혈뇨의 진단을 위한 임상 가이드라인
Clinical guidelines for diagnosis of hematuria
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Trans Abstract
Background
Hematuria is a common condition caused by various factors, including infections, inflammations, stone diseases, and anatomical abnormalities. While hematuria can be mistaken for other conditions, its significance should not be overlooked, as studies have shown that some patients with hematuria are diagnosed with urological cancers.
Current Concepts
Experts agree on the need for specific diagnostic tests such as cystoscopy, upper urinary tract imaging, and urine cytology for visible hematuria. However, opinions differ when it comes to microscopic hematuria. Delays in diagnosing bladder cancer can significantly impact mortality rates. Therefore, objective diagnostic criteria, as well as guidelines to reduce excessive evaluations, costs, and side effects, are required. As of 2020, the American Urological Association has released new guidelines for the diagnosis and management of microscopic hematuria, that focus on assessing the risk of urological malignancies in individual patients and recommend tailored evaluations based on risk levels. This article provides an overview of these guidelines, discussing diagnostic criteria, initial evaluations, risk stratification, and recommended evaluations of the urinary tract.
Discussion and Conclusion
Guidelines on hematuria aim to reduce unnecessary invasive procedures, provide appropriate follow-up strategies to patients with persistent or recurrent microscopic hematuria, and improve patient outcomes while minimizing unnecessary tests and procedures.
서론
혈뇨(hematuria)는 비뇨의학과적 진단을 위해 병원을 내원하는 경우의 20%를 차지할 정도로 높은 유병률을 보이는 질환이다. 실제로 건강한 성인의 2.4-31.1%에서 미세혈뇨가 발견되다는 보고가 있을 정도로 혈뇨의 유병률이 매우 높다[1].
비뇨의학적으로 혈뇨의 원인에는 암, 감염, 염증, 결석질환, 양성전립선비대증, 해부학적 구조이상 등이 있다. 혈뇨는 산부인과적인 출혈, 마이오글로빈뇨증, 음식 및 약물 복용으로 인한 색소 침착 등의 다양한 상황과 혼돈될 수 있다[2]. 하지만 혈뇨에 대한 전향적 분석을 한 결과를 참고해 보면 혈뇨의 중요성을 간과할 수는 없다. 3,500여 명의 환자를 대상으로 한 전향적 관찰 연구에서 혈뇨로 내원하여 요로계 암으로 진단된 경우는 10.0%로, 육안적 혈뇨가 동반되었을 경우 13.2%, 미세혈뇨가 있을 경우는 3.1%에서 요로계 암이 진단되었다[3]. 또한 17개의 미세혈뇨와 관련된 스크리닝 스터디를 모아서 발표한 결과에 따르면 요로계 암으로 진단된 경우는 2.6%에 이르는 것을 확인할 수 있으며, 그중 대다수는 방광암이었다[4]. 11개의 다른 미세혈뇨 환자를 대상으로 한 연구들에 따르면 요로계 암은 1%에서 발견되었으며, 위험인자가 동반되었는지 여부에 따라 악성종양의 발견 확률에 차이가 있었다[1].
미세혈뇨의 진단 및 평가
대부분의 전문가들이 육안적 혈뇨에 대한 방광내시경 및 상부요로계 영상검사와 요세포검사에 동의하지만 미세혈뇨에 관해서는 의견이 다분하다. 2012년 미국비뇨의학회 가이드라인은 환자의 암 위험도와 관계없이 35세 이상의 미세혈뇨를 동반한 환자에서 컴퓨터단층촬영(computed tomography [CT])-urography와 방광내시경을 시행할 것을 권장하였다[4]. 따라서 2012년 가이드라인의 목표는 악성종양을 놓칠 확률을 최소화하는 것이었다. 하지만 이러한 접근 방식은 방광내시경 및 조영제 CT의 부작용, 의료비용 증가와 같은 부작용을 가져왔다[5].
동시에 실제 사례 분석에 의하면 혈뇨를 호소하는 환자 중 23%만이 영상검사를 받으며, 13%만이 방광내시경을 시행한다는 연구결과가 있다[6]. 혈뇨로 인한 검사에서 진단되는 암종의 대부분이 방광암인 것을 고려하면 방광암 진단에 가장 중요한 방광내시경을 시행하지 않고 영상검사만을 사용하는 추세는 우려스러운 것이다.
방광암 진단이 늦어짐으로 인해서 cancer-specific mortality는 34%, all-cause mortality는 15% 증가할 수 있다[7]. 따라서 혈뇨에 대한 감별진단 기준을 정확히 제시하고 과한 진료로 인한 진료비 가중 및 부작용을 줄이기 위한 가이드라인의 제시가 요구된다.
2020년 American Urological Association (AUA) 가이드라인은 이러한 목적의식에 맞게 제정되었다. 2020 AUA 가 이드라인은 혈뇨의 진단에 있어 개개인의 요로계 암 위험도를 평가하는 데 있다(Table 1). 따라서 모든 환자에서 침습적 검사를 포함한 정밀검사를 시행하는 것을 지양하고 있으며, 위험도에 맞춰서 검사를 시행할 것을 권고하고 있다(Table 2). 2020년 AUA 가이드라인에서는 다음과 같이 미세혈뇨의 진단에 대하여 권고하고 있다.
Urothelial cancer risk factors
AUA microhematuria risk stratification system
1. 미세혈뇨의 진단 및 정의
(1) 혈뇨는 high-power field (HPF)로 관찰하였을 때 3개 이상의 적혈구가 관찰되었을 때로 정의한다. (2) 혈뇨의 진단에 dipstick test를 사용했을 경우 정식적인 현미경을 이용한 재평가가 반드시 필요하다.
2. 미세혈뇨의 초기 평가
(3) 미세혈뇨가 진단된 환자에서는 비뇨기계 암의 위험성에 대한 평가뿐만 아니라 신장질환과 산부인과적 문제 등에 대한 것도 평가되어야 한다. (4) 항혈전제나 항응고제를 복용하고 있는 환자의 미세혈뇨에 대해서도 그렇지 않은 환자와 똑같은 평가를 시행하여야 한다. (5) 요로계 종양 이외의 혈뇨 원인이 의심되는 경우 적절한 신체검진 및 계통적 문진을 통하여 원인을 밝혀야 한다. (6) 산부인과적 이유나 비종양성 이유로 미세혈뇨가 진단된 경우 이런 문제들을 해소하고 나서 미세혈뇨가 지속되는지 확인해야 한다. 미세혈뇨가 지속되거나 원인을 확정할 수 없다면 종양성 질환의 위험도에 따라 비뇨의학적 평가를 해야 한다. (7) 요로감염으로 인한 혈뇨가 의심되는 상황이라면 요로감염 치료 이후에 혈뇨가 호전되는지 확인하여야 한다. (8) 신장질환으로 인한 혈뇨가 의심된다면 신장내과 전문의에게 미세혈뇨에 대하여 의뢰하여야 한다.
3. 위험도 계층화
(9) 미세혈뇨가 있는 환자들을 저위험, 중등도위험, 고위험군으로 나누어서 요로계 종양 질환에 대한 평가를 수행하여야 한다.
4. 요로계통의 평가
(10) 저위험도 미세혈뇨 환자에서는 방광내시경을 포함한 정밀검사를 시행할지, 6개월 이내에 소변검사를 추적관찰할지 환자와 상의하여 결정하는 것이 추천된다. (11) 저위험군 환자에서 소변검사를 다시 하였을 때 미세혈뇨가 발견되는 경우 중등도 혹은 고위험군으로 재분류되어야 하며, 이런 경우 방광내시경과 상부요로계통에 대한 검사를 시행할 것을 추천한다. (12) 중등도 위험군 환자에서는 방광내시경과 콩팥 초음파를 실시할 것을 강력하게 권고한다. (13) 고위험군 환자에서는 방광내시경과 상부요관에 대한 검사를 시행할 것을 강력 하게 권고한다. 상부요관에 대한 검사는 금기사항이 없는 경우 CT-urography를 시행할 것을 권고하며, CT-urography를 시행할 수 없을 경우에는 magnetic resonance (MR)-urography를 시행할 것을 권고한다. CT-urography, MR-urography 모두에 금기사항이 있을 경우 역행적 요관조영술을 비조영제 사용 영상검사나 신장초음파 등과 혼합하여 사용할 수 있다. (14) 미세혈뇨로 방광내시경을 하는 경우 white light cystoscopy를 할 것을 추천한다. (15) 신장초음파로 미세혈뇨에 대한 평가를 하였으나, 미세혈뇨가 지속되거나 재발한 경우 요로계통에 대한 영상검사를 추가할 수 있다. (16) 신장암의 가족력이나 유전적 신장종양증후군의 위험성을 가지고 있는 미세혈뇨 환자에서는 위험도 카테고리에 상관없이 상부요로계통에 대한 검사를 시행하여야 한다.
5. 소변 마커
(17) 미세혈뇨 환자에서 초기 검사로 요세포검사나 소변검체를 통한 종양 마커검사를 시행하는 것은 추천되지 않는다.(18) 지속적인 미세혈뇨가 있는 환자에서 자극적 방광증상이나 제자리암종(carcinoma in situ)의 위험도가 있으면서 다른 이상소견이 없는 경우 요세포검사를 시행하여야 한다.
6. 추적관찰
(19) 미세혈뇨에 대한 검사에서 음성소견이 나온 경우 12개월 이내에 소변검사를 다시 해보아야 한다. (20) 혈뇨에 대한 검사에서 음성소견이 나온 환자에서 추후 소변검사 결과 혈뇨가 없는 경우 추가적인 검사를 시행하지 않아도 된다. (21) 혈뇨에 대한 검사에서 음성소견이었으나, 지속적으로 미세혈뇨가 있는 경우 추가적인 검사를 시행할 지에 대해서는 환자와 상의 후 결정하여야 한다. (22) 혈뇨에 대한 검사에서 음성소견이었으나 육안적 혈뇨가 발생하거나, 미세혈뇨의 정도가 심해지거나, 요로계 증상이 발생한 경우 추가검사를 시행하여야 한다.
무증상 미세혈뇨의 검사 권고사항
한편, 2009년 Canadian Urological Association에서는 무증상 미세혈뇨에 대해서 다음과 같은 검사를 수행할 것을 권고하고 있다[8]. (1) 미세혈뇨의 정의: 2회의 소변검사에서 운동, 월경, 성적활동 등의 원인이 없이 HPF에서 3개 이상의 적혈구가 관찰되는 경우. (2) 신장내과 진료의 해당사항: 단백뇨, red cell cast, 혹은 dysmorphic 적혈구가 현미경검사에서 관찰되며, 크레아티닌의 상승 등이 동반되어 사구체 원인의 혈뇨가 의심되는 경우. (3) 비뇨의학적 평가가 필요한 경우: (a) 모든 미세혈뇨 환자는 소변 세포검사와 상부요로계에 대한 영상검사를 받아야 한다. (b) 40세 이상의 환자, 소변 세포검사에서 이상소견을 보이는 환자, 다음과 같은 적응증에 해당하는 환자는 방광내시경 검사를 받아야 한다(흡연력, 화학 물질이나 염료 등에 대한 노출력, 방광 자극 증상, 진통졔 남용, 골반 방사선 조사력, cyclophosphamide 사용력). (4) 상부요로계통에 대한 평가: 한가지 평가방법을 규정하기에 한계가 있다. 초음파, CT, intravenous pyelography 모두 가능하나 방사선 조사 및 조영제 노출에 대한 사항 등을 고려하여 초음파가 우선적으로 추천된다. (5) 검사결과 음성소견에 대한 추적관찰: 6, 12, 24, 36개월에 소변검사, 소변 세포검사, 혈압측정 등의 검사를 받아야 한다. (i) 육안적 혈뇨나 소변 세포검사에서의 이상소견, 자극적 방광증상이 감염의 증거 없이 혈뇨가 있을 경우 비뇨의학적 재평가가 필요하다. (ii) 고혈압, 단백뇨나 사구체 원인의 혈뇨가 의심되면 신장내과 진료를 받아야 한다. (iii) 3년간 상기 증상 및 이벤트가 없다면 지속적 혈뇨에 대한 검사는 중단하여도 된다.
향후 연구의 방향
가이드라인의 목적은 혈뇨 환자의 진단과 치료성과를 향상시키기 위함에 있다. 성인에서 미세혈뇨의 유병률은 상대적으로 높은데 반해 임상적으로 의미 있는 질환의 진단비율은 떨어진다. 따라서 가이드라인에서는 위험도에 따른 검사를 시행할 것을 권고하였다. 그럼에도 불구하고 현재 가이드라인에서도 높은 증거수준을 가진 연구들은 부족하다.
최근 들어 유세포분석이나 디지털화된 현미경의 사용이 소변검사방법으로 증가하고 있다. 이러한 분석방법에서도 기존의 혈뇨의 기준인 HPF에서 3개 이상의 적혈구를 적용할 수 있을지 결정하는 것을 매우 중요한 문제이다[9].
혈뇨에 대한 위험도 그룹을 나누는 것의 유효성을 입증하는 것이 필요하다. 이상적으로는 큰 규모의 전향적 연구가 바탕이 되어야 한다. 위험도 구분에 따른 영상검사의 필요성을 선별하는 것은 방사선과 조영제에 대한 노출을 줄일 수 있는 이점이 있으면서도 작은 신장종양이나 요로상피세포암, 작은 결석 등을 놓칠 수 있는 위험도가 있어 위험도 구분에 따른 검사 권유의 장단점을 잘 고려하고 선택하여야 한다.
또다른 화두는 미세혈뇨 환자에서 소변 마커의 중요성에 관한 것이다. 요로상피세포암은 소변과 접촉을 하고 있기 때문에 소변에서 검출되는 단백질, RNA, DNA, methylation의 변화 등을 감지하는 것이 감별진단에 이용될 수 있다. 방광암의 진단에 이용되는 여러가지 마커들이 있으나, 미세혈뇨 환자의 진단에 일상적으로 사용하기에는 아직 증거수준이 부족하다[10]. 위험도 구분과 소변 마커를 포함한 검사 방법의 선별에 대한 연구가 필요하며, 이에 대한 전향적 연구가 현재 진행 중이다(NCT03988309). 마커 그룹에 속한 환자들은 임상적 위험도 구분을 거쳐 저위험도이면서 마커가 음성인 경우 방광내시경을 받지 않을 것이며 마커가 양성이거나 고위험도일 경우 방광내시경을 받도록 설계되었다. 이러한 무작위배정 연구는 소변 마커에 대한 증거수준을 강화할 것으로 기대된다[11].
Enhanced cystoscopy를 혈뇨 환자에서 사용해야 하는가도 논의가 될 필요가 있다. 비근육침윤성 방광암에 대한 AUA 가이드라인에서는 enhanced cystoscopy가 방광암 진단을 향상시킬 수 있는 것으로 권고하고 있다. 따라서 경요도 방광종양 절제술 시 가능한 경우 blue light cystoscopy를 시행할 것을 중등도 수준으로 권고하고 있으며, narrow band imaging에 대해서는 conditional recommendation을 하고 있다[12]. 그러나 방광암이 진단된 경우가 아닌 혈뇨 환자에서 이러한 enhanced cystoscopy가 필요한지에 대해서는 충분한 증거수준이 부족하다.
저선량 방사선을 이용한 영상검사에 대한 연구도 진행 중으로 저선량 방사선이 비슷한 민감도를 가지면서 양성과 악성 병변을 찾아낼 수 있는지 확인할 필요가 있다.
여러가지 정밀검사 후에 혈뇨에 대한 특별한 원인이 발견되지 않은 경우에 있어서 어떻게 추적관찰을 해야하는가에 대해서도 향후 연구가 필요하다. 많은 미세혈뇨 환자들이 지속적으로 소변검사에서 미세혈뇨 소견을 보일 수 있으며, 특별한 원인이 없는 경우 어떻게 관리를 해야 하는지에 대한 충분한 연구가 부족하다.
결론
현재의 가이드라인은 임상적으로 의미 있는 혈뇨의 원인을 파악하고 건강관리 자원의 무분별한 낭비를 줄이며, 환자가 여러가지 검사를 수행하여 불안과 불편을 겪는 것을 최소화하는 데 방점을 두었다. 혈뇨는 매우 흔한 질병으로 다양한 전문가들이 진료에 참여하며 이에 대한 가이드라인은 많은 환자에게 영향을 미친다. 현재의 가이드라인이 실제적으로 혈뇨의 진단을 향상시켰는지 파악하지 위하여 혈뇨 환자의 진단 강도와 빈도에 어떠한 영향을 주었는지에 대한 향후 연구가 필요하다.
Notes
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 혈뇨 환자를 진단하는 데 필요한 최신 임상 가이드라인을 정리하여 설명해 주고 있다. 혈뇨는 비뇨의학과 내원 환자의 20%에서 나타날 정도로 높은 유병률을 보이는 증상으로, 감염, 염증, 결석, 구조 이상 등에 의해 발생하나, 암과 연관된 경우도 있어 주의가 필요하다. 육안적 혈뇨에 대해서는 방광내시경, 상부요로계 영상검사, 요세포검사 등 특수진단검사를 시행하는 것에 전문가들이 동의하고 있으나, 미세혈뇨에 관해서는 의견이 일치되지 못하고 있다. 2020년 개정된 American Urological Association 가이드라인은 혈뇨의 진단에 있어 개개인의 요로계암 위험도에 맞춰서 검사를 시행할 것을 권고하고 있다. 이 가이드라인은 임상적으로 의미 있는 혈뇨의 원인을 파악하고 건강관리 자원의 무분별한 낭비를 줄이며, 환자가 여러 검사를 수행하여 불안과 불편을 겪는 것을 최소화하기 위한 지침이다. 이 논문은 혈뇨 환자를 진료할 임상 현장에서 혈뇨의 원인 질환을 진단하는 데 좋은 지침을 제공할 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]