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J Korean Med Assoc. 2024;67(8):500-505

Publication date (electronic) : 2024 August 10

doi : https://doi.org/10.5124/jkma.2024.67.8.500

Donghyun Jee, MD, PhD, MPH

Department of Ophthalmology, St. Vincent’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Suwon, Korea

지동현

가톨릭대학교 의과대학 성빈센트병원 안과

Corresponding author: Donghyun Jee E-mail: doj087@mail.harvard.edu

Received 2024 June 29; Accepted 2024 August 6.

Trans Abstract

서론

나이 관련 황반변성(이하 황반변성)은 망막의 황반에 망막상피세포의 변성과 맥락막에서 신생혈관이 발생하는 질병이다[1-5]. 망막상피세포의 변성만 있을 경우에는 초기 황반변성이라 부르며, 시력이 잘 유지되어 예후가 좋은 편에 속한다. 반면 맥락막에서 신생혈관이 발생하는 경우에는 후기 황반변성이라고 부르며, 시력이 급속하게 떨어지고 실명까지 진행하여 예후가 불량한 것으로 알려져 있다. 맥락막에 생기는 신생혈관은 혈관이 약해서 출혈이 빈번하게 발생하여 시력을 감소시키고, 출혈과 흡수를 반복하면서 섬유화가 진행되어 시세포의 위축을 가져오기 때문이다. 초기 황반변성을 과거에는 출혈이 발생하기 전에 아직 말라 있는 황반변성이라는 의미로 건성 황반변성이라 불렀으며, 후기 황반변성을 피에 젖어 있다고 하여 습성 황반변성이라고 부르기도 하였다. 사실 후기 황반변성은 출혈 이외에 시세포와 황반의 광범위한 위축을 가져오는 위축성 황반변성도 포함하기에 과거의 습성 황반변성보다 더 넓은 개념이라고 볼 수 있다.

황반변성 국내 유병률

황반변성은 서양인의 질병으로 알려져 있었다. 과거의 역학연구를 살펴보면, 서양국가의 황반변성의 유병률은 높고, 유색인종이 주를 이루는 아시아 지역이나 아프리카 지역의 유병률은 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있었다. 전 세계적으로 약 13만 명을 조사한 메타분석 연구에서 유럽인의 유병률이 12.3%인 반면, 아시아인의 유병률은 7.4%로 큰 차이를 보이며, 아프리카인의 유병률은 7.5%로 보고하기도 하였다[6]. 그 이유에 대한 여러 가설이 있지만, 그 중의 하나는 유색인종에서의 망막상피세포를 포함하는 망막세포에 멜라닌이 상대적으로 풍부하다는 것이다. 풍부한 멜라닌이 황반변성의 입증된 원인인자 중의 하나인 자외선이 망막상피세포를 산화시키고 손상시키는 것을 줄여주는 항산화작용을 해주는 것으로 알려졌다[7-9]. 그러나 최근의 역학연구에서는 서양과 동양의 황반변성 유병률이 비슷한 정도로 보고되고 있기도 한다[10-14]. 이는 망막세포들을 산화시키는 트랜스지방과 정제된 탄수화물을 많이 섭취하고 불포화 지방산의 섭취부족으로 이어지는 식습관의 변화 등이 여러 원인 중 하나일 것이다[15-19]. 한국에서도 황반변성의 유병률에 관한 여러 연구가 있었다. 그중 국민건강영양조사를 이용한 연구에서 2008년부터 2012년 까지의 16,000여 명을 조사한 연구에서는 황반변성의 유병률은 약 6.6% 정도이고, 그중에 실명의 위험이 있는 후기 황반변성은 0.6% 정도로 파악되었다[20-22]. 이후에 같은 국민영양조사를 통한 2017년부터 2020년까지의 연구에서는 전체 황반변성의 유병률은 13.9%, 후기 황반변성 유병률은 0.87%로 증가하였음을 알 수 있다[23]. 실제로 황반변성의 유병률이 증가하였음은 국민보건에 위협이 되고 있다. 다만 그동안의 진단방법의 발전으로 초기 황반변성을 보다 민감하게 진단할 수 있게 되어 유병률이 올라가는 효과를 가지게 되었을 가능성도 배재할 수는 없다.

황반변성의 위험인자

나이 관련 황반변성의 위험인자로는 나이가 가장 강력한 위험인자로 여겨진다[24]. 나이가 1년 들 때마다 약 9% 정도 황반변성에 걸릴 위험도가 올라간다[21]. 이는 거의 모든 역학연구에서 공통적으로 나타나서 논쟁의 여지가 없다. 황반변성이라는 질병 이름에 ‘나이’라는 단어가 들어간 것을 보아도 짐작할 수 있다. 물론 황반에 변성이 생기는 여러 가지 질병 중에 나이가 들어가면서 위험도가 올라가는 황반변성만을 따로 지칭하기 위해 이름 지어진 면도 있다. 나이가 들어간다는 것은 살아가면서 수많은 산화물질, 독성물질에 우리 눈이 노출된다는 것을 의미한다. 황반은 맥락막의 혈관으로부터 혈관 공급을 받고 있으며, 맥락막혈관은 전신 순환계에 연결되어 있다. 따라서 황반세포들의 포도당 이용과 관련해서 발생하는 산화 스트레스도 황반변성의 원인이 되고, 혈관의 노화와 죽상경화증, 혈관이 딱딱해짐 등도 황반변성의 산화기전에 포함된다. 흥미롭게도 최근에는 납이나 카드뮴 등에 오염되어 혈중 중금속에 의해 황반변성이 위험이 증가하기도 한다. 혈중 카드뮴의 가장 높은 그룹에서는 가장 낮은 그룹에 비하여 황반변성의 위험도가 96% 상승하였다는 연구결과가 보고되기도 하였다[25]. 카드뮴은 토양에 오염되어 있다가 수경재배 작물을 통해 인체에 흡수되는 경우가 있는데, 우리나라처럼 쌀을 주식으로 하는 경우에 주의가 필요하다. 혈중 납이 황반변성의 발생과 연관이 있다는 보고가 있는데 한국인을 대상으로 한 연구에서 혈중납농도가 가장 높은 그룹은 가장 낮은 그룹에 비하여 86%의 황반변성 위험도가 높다는 연구가 발표되었다[26]. 납은 페인트나 장난감 등에 사용되어 착생이 잘되게 하며, 자동차 매연 등으로 대기 등을 오염시키고, 비나 공장폐수 등을 통하여 토양을 오염시킨다. 따라서 나이가 들면서 우리 몸이 산화되고 독성물질에 노출되는 신체의 일반적인 노화과정에 발맞추어 황반변의 위험인자가 되고 있다. 두 번째 강력한 위험인자로는 고혈압이다[27-29]. 고혈압이 어떻게 황반변성을 일으키는지는 아직 정확히 알려져 있지는 않다. 황반변성의 주요기전 중의 하나는 맥락막 신생혈관의 발생이며, 신생혈관은 맥락막에 있는 기존의 정상혈관에서 발아되어 나온다. 이때 신생혈관이 발생할 때 고혈압이 신생혈관의 발생에 역할을 하는 것으로 보인다. 또는 고혈압 환자가 가지는 단순한 압력 이외의 혈관벽의 산화와 경화 등의 변화가 신생혈관의 발생에 기여하는 것으로 추측하고 있다. 우리나라의 한 연구에서도 혈압이 1 mmHg 상승할 때마다 황반변성의 위험성이 9% 증가하는 것으로 보고되었다. 이는 황반변성과 혈압이 선형적 관계임을 조여주는 것으로 황반변성의 중요한 원인이라는 견고한 근거라고 할 수 있다. 세 번째 황반변성의 위험인자로는 흡연을 들 수 있다. 흡연자는 비흡연자에 비하여 위험도가 증가함을 여러 연구에서 보여주고 있다[24,30-33]. 담배 연기 속에는 벤조피렌(benzopyrene) 등을 포함한 수많은 독성물질이 포함되어 있으며, 이는 황반변성의 고전적인 위험 인자에 속한다[34]. 기타 위험인자로는 자외선을 들 수 있다. 자외선에 관한 연구는 논쟁이 있었다. 일부의 연구에서는 자외선이 황반변성을 일으킨다는 보고들도 있고, 자외선이 황반변성과 유의미한 관련이 없다는 연구결과도 있다. 최근 여러 연구를 종합하는 메타분석에서는 황반변성의 의미있는 위험인자라는 결론이 보고되기도 하였다[35,36].

황반변성 치료

황반변성의 치료는 항혈관내피성장인자 유리체주입술을 통해서 이루어진다. 후기 황반변성에서 신생혈관은 맥락막의 손상된 혈관에서 발아되어 나온다는 점에 착안하여 혈관의 성장을 억제하는 항혈관성장인자를 안구 내에 주입하는 기술을 개발하여 황반변성의 실질적인 치료의 길을 열었다. 사용되는 항혈관내피성장인자 또한 수십 년 동안 발전을 이루어 왔다. 처음에는 대장암의 치료제로 사용되는 베바시주맙(bevacizumab)을 그대로 안구에 사용하였다[37,38]. 흥미롭게도 베바시주맙은 한국 식약처에서 안구 내 주사에 허가받지 않은 약물이며, 비허가 약물(off label)로 사용되었다. 현재는 임상윤리위원회(institutional review board)의 허가를 받아서 사용하게 되어 있다. 베바시주맙의 항체구조 중에서 실제로 혈관내피성장인자를 억제하는 데 관여하는 부분만 따로 떼어내어 항체의 효율성을 높인 라니비주맙이라는 약물이 개발되었다[39,40]. 이후로는 항혈관성장인자를 양쪽에서 잡아 억제할 수 있는 아플리버셉이라는 약물이 개발되어 치료효과를 더욱 향상시켰다[41,42]. 또한 작용기만을 따로 떼어낸 라니비주말의 약물 중에서도 다시 실제 혈관내피성장인자에 직접 작용하는 부분만을 다시 추려서 그 효용성을 더 증가시킨 브롤로시주맙이 개발되어 황반변성 치료를 지속적으로 개선시키고 있다[43,44]. 최근에는 혈관성장인자뿐 아니라 병적신생혈관 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 angiopoetin-2를 함께 억제하는 약물인 파리시맙(faricimab)이 개발되어 사용되기 시작하였다[45,46]. 특히 angiopoietin-2는 혈관신생을 억제할 뿐 아니라 혈관의 안정화에도 깊은 관여를 하여 기대를 받고 있다. 이렇게 최근 20년이 안되는 짧은 기간 동안 황반변성은 많은 기술적 진보를 이루었고, 환자들은 유리체주입술을 통해 시력을 보존하고 개선할 기회가 많아졌다.

그러나 실제로 황반변성의 치료에는 많은 경제적 부담이 있다. 황반변성의 치료를 위한 항혈관내피성장인자 유리체주입술에는 1회 주사 시 약값, 주사료, 진료비용을 포함하여 약 100만원에 달하는 의료비용이 발생하여 왔다. 황반변성은 심한 경우 한 달에 한 번씩 주사를 맞게 되고, 심하지 않는 경우에도 2개월이나 3개월에 한 번의 주사치료가 필요한 경우가 일반적이기에 환자가 지불해야 하는 경제적 부담이 상당하다. 후기 황반변성중 습성 황반변성의 경우 국민건강보험의 급여 혜택을 받을 수 있지만, 이미 많이 진행하여 시력예후가 나쁜 경우이거나, 초기여서 신생혈관이 명확하지 않은 경우에는 급여기준에서 제외되어 치료에 대한 경제적 부담은 여전하다. 이러한 주사치료비용의 경제적 부담을 줄이기 위해 몇 가지 주사치료법이 제안되었다. 가장 기본적으로는 매달 주사를 맞는 것이다. 가장 효과가 좋지만 막대한 비용이 소요된다. 주로 임상시험에서나 가능한 치료법으로 실제 현실에서 시행되는 경우는 매우 제한적이다. 두 번째로는 필요할 때(pro re nata)만 치료하는 것이다. 황반변성에서 치료가 필요한 때란 황반에 출혈이 발생하거나 망막액이 발생하여 황반부종이 심해지는 경우를 뜻한다. 이 방법은 주사 회수를 줄일 수 있어 비용이 가장 적게 들지만 충분한 치료가 이루어지지 않아 재발과 관해를 반복하며 장기적으로 환자의 시력이 손상될 위험이 크다. 최근에는 앞서 소개한 두 가지 치료법의 중간 강도의 치료법이 개발되어 많이 사용되고 있다. 치료 및 확장(treat-and-extend)이라고 불리는 이 치료법은 병원에 방문할 때마다 주사를 맞지만 재발하지 않았을 때에는 병원 방문기간을 지속적으로 늘려가는 것이다[47,48]. 따라서 재발하지 않으면 주사 회수를 줄여갈 수 있다는 장점이 있다.

어떠한 약제를 선택하고 어떠한 치료방법을 선택할 것인가에 대해서는 여러 가지 경우를 고려할 수 있다. 임상적인 효과만을 고려한다면 가장 비싸고 좋은 약을 선택하여 매달 주사 맞는 방법을 사용하면 가장 좋은 임상효과를 얻을 수 있을 것이다. 그러나 현실에서는 소요되는 막대한 비용과 시간을 희생해야 한다. 따라서 비용이라는 측면을 고려해야 하는데, 이 비용은 단순한 약물가격만을 뜻하지는 않는다. 약물 이외의 검사비용, 병원 방문에 소요되는 교통비용과 시간 비용 등이 포함된다. 더 나아가 넓게 생각하면 치료가 부족하여 저시력이 되었을 때 업무에 미치는 영향을 분석한 생산성 손실비용 등도 포함할 수 있다. 이렇게 치료의 효과만을 단편적으로 생각하지 않고 비용까지 고려하여 입체적이고 종합적으로 치료방법의 장단점을 고려하는 학문 중의 하나가 비용효과 분석이다. 아직 한국에서의 황반변성 치료약물이나 치료방법에 대한 비용효과 분석은 매우 제한적이다. 최근에는 치료방법에 대한 비용효과 분석을 시행하여 황반변성의 다양한 치료법의 경제성을 점진적 비용효과비로 정량 화하려는 시도가 있다[49].

최근에는 황반변성의 주된 치료제들의 특허가 풀리기 시작하면서 바이오시밀러 약제들이 사용되기 시작되었다. 바이오시밀러 약제들은 오리지널 약물과 효과가 동등함을 임상시험을 통해 입증하였으면서도, 가격이 오리지널 약물에 비해 저렴해져 치료방법의 선택의 폭을 넓힐 것으로 기대된다. 또한 그동안 치료제가 전무하였던 위축성 황반변성의 치료제가 개발되어 최근 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)의 승인을 받았다. 펙세타코플랜(pegcetacoplan)이라는 이름의 이 약물은 2년 동안 약 20%에서 황반변성의 진행을 억제하였음이 임상시험을 통하여 입증되었다[50]. 3번보체억제제(C3 inhibitor)로 개발된 이 약물은 발작성 돌발야간혈색뇨(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)와 위축성 황반변성에 효과가 입증되어 앞으로 위축성 황반변성의 치료가 시작을 알리고 있다.

결론

황반변성은 불과 20년 전까지만 해도 사실상 치료가 불가능한 질병이었다. 옛날에는 레이저 치료가 있었으나, 의미있는 효과는 없었고, 이후 광역학치료가 개발되어 시력유지 효과를 일부 보였으나, 실제 황반변성의 의미있는 치료가 시작된 것은 항혈관내피성장인자 유리체주입술이 개발되어 사용된 이후다. 여러 가지 황반변성 치료제가 개발되어 왔고, 현재 개발 중인 황반변성 치료제도 다수에 이른다. 다만 황반변성의 치료에 비용이 상당한 점을 고려할 때 비용효과 측면을 고려하는 것도 필요할 것으로 보인다.

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