서론
비(非)결핵마이코박테리아(nontuberculous mycobacteria, 이하 NTM)은 나병균(Mycobacterium leprae)과 결핵균(Mycobacterium tuberculosis complex)을 제외한 마이코박테리아 속(屬)에 속하는 나머지 균을 일컫는 말로, 현재까지 약 200개의 종(種)이 있다고 알려져 있다[1]. 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 가장 흔한 종은 Mycobacterium avium complex (MAC; M. avium, M. intracellulare, M. chimaera 등)로 전체의 약 50%를 차지한다[2]. 두 번째로 흔한 균은 지역별로 큰 차이를 보이고, 아시아 국가 간에도 차이가 있으나, 우리나라의 경우 신속성장균(rapidly growing mycobacteria)이자 상용화된 항균제에 대부분 내성을 띠어 치료가 까다로운 Mycobacterium abscessus (M. abscessus subspecies abscessus, M. abscessus subspecies masiliense 등)가 11-22%로, MAC 다음으로 빈번하게 나타나는 것으로 확인되었다[3].
NTM은 토양, 하천과 같은 자연 환경을 비롯하여, 수도관, 화분 등 인공 환경에 편재(遍在, ubiquitously present)해 있으며, 인체에서는 피부, 연조직 및 림프절과 관련된 감염을 유발할 수 있지만, 가장 흔한 질병의 형태는 폐질환(90%)으로 알려져 있다[4,5]. NTM 폐질환은 사망률이 높고 삶의 질에 중대한 영향을 끼치고 있어 최근 들어 그 중요성이 대두되고 있다. NTM 폐질환을 가진 환자는 일반 인구 대비 기대수명이 4-8.6년 감소하였고, 5년 치명률도 25-45%로 일반 인구보다 4배 이상 높았다[6]. 특히나 NTM 유병률이 높은 65세 이상 고령 인구에서 NTM 폐질환이 있는 환자는 없는 사람과 비교해 같은 기간 사망할 확률이 40%나 높았다[7]. NTM 폐질환에 의한 만성적인 기침, 객담, 호흡곤란 등 호흡기 증상을 비롯하여 발열, 식욕감퇴, 피로감 등 전신 증상 및 때로는 치명적일 수 있는 객혈로 인해 많은 환자들이 우울감과 고통을 호소하고, 치료 시에는 1년 이상 장기간 투약 받아야 하는 항균제로 인한 부작용으로 삶의 질 저하는 심각한 수준이다.
문제는 이와 같이 환자들에게 중대한 영향을 미치는 NTM 폐질환이 계속해서 증가하고 있다는 점이다. 이 논문에서는 NTM 폐질환의 국내외 역학 자료를 소개하고, NTM 폐질환의 위험 요인에 대해 살펴보겠다.
NTM 폐질환 역학 연구의 어려움
NTM 폐질환은 결핵과 달리 사람간 전파는 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자 등 매우 예외적인 경우를 제외하고는 발생하지 않는다고 알려져 있기 때문에[8], 호주와 미국의 몇몇 주(Queensland, Oregon 등)를 제외한 다수의 국가에서는 법정 감염병으로 관리하지 않는다. 따라서 진단 시 신고 의무도 없어 국가별 중앙 통계나 공신력 있는 국제 기관의 자료가 존재하지 않는다. 그러다 보니 지금까지의 역학 연구는 단일 기관 또는 특정 지역의 중앙진단검사시설의 자료에 의존하거나 진단코드를 이용한 보험 청구 자료 등으로 이뤄진 경우가 대부분이다. 다만, 미생물 배양 결과와 진단코드를 이용해 파악한 환자가 국제적으로 통용되는 진단기준[1]을 만족할 확률이 각각 73-90%, 77-100%로 높게 나타난 바 있어[3], 이러한 자료를 이용해 NTM 폐질환의 역학을 파악하려는 시도들이 계속되고 있다.
우리나라 현황
우리나라에서 결핵의 유병률은 꾸준히 감소 중인 가운데, NTM 폐질환의 유병률은 계속해서 증가하는 추세를 보이고 있다. 마이코박테리아 배양 결과를 분석한 초기 단일 기관 연구를 보면, 2002년 전체 동정된 마이코박테리아 균의 22%를 차지하던 NTM은 2008년 46%로 통계적으로 유의하게 증가하였다. 이 중 36%의 환자가 NTM 폐질환의 진단기준을 만족하였는데, 연간 환자수도 같은 기간 82명에서 133명으로 유의한 증가를 보였다[9]. 이러한 경향은 다른 지역(제주)에서도 동일하게 관찰되었는데, 2004년 배양 양성 검체에서 전체의 7%를 차지하였던 NTM 분리율은 2010년 29%로 크게 증가하였고, 같은 기간 결핵균은 93%에서 71%로 감소를 보였다[10]. 전국 185개 의료기관에서 미생물 검사를 위탁 받아 진행하는 검사기관에서 마이코박테리아 배양 결과를 분석하였을 때에도 NTM 분리율은 2014년 3%에서 2019년 5%로 2배 가량 증가하였고, 그 사이 결핵균은 6%에서 3%로 감소하였다[11].
이러한 경향은 진단코드를 이용한 연구에서도 일관되게 나타난다. 우리나라 인구의 97%를 보장하고 있는 국민건강보험 심사평가원 빅데이터 자료를 이용하여 국제질병분류(ICD-10) 진단코드를 가지고 분석한 결과 NTM (A31) 질환의 조유병률(crude prevalence)은 인구 10만 명당 2010년 11명에서 2021년 57명으로 5배 증가한 것으로 나타났다(Figure 1) [12]. 같은 기간 결핵(A15, A17, A18, A19)은 인구 10만 명당 131명에서 52명으로 감소하여, NTM의 유병률이 2021년 처음으로 결핵을 뛰어넘었다[12]. 최근 발표된 다른 연구에서는 NTM에 의한 피부, 연조직 감염(A31.1) 코드를 제외하고, 마이코박테리아 배양검사를 5% 미만으로 시행하는 의료기관에서 보고한 것을 배제한 정제된 조작적 정의를 가지고 NTM 폐질환의 유병률과 발생률(incidence)을 분석하였다[13]. 그 결과 진단코드만으로 분류된 환자의 25%가 제외되기는 하였으나, 연간 유병률은 2008년 10만 명당 5명에서 2018년 42명으로 8배 증가한 것으로 나타났고, 연간 발생률도 같은 기간 10만 명당 3명에서 12명으로 4배 증가한 것으로 확인되었다.
문제는 이러한 NTM 질환의 증가는 필연적으로 의료비용의 증가를 불러온다는 점이다. 앞서 소개한 연구에서[12] NTM 질환 관련 직접 의료비용은 2010년 연간 36억에서 2021년 209억으로 6배가량 늘어났는데, 이는 1인당 평균 의료비용이 크게 증가하는 65세 이상의 고령 인구에서의 유병률 증가가 영향을 미친 것으로 판단된다. 실제로 같은 기간 고령 인구에서 NTM 질환의 유병률은 10만 명당 42명에서 163명으로 4배 증가하였고, 이는 전체 환자군에서 40%를 차지하던 고령 인구가 48%로 늘어났음을 의미하였다(Figure 1) [12].
국외 현황
이러한 NTM 폐질환의 증가는 비단 우리나라만의 현상이 아니다. 대규모 국가 데이터베이스를 이용해 NTM 폐질환의 역학에 대해 발표한 초기 연구 중 하나를 보면, 미국에서 NTM 폐질환의 유병률은 1997년 10만 명당 20명에서 2007년 47명으로 매년 8.2%씩 증가하였고, 인종별로는 아시아계가 백인에 비해 2배가량, 지역별로는 하와이, 캘리포니아, 플로리다와 같은 고온다습 지역에서 유병률이 높았다[14]. 최근 같은 연구진이 2,700만 명이 가입되어 있는 미국 의료보험 데이터베이스에서 조금 더 까다로운 조작적 정의를 이용해 분석하였을 때도, NTM 폐질환의 유병률은 2008년 연간 10만 명당 6.8명에서 2015년 11.7명으로, 발생률은 3.1명에서 4.7명으로 계속해서 증가하는 양상임을 확인한 바 있다[15]. 평균적으로 유병률은 매년 7.5%씩, 발생률은 5.2%씩 증가한 셈이다. 특히 이러한 현상은 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)이 있는 환자들에서 두드러졌는데, 미국 재향군인을 대상으로 하였을 때 NTM 폐질환의 유병률은 2001년 10만 명당 93.1명에서 2015년 277.6명으로, 발생률도 같은 기간 34.2명에서 70.3명으로 상승하였고, 무엇보다 NTM 폐질환이 있는 COPD 환자는 NTM 폐질환이 없는 COPD 환자에 비해 사망률이 1.4배 높은 것으로 나타났다[16]. 가까운 아시아 국가도 마찬가지인데, 일본은 2007년 10만 명당 5.7명에서 2015년 14.7명으로[17], 대만은 2005년 10만 명당 5.3명에서 2013년 14.8명으로[18] 유병률이 증가하였음을 보고하였다. 마지막으로, 호주의 북동부에 위치하고 인구가 500만명인 퀸즐랜드(Queensland) 주는 NTM 균이 분리될 경우 이를 보건당국에 신고하도록 2005년 퀸즐랜드 공중보건법(Queensland Public Health Act)으로 제정하였다. 이를 통해 NTM이 분리된 환자수를 체계적으로 수집하고 있는데, 2012년 774명에서 2015년 1,221명으로 지속 상승 추세임이 확인되었다[19].
전 세계적인 추세를 종합한 결과도 있다. 마이코박테리아 배양 결과를 바탕으로 유병률과 발생률을 보고한 47개의 논문(18개 국가)을 체계적으로 고찰한 한 연구에 따르면, 전체 연구의 82.1%에서 NTM 감염의 증가를 보고하였다고 하며, 메타분석 결과 NTM 감염은 매년 4%씩 증가하고 있다는 분석이다[20].
NTM 폐질환의 위험 요인
그렇다면 NTM 폐질환은 왜 증가하는 것일까? 이를 이해하기 위해서는 현재까지 알려진 위험 요인을 파악하는 것이 필요한데, 크게 환경 요인과 숙주 요인으로 정리할 수 있다[3,21].
NTM은 지질이 풍부한 외막으로 덮여 있어 각종 산성물질, 살균제, 항균제, 높은 온도에서도 살아 남는다[5,22]. 또한 지질성 외막은 소수성(hydrophobic)이므로, 상수도 배관이나 샤워기 등의 표면에 달라붙어 바이오필름을 형성하고 장기간 증식하며 생존하기도 하는 것으로 밝혀졌다[23]. 또한 이러한 외막은 에어로졸 형성을 용이하게 해 증발을 통한 감염을 일으키는데, 실제로 NTM 질환자들에서 검출된 NTM 균의 유전체를 분석한 결과, 환자들의 집안 상수도 시설 등에서 확인된 NTM과 동일한 균인 것으로 나타났다[24,25]. 즉, 많은 환자들이 인접한 환경에 존재하는 NTM 균에 의해 감염되고 있음을 시사하는 결과라고 할 수 있다.
이러한 NTM의 병원체적 특성에 맞물려, NTM이 에어로졸화되기 쉬운 환경에 더 근접하여 살거나, 그러한 환경을 자주 접하는 생활 방식을 영위하는 인구 집단에서 NTM이 호발한다는 것이 알려져 있다. 미국에서 NTM 폐질환자의 거주지 자료를 이용해 지역 군집 분석을 한 결과, 지표수(surface water) 면적 비율이 증가할수록(교차비, 4.6), 평균 잠재 증발산(potential evapotranspiration)이 높을수록(교차비, 4.0) NTM 폐질환 발병과 관련성이 있었다[26]. 낭성 섬유증 환자를 대상으로 한 연구에서도, 실내 수영관 이용(교차비, 5.9)과 및 연간 대기 수증기압(annual atmospheric water vapor content)의 증가는(R2=0.4) NTM 폐질환과 유의한 상관 관계를 보였다[27]. 우리나라에서 진행된 연구에 따르면, 흙이나 먼지에서 감염될 것으로 생각되는 M. intracellulare를 제외한 다른 균에 의한 NTM 폐질환을 가진 환자들은 대조군에 비해 주 1회 이상 공중목욕탕을 이용하는 경우가 많았고, 이는 다른 인자들을 보정하더라도 NTM 폐질환과 관련성이 유의한(교차비, 2.8) 생활 방식이었다[28]. 이와 같이 NTM 균에 대한 잦은 노출은 필연적으로 더 많은 감염으로 이어질 수밖에 없어 보인다.
하지만 NTM 균에 노출된 모든 사람이 NTM에 감염되고, 폐질환으로 이환되는 것은 아니므로 숙주 요인도 매우 중요한 요소라고 할 수 있겠다. 현재까지 가장 잘 알려진 숙주 요인으로는 고령의 나이와 여성, 낮은 체질량지수, 기저 질환의 영향, 유전적 감수성과 면역억제제 사용 등이 있다.
여러 연구에서 NTM 폐질환은 연령이 높아질수록, 특히 55-79세의 중장년층에서 호발하며, 우리나라의 경우 성별에 따라 여성은 55-64세에서, 남성은 70-79세에서 유병률이 가장 높음을 보인 바 있다[12,19]. 또한 남성에 비해 여성의 유병률이 2배가량 높은 것으로 나타났다[29]. 고령 인구에서 왜 NTM 폐질환의 위험도가 증가하는가에 대해서는 그 기전이 명확하게 규명된 것은 없으나, 일부 동물 모델에서 육아종 형성에 중요한 hemo-oxygenase-1와 같은 인자가 연령이 증가할수록 감소되면서 대식세포가 세포사멸에 빠지고 감염이 지속됨을 보인 바 있다[30]. 또한 여성 호르몬과 점액청소율(mucociliary clearance) 및 대식작용(phagocytosis)간 역의 상관 관계로 NTM 폐질환이 여성, 특히 완경기 여성(post-menopausal women)에서 빈번하게 발생함을 설명하기도 하나 실험 결과가 상충되기도 하여 아직까지 결론을 내리기는 어려운 상황이다[31,32].
낮은 체질량지수는 NTM 폐질환의 주요한 위험 요인으로 잘 알려져 있다. 우리나라 건강보험공단 자료를 분석한 연구에 따르면, 체질량지수가 18.5 kg/m2 미만인 집단에 비해, 체질량지수가 그 이상인 집단의 NTM 폐질환 발병 위험도가 1 미만으로 낮았고, 4년 동안 체질량지수가 1 kg/m2 이상 낮아지는 것의 NTM 폐질환 발병 위험도는 1.08 (95% 신뢰구간, 1.01-1.16)인 반면, 체질량지수가 1 kg/m2 이상 높아지는 것은 0.77 (95% 신뢰구간, 0.71-0.83)이었다[33]. 즉, 체질량지수가 낮은 것과 더불어 시간에 따라 감소하는 것은 NTM 폐질환 발병의 위험 요인이 될 수 있음을 시사하는 결과이다. 최근 발표된 메타분석에서도 낮은 체질량지수의 NTM 폐질환에 대한 교차비는 3배였던 반면, 높거나 증가하는 체질량지수의 교차비는 0.7-0.8로 나타났다[34]. 다만, 체질량지수가 감소하여 병이 발병한 것인지, 병이 발병하여 체질량지수가 낮아진 것인지 등 인과관계를 밝히고, 정확한 기전을 규명하기 위해서는 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
기관지확장증은 가장 강력한 위험 요인 중 하나로, 기관지확장증이 있는 사람은 없는 사람에 비해 NTM 폐질환이 발병할 위험도가 21배나 높다[34]. 국제적으로 비낭성섬유증 기관지확장증(non-cystic fibrosis bronchiectasis)에서 NTM 폐질환의 유병률이 10%로 보고되기는 하였으나[35], 실제 임상 현장에서 장기간 추적하다 보면 그보다 더 많을 것으로 생각된다[36]. 이외에도 COPD (교차비, 6.6), 사이질폐질환(교차비, 6.4), 천식(교차비, 4.2) 등 만성폐질환을 비롯하여 흡입 코티코스테로이드(corticosteroid; 교차비, 4.5), 경구 코티코스테로이드(교차비, 3.4), 타크로리무스 또는 마이코페놀레이트(교차비, 2.6), 종양괴사인자-알파 대항제(교차비, 2.1) 등 면역억제제의 사용도 NTM 폐질한의 발병 위험도를 증가시키는 것으로 알려져 있다[34]. 마지막으로, 전장 유전체 연관 분석(genome wide association study)을 통해 serine/threonine kinase 17a (STK17A) 유전자에 있는 rs849177 [37]과 calcineurin-like EF-hand protein 2 (CHP2) 유전자에 있는 rs109592 [38] 단일염기변이(single nucleotide variant)가 NTM 폐질환의 발병에 감수성을 보이는 주요한 유전 변이임을 밝힌 바 있다.
결론
지금까지 우리나라와 해외의 NTM 폐질환 현황과 위험 요인을 살펴보았다. NTM 폐질환의 질병 부담은 전 세계적으로 매년 가파르게 증가하여 우리나라에서도 이미 결핵의 유병률을 뛰어 넘었다. 사망률이 높고 환자들의 삶의 질을 현격히 떨어뜨리는 NTM 질환이 이렇게 증가한 이유로는 병원체와 관련된 환경 요인과 숙주 요인이 있다. 장차 우리 사회에 심각한 사회경제적 부담을 안기고, 중대한 공중보건학적인 문제로 대두될 수 있는 NTM 폐질환에 대한 더 많은 관심과 지원, 기초 연구, 신약 개발, 정책적인 뒷받침이 필요한 시점이다. 첫 단추로서, NTM 폐질환자를 체계적으로 발굴하고 관리할 수 있는 보건 당국 주도의 시스템이 선도적으로 확립되어야 한다.
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