시 발생할 수 있는 두개 내 부작용
고장성 식염수를 반복적으로 자주 사용하는 경우에 뇌-혈관-장벽(blood brain barrier)을 형성하는 혈관 내피세포의 밀착 연접(tight junction)이 느슨해지면서 뇌-혈관-장벽의 파괴가 나타날 수 있다. 이러한 요인과 더불어 뇌의 반동 부종(rebound edema)이 발생하면 의식이 저하된다[20]. 또한 고나트륨혈증의 정도가 심하면, 소아에서는 뇌내출혈, 경막하출혈 및 거미막밑 출혈과 시상동(sagittal sinus)이나 피질 정맥 혈전증(cortical vein thrombosis)이 보고된 바가 있다[20].
2. 전신 합병증(Systemic complication)
고장성 식염수를 말초 정맥을 통해 주입하면 높은 삼투압 농도에 의해 말초 정맥의 혈전정맥염 발생 위험이 높아지고, 피하로 누출되면 조직괴사를 초래할 위험성이 있기 때문에 주로 중심정맥관(central venous catheter)을 통해 투여한다. 하지만 중심정맥관을 삽입할 여유가 없는 응급 상황에서는 말초 정맥으로 단기간 주사할 수도 있다[21]. 고장성 식염주를 빠른 속도로 주입하면, 혈관저항이 일시적으로 감소하면서 저혈압이 발생하므로 약 10분 이상의 기간 동안 천천히 주사하도록 한다[21].
고장성 식염수는 삼투압경사를 이용하여 조직에서 혈액으로 수분을 이동시키는 작용은 하지만 직접적인 이뇨작용은 없기 때문에 이차적으로 체액량 증가를 동반하여 폐부종과 심부전 발생의 위험도가 증가한다. 특히 농도가 낮은 고장성 식염수를 이용하는 경우 투여량이 증가하게 되므로 폐부종의 위험도는 더욱 높아질 수 있다[22,23]. 또한 체액량 증가로 인해 혈소판 응집이 감소되고 프로트롬빈 시간(prothrombin time) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time)이 연장될 수 있어 출혈경향이 상승할 수도 있다[24].
고장성 식염수 투약 후 혈중 나트륨 농도에 대한 명확한 지침은 없지만, 대개 155 mEq/L를 초과하게 되면 고장성 식염수 사용이 반드시 필요한지를 검토하게 된다. 나트륨 농도가 더 증가하더라도 뇌압을 낮추는 효과는 비슷하지만, 부작용의 가능성이 높아지므로 환자의 전반적인 상태를 고려하여 투약 지속의 필요성을 결정하게 된다[25,26].
3. 고장성 식염수의 대체요법
고장성 식염수를 사용하면 혈중 염소(chloride) 농도가 증가하게 되는데, 염소 농도가 상승하면 고염소성 대사성 산증(hyperchloremic metabolic acidosis)이 발생하고 급성 신손상 발생의 위험이 증가한다[20,25]. 따라서 고장성 식염수 사용이 필요한 환자에서 염소 농도 상승을 억제하기 위해서는 고장성 식염수와 아세트산-나트륨(sodium acetate)을 혼합하여 주사하는 방법을 사용하기도 한다. 2020년에 발표된 A low ChloriE hyperTonic solution for brain Edema (ACETatE) 연구에서 거미막밑출혈에서 동반된 뇌압 상승을 조절하기 위해 삼투압제제가 필요한 경우, 23.4% 고장성 식염수 30 mL를 주입하는 군과 23.4% 고장성 식염수 20 mL에 아세트산 나트륨 30 mL를 혼합하여 주사하는 군을 비교하였다(Table 2) [27]. 투여 후 양 군에서 혈중 염소 농도는 모두 증가하였지만, 아세트산 나트륨 혼합군에서 고장성 식염수 투여군에 비해 염소 농도의 상승이 더 적은 경향을 보였다(1.6±3.2 mmol/L 대 3.3±6.1 mmol/L, P=0.36). 급성 신손상의 발생은 고장성 식염수 투여군에서 53.3%였지만, 아세트산 나트륨 혼합군에서는 11.8%로 신손상 위험도가 감소하였다(P=0.01) [27]. 하지만 아세트산 나트륨 혼합군에서는 투여된 나트륨의 양이 140 mEq로, 고장성 식염수 군의 120 mEq에 비해 많았고, 이로 인해 혈중 나트륨 농도가 더 높아지는 경향을 보였기에 실제로 사용 시에는 주의가 필요하다. 국내에서는 11.7%의 고장성 식염수를 사용하므로, ACETatE 연구결과를 국내 현황에 맞게 변형한다면, 11.7% 고장성 식염수 20 mL 앰플 3개(총 60 mL)를 사용하는 것에 비해, 11.7% 고장성 식염수 앰플 2개와 아세트산나트륨 2앰플을 섞어서 주사하면 나트륨 용량은 동일하여 삼투압 효과는 비슷하게 기대하더라도 염소 투여용량을 2/3로 감소시키므로 환자에게 도움이 될 수 있다.
Composition of the two hypertonic solutions compared in the trial
결론
뇌부종을 동반한 환자에게 치료 목적으로 고삼투압제제인 만니톨 및 고장성 식염수를 사용할 때에는 말초 정맥 또는 중심정맥관을 통해 사용할지를 결정하고, 적절한 속도와 용량을 결정하여 주사하면 고삼투압제제를 사용할 때 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있다.
Notes
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 신경계 중환자 관리에서 핵심적인 치료 중 하나인 삼투압 치료에서 발생할 수 있는 부작용에 대해 최신 문헌을 체계적으로 정리하여 설명해 주고 있다. 급성 뇌손상에서 동반되는 뇌부종에 의한 두개내압 상승을 막기 위하여 일반적으로 사용하는 삼투압 치료는 만니톨과 고장성 식염수가 대표적이다. 만니톨은 기존에 주로 사용하던 삼투압 치료로써 말초혈관으로 주입할 수 있지만 혈관 내 용적을 줄이고 콩팥 손상을 악화시킬 수 있어 사용 시 주의가 필요하다. 고장성 식염수는 효과적인 두개내압 감압 효과를 보여주지만, 전해질 불균형 등의 부작용 발생의 위험이 있다. 이 논문에서는 뇌부종 환자의 삼투압 치료 시 발생할 수 있는 다양한 부작용에 대해 자세히 기술하였으며, 부작용의 발생을 감시하고 해결하는 방법에 대해서도 잘 설명하고 있어 뇌부종 환자를 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]