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J Korean Med Assoc. 2024;67(7):484-491

Publication date (electronic) : 2024 July 10

doi : https://doi.org/10.5124/jkma.2024.67.7.484

Eun Kyung Lee, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Center for Thyroid Cancer, National Cancer Center, Goyang, Korea

이은경

국립암센터 갑상선암센터 내분비내과

Corresponding author: Eun Kyung Lee E-mail: eklee@ncc.re.kr

Received 2024 May 26; Accepted 2024 June 15.

Trans Abstract

서론

갑상선암은 기도 앞에 위치하여 갑상선호르몬을 생산하는 갑상선에서 발생하는 악성 종양이다[1]. 갑상선 내의 여포세포에서 유래하며, 분화도에 따라 갑상선분화암(differentiated thyroid cancer)부터 저분화암(poorly differentiated thyroid cancer), 역형성암(anaplastic thyroid cancer 또는 undifferentiated thyroid cancer)으로 나뉜다. 갑상선암은 발생률이 높아서, 매해 연말 중앙암등록본부에서 발표하는 국가암통계자료에 따르면 2022년 기준 35,245명의 환자가 발생하였고, 이는 우리나라 암발생 12.7%에 해당하여 암발생률 1위를 차지하였다(www.cancer.go.kr) [2]. 2011년 갑상선암 과잉진단에 대한 사회적인 우려가 제기된 후 한동안 감소하다가 2015년부터 다시 증가추세로 돌아선 후, 2020년부터 다시 발생률 1위를 유지하고 있다[3].

이와 같은 갑상선암 진단 증가는 우리나라에 국한된 것이 아니라 전 세계적인 현상으로, 초음파의 해상도 향상으로 갑상선 실질과 갑상선 결절을 좀더 잘 구분하게 되었기 때문으로 설명한다[4]. 여기에 비만이나 운동량 감소, 방사선 노출 등에 의한 실질적인 발생 증가 역시 발생률 증가에 기여하였을 것으로 생각된다[5]. 특히 우리나라의 경우 기본적으로 전 국민이 의료보험에 가입되어 있으면서, 의료서비스에 대한 접근성이 높을 뿐 아니라, 주요 암종들에 대한 국가차원의 건강검진 프로그램이 체계적으로 운영되어 건강검진이 보편화된 점 역시 다른 나라보다 더 높은 발생률에 기여하였을 것으로 본다[6].

다행히 갑상선암은 대부분 예후가 좋아서, 원격전이가 없는 경우 10년 생존기간 100%로 알려져 있다. 흔히 암의 병기는 American Joint Committee on Cancer의 TNM 병기체계를 따라 분류하지만[7], 국가암등록 통계사업에서는 포괄적이고 간단한 요약병기(summary staging)를 사용한다[8]. 요약병기는 장기 내에 국한되어 있는 경우 국한(localized), 장기와 주변 구조물까지 침범되어 있는 경우 국소(regional), 원격전이가 있는 경우 원격(distant)으로 나누는데, 갑상선암에서는 국한과 국소 모두에서 10년 생존기간 100%이다[2]. 다만, 갑상선암도 원격의 경우 10년 생존기간은 60% 정도로 감소하는데, 암세포의 분화도가 나쁠수록, 전이된 암의 크기나 개수가 많을수록, 방사성요오드치료에 대한 반응이 좋지 않을 경우 생존기간이 짧아진다. 요오드 섭취능이 낮아서 방사성요오드치료에 반응이 없는 경우에는 10년 생존율이 10%, 평균 생존기간은 3-5년이다.

원격전이가 가장 흔히 나타나는 장기는 폐이며, 종격동 림프절이나 간, 뼈, 뇌나 신장 등으로 전이된다. 갑상선암으로 인한 사망은 주로 원격전이를 동반한 환자에서 발생하며, 주로 폐전이(27.8%)나 기도 폐쇄(24.1%)로 인한 호흡곤란, 또는 거동하기 어려워지거나(13.9%) 뇌전이(8.9%)로 인한 합병증 등으로 사망한다[9]. 즉, 원격전이를 동반한 갑상선암 환자들의 예후는 원격전이된 종양이 얼마나 잘 치료되는가에 의해 결정된다.

전이된 종양에 대한 치료는 외부 방사선조사 치료나 수술적 절제와 같은 국소 치료와 함께 전신적 치료방법이 고려된다[10]. 전신적인 치료방법으로 전통적으로 방사성요오드치료가 사용되었으나, 방사성요오드치료가 더 이상 효과가 없는 경우(방사성요오드치료 불응성 갑상선암) 그간은 특별한 치료방법이 없었다. 그러나 2016년 소라페닙(sorafenib)의 급여 적용 이후 렌바티닙((lenvatinib), 카보잔티닙(cabozantinib)까지 표적치료제들이 허가 승인되었다. 이 논문에서는 이와 같이 방사성요오드치료에도 불구하고 질병이 진행하는 ‘방사성요오드치료 불응성 갑상선분화암’에 대한 약물치료에 대해 누구에게 언제 어떤 항암제를 어떻게 투여할 것인가에 초점을 맞추어 기술하였다.

누구에게 약물치료를 시작할 것인가: 적응증

갑상선암을 진단받는 시점에 타 장기로의 원격전이가 동반되었다는 것이 확인되면, 제일 먼저 갑상선전절제술을 시행한 후 방사성요오드치료를 시행한다[10]. 이는 정상갑상선조직을 제거해야 방사성요오드치료의 효과를 최대로 높일 수 있기 때문이다. 원격전이가 있을 경우 방사성요오드치료의 회당 용량은 150-200 mCi 정도로 고용량을 투여하며 약 6-12개월 간격으로 반복해서 치료한다. 누적 치료용량이 1,000 mCi를 넘어서면 혈액암과 같은 이차성 종양의 위험성이 높다고 알려져 있다. 방사성요오드치료는 그 효과가 1-2개월 내에 나타나는 것이 아니라 6개월 이상 지켜보아야 하므로 추산해보면 방사성요오드치료에 잘 반응하는 환자의 경우 방사성요오드치료만으로도 5년 정도 질병의 진행을 억제할 수 있다.

그러나 갑상선분화암의 진행성 전이 병소의 요오드 섭취능은 시간이 지나면서 감소되고, 결국 약 40-75%에서는 방사성요오드치료에 불응하게 된다[11,12]. 또한 진단 당시에는 원격전이가 없었으나 수술을 포함한 1차 치료가 다 종료되고 추적 검사를 하던 중 원격전이가 발생하면 방사성요오드치료에 불응하는 경우가 많다.

이처럼 여러 가지 상황에서 방사성요오드치료에 반응하지 않게 되면 방사성요오드치료 불응성 갑상선암으로 정의하며, 이 경우 전신적인 약물치료의 대상이 된다. 다만 방사성요오드치료 불응성이 확인된 후 시간이 수년 경과되었더라도 암세포의 생물학적 특성(요오드 섭취 등)은 달라지지 않거나 분화도가 나빠지면서 더욱 요오드 섭취능을 잃게 되기 때문에 다시 방사성요오드치료 불응성을 확인할 필요는 없다. 최근에는 방사성요오드에 대한 섭취능을 회복시키기 위한 여러 약제들이 개발되어 임상연구들이 진행되고 있으나 아직까지는 효과가 기대에 미치지 못하고 있다.

언제 약물치료를 시작할 것인가: 치료 시작 시점

갑상선분화암은 원격전이가 되더라도 대부분 천천히 진행하기 때문에 증상이 없는 경우가 많다. 특히 폐전이의 경우 환자가 어느 정도 적응할 수 있기 때문에 병변의 크기나 개수에 비해 상대적으로 호흡곤란이 심하지 않아 보이기도 한다. 그러나 암세포 내의 유전적 변화가 축적될수록 분화도가 나빠지면서 증식속도가 빨라진다.

‘질병 진행(disease progression)’은 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 기준에 따라 기준 시점 대비 종양의 최대장경이 20% 이상 커지는 경우로 판정한다[13]. 암세포들의 증식속도가 느리면 질병 진행에 이르는 데 시간이 더 오래 걸리고, 증식속도가 빠르면 단기간 내에 질병이 진행한다. 갑상선분화암의 경우 증식속도가 어느 정도 빨라지는 시점에 전신항암요법을 시작하는 것을 권고하며, 대개 12개월 이내에 영상평가에서 질병 진행이 확인된 경우 치료를 시작한다[14]. 종양배가속도(tumor doubling time)를 계산하여 종양의 진행속도를 가늠하기도 한다. 또한 병변 자체가 매우 크거나 관련 증상이 있거나 곧 증상이 나타날 위험성이 높은 경우에는 질병 진행속도와 무관하게 치료를 시작하기도 한다[15].

아울러 증상이 있거나 진행성인 단일 병소나 동일한 장기 내의 제한된 여러 병소는 언제든 국소 치료(예, 수술, 외부 방사선조사 치료, 고주파절제술 등의 비수술적 절제술)를 전신항암치료와 병행하는 것을 고려해야 한다.

어떤 약제를 투여할 것인가: 약제의 선택

갑상선암에서 효과가 입증된 첫 번째 표적치료제는 키나아제(kinase) 억제제이다. 갑상선암은 종양 자체에 혈관이 발달되어 있으며, 혈중 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 농도가 증가한다. 이러한 이유로 VEGF 신호체계를 억제하는 키나아제 억제제가 갑상선암 치료에 도입되었다. 또한, 갑상선암에서 가장 흔히 발견되는 BRAF 돌연변이가 유사분열촉진제활성단백질인산화효소(mitogen-activated protein kinase) 신호전달체계를 활성화시키므로, 다양한 성장인자 수용체를 동시에 억제하는 다중 키나아제 억제제(multikinase inhibitor)가 좋은 치료제가 되었다.

이러한 배경으로 2007년에 간세포암에서 허가 승인을 받은 소라페닙(넥사바)을 갑상선암 치료에 적용한 DECISION 연구가 시작되었고[16], 해당 연구결과를 근거로 2013년 11월에 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA)에서, 2014년에는 한국에서 허가 승인을 받았다. 이후 2015년 SELECT 연구결과를 바탕으로 또다른 다중 키나아제 억제제인 렌바티닙(렌비마)도 국내에 시판허가 되었다[17].

Neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) 유전자 융합은 폐선암(lung adenocarcinoma)에서 0.1-3.3%, 소아암(pediatric mesenchymal tumors) 0.4%, 선천성 중배엽성 신종(congenital mesoblastic nephroma) 83-92%, 육종(sarcoma) 0.2-1%, 대장암(colon cancer) 0.2-3.6%, 교모세포종(high grade glioma) 0.6-1.2%, 침샘암(mammary analogue secretory carcinoma) 75-100%에서 발견되었다[18]. 갑상선유두암에서도 전세계적으로 2.4-12%의 빈도로 보고되었는데 The Cancer Genome Atlas (TCGA)에서는 2%, 우리나라에서는 BRAF 음성 유두암 중 2.4%의 빈도로 발견된다[19].

TRK 억제제인 엔트렉티닙(Entrectinib; 로즐리트렉)과 라로트렉티닙(Larotrectinib; 비트락비)이 TRK 돌연변이 암종에 대한 ‘암종불문 항암제’로 미국 FDA에서 각각 2018년과 2019년에 승인되었다. 암종불문 항암제란, 장기에 관계 없이 특정 유전자로 인해 발생하는 모든 암종의 치료에 사용될 수 있다는 의미이다. 우리나라에서도 2020년에 NTRK 유전자 융합을 보유한 고형암에 대해 포괄적인 시판이 허가되었고, 2021년 11월 라로트렉티닙은 급여 적용, 엔트렉티닙은 조건부 급여 적용 결정이 내려졌다.

라로트렉티닙의 임상연구는 NTRK 융합 양성인 암종을 대상으로 했으며, 그 중 갑상선암 환자가 29명(유두암 20명, 여포암 2명, 역형성암 7명) 포함되었다[20]. 연구결과, 환자들의 71%가 객관적 반응을 보였고, 완전 관해(complete remission) 7%, 부분반응(partial response) 64%로 전체 71%에 해당하는 환자들이 객관적 반응을 보였다. 특히 뇌혈관장벽(blood brain barrier)을 통과할 수 있어서 뇌로 전이한 경우에도 좋은 반응을 보였다는 점이 주목을 끌었다. 부작용은 크지 않아서 이상반응 대부분이 grade 1-2에 해당하였고, grade 3의 이상반응은 7%에서 발생하였고, 어느 환자도 이상반응 때문에 치료를 중단하지 않았다.

엔트렉티닙은 1세대 TRK 억제제로, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG, ALKA 등 355명의 환자가 참여한 4건의 임상시험에서 객관적 반응률 57%, 완전 관해 7.4%의 성적을 확인하며 허가 승인되었다. 현재 2세대 TRK 억제제인 셀리트렉티닙(selitrectinib), 레포트렉티닙(repotrectinib)에 대한 연구가 진행 중이며, 이들은 TRK 키나아제 도메인 자체에 대한 돌연변이 때문에 발생하는 불응성을 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있다[18,21]. MET 억제제나 BRAF 억제제와 병합요법을 하는 방법도 제안되고 있다[22].

Rearrangements during transformation (RET) 유전자 변형은 갑상선암에서 비교적 흔히 관찰되는 유전자 변형이다. RET 융합은 비소세포폐암의 2%, 폐암, 선암, 대장암, 난소암 등의 1% 미만에서 발견된다. 갑상선암 중에서는 갑상선유두암에서 발견되며, TCGA에서는 8%, 우리나라에서는 5%의 빈도로 보고된다[23,24]. RET 점돌연변이는 갑상선수질암에서 발견되며 유전성(hereditary) 수질암의 경우 90% 이상, 산발성(sporadic) 수질암의 60% 이상의 빈도로 보고된다. 특히 코돈 918의 돌연변이 양성 종양에서 효과가 좋다.

RET 유전자 억제제로 개발된 셀퍼카티닙(Selpercartinib; 레테브모)은 이전에 다른 치료를 받았던 55명의 RET 돌연변이 양성 수질암 환자들에 대해 69%의 반응률과 1년 무진행 생존율 82%의 효과를 입증했다[25]. 88명의 치료력 없는 갑상선 수질암 환자들에 대해서는 더 치료 성적이 좋았다. 이상반응으로는 고혈압과 간수치 상승이 보고되었으나, 전체 531명의 치료군 중 2%만이 치료를 중단하는 정도의 안정성을 확인하면서 허가 승인되었다.

프랄세티닙(Pralsetinib; 가브레토)은 ARROW 연구를 통해 122명의 RET 돌연변이 양성 수질암 환자와 20명의 RET 융합 양성 갑상선암 환자를 등재하였다[26]. 반응률은 치료력 없는 RET 양성 수질암에서 71%, 치료력 있는 수질암에서 60%, RET 융합 양성 갑상선암에서 89%의 반응률을 보였다. 역시 고혈압이 가장 흔한 부작용이었고 이외에 골수 억제가 관찰되었다.

셀퍼카티닙과 프랄세티닙은 2020년에 미국에서 RET 융합 및 점돌연변이 양성 종양들에 대해 판매 허가를 받았고 우리 나라에서도 셀퍼카티닙의 사용이 승인되었으나 아직 급여 적용은 되지 않는다. RET 돌연변이는 단순 염기 분석으로 가능하지만, RET 융합을 확인하기 위해서는 차세대 염기분석을 시행해야 한다. 비용이나 검체의 준비 등이 대상 환자를 선별하는 데 걸림돌이 될 수 있기 때문에 특히 BRAF 음성인 진행성 갑상선암에서 NTRK과 함께 확인하는 것이 현명한 전략이 될 수 있다.

이처럼 전신항암요법이 고려되는 경우, 개별화된 치료를 위해 유전자 검사(BRAF 돌연변이, NTRK 및 RET 융합 유전자 포함) 시행을 고려해야 하며(Table 1) [16,17,20,25-29], 2024 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안에서는 약제의 선택에 대해 아래와 같이 권고하고 있다[10].

Table 1.

Summary of major findings from representative clinical trials of targeted agents for metastatic thyroid cancer (Korean Thyroid Association Guidelines on the Management of Differentiated Thyroid Cancers 2024)

A. 렌바티닙과 소라페닙은 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선분화암 성인 환자에서 1차 이상의 전신항암치료제로 고려한다. 권고수준 2

B. 카보잔티닙은 소라페닙 또는 렌바티닙 치료 후 진행된 방사성요오드 불응성 갑상선분화암 성인 환자의 치료에 고려할 수 있다. 권고수준 2

C. RET 융합 유전자가 양성인 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 성인과 12세 이상의 청소년에게는 셀퍼카티닙과 프랄세티닙을 치료에 고려한다. 권고수준 2

D. 라로트렉티닙은 수술이 불가능하고 다른 효과적인 치료방법이 없는 전이성 NTRK 융합 유전자 양성의 갑상선암 성인 및 2세 이상 소아 환자의 1차 이상의 치료제로 고려한다. 권고수준 2

E. 엔트렉티닙은 표준 치료에도 불구하고 진행된 전이성 또는 절제 불가능한 NRTK 융합 유전자 양성의 갑상선암 성인 및 12세 이상 청소년 환자의 치료제로 고려한다. 권고수준 2

F. BRAF 유전자 돌연변이가 동반된 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 성인 환자에서 다브라페닙과 트라메티닙의 병합요법을 2차 이상의 치료로 고려할 수 있다. 권고수준 2

G. 1차 항암제 사용 중 질병의 진행이 확인된 경우에는 2차 치료제 또는 임상연구 참여를 고려한다. 권고수준 3

어떻게 약물치료를 시행할 것인가: 효과와 부작용

갑상선암 환자들이 전신항암치료 중 가장 흔히 경험하는 부작용은 수족피부반응(hand foot skin reaction)과 설사, 그리고 고혈압이다(Table 2) [10]. 대부분 약물치료로 잘 조절되나 항암제의 감량이 필요한 경우도 있다.

Table 2.

Adverse events of targeted agents for metastatic thyroid cancer

결론 및 전망

갑상선암은 천천히 진행하는 생물학적 특성 때문에 예후가 좋지만, 발생률이 높아 의료사회학적 부담이 크다. 특히 호발연령대가 40-50대이기 때문에 갑상선암을 진단받은 환자들은 완치 후에도 30-40년을 갑상선암 생존자로 살아가게 된다. 따라서 최근 10여 년간 갑상선암의 진단과 치료에 많은 패러다임의 변화가 있었다. 제일 먼저, 갑상선암의 진단방법인 세침흡인검사(fine needle aspiration, FNA)를 불필요하게 시행하는 것을 줄이기 위해 초음파로 먼저 각 결절의 악성위험도를 평가하고(Korean thyroid imaging reporting and data system), FNA의 적응증을 1 cm 이상으로 올리도록 하였다[10,30]. 두 번째로, 갑상선암으로 진단되었더라도 크기가 작고 림프절전이나 원격전이가 동반되지 않아 재발위험성 역시 낮은 저위험군 미세갑상선유두암의 경우에는 진단 즉시 수술하는 방법 외에 수술하지 않고 경과 관찰하다가 질병이 진행하면 수술하는 적극적 관찰(active surveillance, watchful wait)을 도입하였다[31]. 세번째로, 환자의 삶의 질을 고려하여 수술 후 합병증(부갑상선기능저하증이나 성대 마비 등)을 줄일 수 있도록 수술 범위를 좁히고 있다[32,33]. 갑상선의 양엽을 절제하는 전절제술의 적응증을 축소하고, 한쪽 엽만 절제하는 엽절제술의 적응증을 확대하는 한편, 예방적 림프절절제술의 범위 역시 좁히고 있다. 이는 방사성요오드치료의 감소까지 이어지고 있다. 네 번째로, 수술 후 병리학적 재발위험인자들을 세부분석하여 수술이나 방사성요오드치료, 갑상선자극호르몬 억제 치료의 적응증을 축소하고 있다. 마지막으로, 원격전이가 동반된 갑상선암, 특히 방사성요오드치료 불응성 갑상선암의 경우 유전적 특성을 조기에 확인함으로써 보다 부작용이 적고 효과가 더 강력한 약제를 선택할 수 있도록 하고 있다.

이처럼 불필요한 치료는 줄이고, 치료에 수반되는 합병증을 최소화하는 방향으로 의학적 발전이 이루어지고 있지만 현실에의 적용은 또 다른 차원의 일이다. 예전에는 치료방법이 마땅치 않았던 진행성 갑상선암에 새로운 치료약제들이 도입되었지만 신약일수록 약가가 상승한다. 특히 갑상선암의 경우 여전히 1차 약제만 급여 적용되어 1차 치료 실패 후 2차 약제로 치료할 경우 본인부담율이 100%로 증가한다. 아울러 2023년 12월부터는 차세대 염기서열분석(next generation sequencing) 기반 유전자 패널검사의 본인부담율이 진행성, 전이성, 재발성 갑상선암의 경우 50%에서 80%로 증가하여 약제 선택에 대한 유전 정보 수집이 어려워졌다. 이처럼 의학 발전에 발맞춘 보건의료정책의 개선이 동반되지 않을 경우 의료진이나 환자들에게는 허상에 불과할 수 있음에 주의해야 한다.

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