Optic neuritis: pathophysiology, clinical features, and diagnosis

Yeon-Hee Lee

doi:10.5124/jkma.2024.67.8.507

J Korean Med Assoc > Volume 67(8); 2024 > Article

시신경염의 병태생리, 임상양상 그리고 진단

Focused Issue of This Month

Optic neuritis

J Korean Med Assoc 2024; 67(8): 507-516.

Published online: August 10, 2024

DOI: http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2024.67.8.507

시신경염의 병태생리, 임상양상 그리고 진단

이연희

충남대학교 의과대학 충남대학교병원 안과

Optic neuritis: pathophysiology, clinical features, and diagnosis

Yeon-Hee Lee, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Chungnam National University Hospital, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea

Corresponding author: Yeon-Hee Lee E-mail: yhlee01@cnu.ac.kr

Received June 25, 2024 Accepted July 17, 2024

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background: Optic neuritis encompasses a group of disorders characterized by acute or subacute vision loss caused by optic nerve inflammation. The etiologies of optic neuritis are diverse, including demyelinating events, autoimmune disorders, granulomatous disease, and infections, each influencing prognosis and treatment.
Current Concepts: Optic neuritis diagnosis involves comprehensive clinical evaluation, including history taking, physical examination, visual function tests, imaging studies, and serological as well as cerebrospinal fluid analyses, to determine the underlying cause and guide appropriate treatment. Optic neuritis associated with neuromyelitis optica spectrum disorder is characterized by severe demyelination and axonal damage, primarily affecting the optic nerve and the spinal cord through autoimmune mechanisms. It has been identified as a condition distinct from multiple sclerosis with the discovery of the neuromyelitis optica immunoglobulin G antibody. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody is another specific biomarker that is gaining attention.
Discussion and Conclusion: Optic neuritis is a complex condition with diverse causes and clinical manifestations, requiring a multifaceted diagnostic approach to tailor treatment strategies effectively and improve visual prognosis. New biomarkers are being discovered to redefine this disease.

Key Words: Optic neuritis; Neuromyelitis optica; Biomarkers; Myelin-oligodendrocyte glycoprotein; Vision disorders

찾아보기말: 시신경염; 시신경척수염; 생물표지자; 수초희소돌기아교세포당단백질; 시력장애

서론

시신경염은 하나의 단일 질환이 아니며, 시신경의 염증으로 인하여 급성 혹은 아급성의 시력저하가 발생하는 질환을 포괄한 질환군이다. 급성 탈수초현상과 연관된 염증이 가장 흔하나, 자가면역, 육아종성 질환, 감염 등 염증의 원인은 매우 다양하며, 예후와 치료도 원인에 따라 매우 다양하다. 빠른 원인 진단은 적절한 치료를 위해서 매우 중요하지만, 시력예후와 전신질환의 동반 가능성을 평가하고 이에 따른 추가적인 검사와 치료를 위해서도 중요하다. 원인을 감별 진단하는 과정은 병력청취와 신경안과적 검사를 포함하는 다방면의 평가를 필요로 한다.

가장 흔히 사용되는 시신경염이라는 용어는 넓은 의미에서는 시신경의 염증질환과 동의어로 사용되나, 좁은 의미에서는 다발경화증과 유사한 급성 탈수초현상이 시신경에 발생한 것을 칭한다. 과거부터 의학연구를 주도한 북미와 유럽에서는 시신경염의 대다수가 다발경화증과 연관된 시신경염이므로 이러한 혼용이 습관적으로 통용되어 왔다. 그러나 최근 들어 이 질환에 대하여 점차 많은 것들이 밝혀지면서 과거의 분류와 병명은 새로운 분류와 병명에 점차 자리를 내어주고 있다.

시신경염의 임상양상과 증상, 증후

시신경염의 진단과정은 병력청취와 이학적 검사에서 시작한다. 이 과정은 추가적인 검사실검사와 영상검사 등의 필요성을 판단하고 결과를 해석하는 데 길잡이가 된다.

시신경염은 일반적으로는 통증을 동반하는 급성의 편측성 시력소실이 주 증상이다. 가장 대표적인 연구인 Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT) [1]에서는 95%의 환자가 한눈의 시력저하를 보였고, 92%의 환자가 눈움직임 시 심해지는 구후부의 통증(retrobulbar pain)을 보였다. 일부 염증성 시신경병증은 아급성의 시력저하와 다양한 정도의 눈의 통증을 호소할 수 있다. 그러므로 만성적인 시력저하와 통증이 없는 경우는 염증성 시신경병증이 아닌 다른 원인의 시신경병증이나 다른 질환을 의심해야 한다. 소아에서는 양안성으로 발병하는 경우가 흔하며, 수초희소돌기아교세포당단백질 항체(myelin oligodendrocyte glycoprotein immunoglobulin G, MOG-IgG) 연관 시신경염과 시신경척수염스펙트럼장애(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) 연관 시신경염의 경우도 양안성으로 발병하는 경우가 흔하다[2-4].

시신경염 환자는 특징적으로 시력저하와, 시야결손, 색각 결손, 그리고 이환된 눈의 상대구심동공장애를 보인다. 만약 상대구심동공장애가 없다면 양안성이 아닌 이상 시신경염은 아닐 가능성 높다. 시력감소의 정도는 매우 다양하다. 다발경화증과 연관된 특발성 시신경염의 경우 대부분의 환자가 0.1 이상의 시력을 보이는 것으로 보고되었다. 이와는 달리 NMOSD 연관 시신경염의 경우 흔히 0.05 미만의 시력을 보이는 것으로 보고되었다[5]. 감염과 육아종성 염증과 연관된 시신경병증의 경우에는 심한 정도와 질환의 이환 기간에 따라 다양하다. 안저 소견은 다발경화증과 연관된 특발성 시신경염의 경우 정상인 경우가 많고 25-35% 정도만이 시신경유두의 부종을 보인다고 보고되어 있으나[1], 국내 연구에 의하면 59%의 환자가 시신경유두 부종을 보였다고 보고되어 백인보다는 시신경유두의 부종이 흔히 동반되는 것으로 생각된다[6]. MOG-IgG 연관 시신경염도 시신경유두부종을 흔하게 유발한다. 그러나 정도가 매우 심한 시신경유두의 부종과 출혈, 안구 내 염증소견 소견이 동반된다면 감염이나 육아종성 염증에 의한 시신경병증을 의심해 보아야 한다. 여러가지 염증성 시신경병증의 임상 소견을 요약하면 Table 1과 같다.

시신경염의 각종 검사 소견

1. 시기능 검사 소견

시야결손은 모든 시신경질환의 기본적이고 중요한 증상이며, 염증성 시신경병증에서는 매우 다양한 패턴으로 나타난다. 다발경화증과 연관된 시신경염에서 미만성의 중심시야 결손이 가장 흔한 결손 패턴이지만 어떤 형태의 결손도 다 나타날 수 있다[7]. NMOSD에서는 상대적으로 수평시야결손(altitudinal visual field defect)이 흔하다고 알려져 있으나, 역시 다양한 형태의 결손이 나타나며[8], 결과적으로 시야결손의 패턴은 시신경염의 원인을 진단하는 데 도움이 되지는 않는다.

빛간섭단층촬영(optical coherence tomography)은 미세한 망막과 시신경의 이상을 찾아낼 수 있는 비침습적인 영상 진단도구로서, 시신경질환으로부터 망막의 질환을 감별하는 데 매우 유용하다. 빛간섭단층촬영은 염증성 시신경병증 환자의 유두주위망막신경섬유층이 급성기에는 두꺼워졌다가 시간이 경과하면서 망막신경절세포와 신경섬유가 위축되면 이에 따라 해당하는 망막층의 두께가 감소하는 것을 잘 보여준다[9]. 그러나 초기 유두주위망막신경섬유층의 소견이 예후 혹은 치료반응을 예측하는 데 도움이 되지는 않는다.

시유발전위검사는 시신경의 신경전도 상태를 측정하는 데 상당히 유용한 검사이다. 그러나 시유발전위검사에서 나타나는 비정상적인 P100 지연이 시신경병증의 존재를 판단하는 데에는 도움이 되지만 염증의 원인과 예후를 판단하는 데에는 별다른 도움이 되지 않는다.

2. 자기공명영상 소견

자기공명영상은 시신경염을 찾아내는데 매우 민감한 도구이다. 조영증강 안와 자기공명영상은 발병한 지 20일 이내의 급성 시신경염의 95%까지 탐지했다고 보고되어 있다[10]. 지방억제 T2 강조영상과 short tau inversion recovery 영상은 시신경염의 89%를 탐지하였다고 보고되었다[11]. 게다가 시신경, 안와, 뇌, 뇌막에 염증이 분포하는 양상으로 자가면역, 감염, 육아종성 원인을 감별하는데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 양안성 이환은 다발경화증보다 MOG-IgG 연관 시신경염과 NMOSD에서 흔히 나타난다. 시신경교차(optic chiasm)와 시삭(optic tract)을 침범하는 시신경염은 NMOSD와 연관된 시신경염을 시시한다. 구후부 시신경을 따라 긴 구역에 이환되는 시신경염은 MOG-Ig 연관 시신경염과 NMOSD 연관 시신경염에서 흔히 관찰된다[4]. 시신경초의 조영증강(optic perineuritis)은 MOGIgG 연관 시신경염에서 흔하다[12,13]. 뇌와 척수병변의 존재와 분포양상 또한 중요한 진단적 가치가 있다. 뇌에 다발성의 T2 고신호강도와 조영증강 병변은 다발경화증을 시사하는 소견이고, 반면에 뇌실막주위(periependymal), 뇌궁(fornix), 시상하부(hypothalamic) 병변은 NMOSD를 시시하는 소견이다[14]. 과거에 혹은 시신경염 발병과 동시에 척수가 종적으로 광범위하게 이환되는 병변(종단광범위횡단성척수염, longitudinally extensive transverse myelitis)은 NMOSD를 시사한다[15]. 위의 내용을 요약하면 Table 2와 같다.

3. 혈청검사와 뇌척수액검사 소견

자가면역혈청검사, 뇌척수액검사는 원인을 밝히는 데 결정적인 증거를 제공할 수 있다. 특정 원인에 특이적이지는 않지만 항핵자가항체(antinuclear autoantibody)는 NMOSD와 MOG-IgG 연관 시신경염에서 다발경화증 연관 시신경염보다 더 흔하게 검출된다[2]. NMOSD연관 시신경염 환자에서는 혈청과 뇌척수액에서 자가면역 뇌병증패널(autoimmune encephalopathy panels)에서 흔하게 보고되는 항신경원 자가항체(antineuronal autoantibody)가 검출될 수 있다[16]. 경도의 뇌척수액 세포증가증(pleocytosis)은 급성 시신경염에서 흔히 관찰되는 소견이지만 심한 세포증가증(>100 cells/mm3)은 이례적인 소견이다. 일반적으로 다발경화증 연관 시신경염에서 세포증가증은 50 cells/mm3 미만이다. 심한 세포증가증 MOG-IgG 연관 시신경염에서는 흔히 관찰된다. 뇌척수액에서 호산구과 다핵세포가 증가하면 NMOSD를 시사한다. 시신경척수염항체(AQP4-IgG)의 대부분은 말초에서 생성되므로, 뇌척수액에서 시신경척수염항체를 검사하는 것은 효율적이지 않다[17]. 감염성 혹은 육아종성 염증이 의심되면 혈청과 뇌척수액에서 매독(syphilis) 검사와 안지오텐신전환효소(angiotensin converting enzyme)를 검사해야 하고 필요에 따라 라임 간균(Lyme bacillus) 검사도 고려해야 한다. 시신경유두부종이 중심와(fovea)의 별모양 황반삼출물과 동반되는 질환인 신경망막염(neuroretinitis)의 경우에는 북미 지역에서 발간된 문헌에 따르면 고양이할큄병(cat scratch disease)이 원인일 가능성이 있으므로 Bartonella henselae 혈청검사를 시행할 것이 권고된다. 베게너육아종증(Wegener granulomatosis, granulomatosis with polyangiitis)이 의심될 때에는 항중성구세포질항체(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)를 포함하여 혈청검사를 해야 한다.

시신경염의 치료

ONTT는 시신경염 치료의 가이드라인을 제시하였다. 이 연구에서는 세 가지 치료군을 비교하였다. (1) 고용량 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 정맥(1,000 mg/d for 3 days) 투여 후 이어서 경구 프레드니손(prednisone, 1 mg/kg/day for 11 days) 투여군, (2) 저용량 경구 프레드니손(1 mg/kg/day for 14 days) 투여군, (3) 경구 위약 투여군. 이 연구는 고용량 메틸프레드니솔론 정맥 투여군은 시력회복의 속도가 위약군보다 빨랐으나, 최종 시기능은 위약군과 차이가 없었고, 저용량 경구투여군은 위약군과 고용량 정맥투여군에 비하여 오히려 재발의 위험이 증가하였다고 보고하였다[1]. 이 연구결과가 발표된 후에 고용량 메틸프레드니솔론 정맥투여는 급성 시신경염의 표준치료법이 되었고, 저용량 프레드니솔론의 경구 투여는 피해야할 치료법이 되었다. 최근의 연구에서는 동일한 역가의 코티코스테로이드(corticosteroid)를 경구로 투여하더라도 정맥주사와 동일한 효과가 나타난다고 하였다[18]. 미국신경과학회(American Academy of Neurology) 가이드라인은 1 mg/kg/day의 저용량 경구 프레드니손은 효과가 없지만, 고용량의 프레드니손이나 고용량의 메틸프레드니손 정맥투여는 시력회복의 속도를 향상시킬 수 있다고 하였다[19]. 그러나 저용량 프레드니손의 경구투여는 사코이드증(sarcoidosis) 연관 시신경염이나 만성재발성시신경병증(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy)의 장기적인 치료에 있어서 중요한 치료방법이다[20,21]. ONTT 연구는 추후 분석에서 고용량 메틸프레드니솔론 정맥투여가 시신경염 발병 후 첫 2년간 다발경화증으로 전환되는 것을 지연시킨다고 하였으나[22], 이러한 결과는 원래의 ONTT 데이터에서는 관찰되지 않았으며[1], 아마도 대상군을 재분류하는 과정에서 발생한 차이라고 추정된다[23]. 또한 고용량 메틸프레드니솔론 정맥투여가 다발경화증의 재발에 효과가 있는지 조사한 다른 독립된 연구에서도 이러한 효과를 관찰할 수 없었다[24].

혈장교환술은 고용량 코티코스테로이드에 반응하지 않는 시신경염과 NMOSD 연관 시신경염 환자에서 효과가 있음이 보고되었다. 반응률은 다양하지만 혈장교환술로 치료받은 대부분의 환자는 시기능의 호전을 보였다고 보고되었다[25-27]. 비록 혈장교환술을 시행하는 최적의 방법과 시점은 아직 더 연구되어야 하지만 NMOSD 환자의 나쁜 시력회복 예후를 고려할 때 이들 환자에서 혈장교환술을 제일선 치료(first-line therapy)로 사용하는 방안이 논의되고 있다.

시신경염 환자를 평가하였을 때 감염소견이 뚜렷하면 가능한 한 빨리 항생제 혹은 항바이러스제를 사용할 필요가 있다. 코티코스테로이드를 활용한 증상치료는 금기사항이 없다면 항생제와 동시에 시작해 볼 수 있다. 항생제나 항바이러스제는 추후 이어지는 영상검사나 혈청검사, 배양, 뇌척수액검사 결과에 따라서 조정되거나 중단될 수 있다.

개별 질환

1. 다발경화증 연관 시신경염

시신경염은 다발경화증 환자의 약 70%에서 발병하고 약 25%에서는 첫 증상인 것으로 알려져 있다. 다발경화증은 여성의 발병율이 남성보다 약 두 배가량 높고, 백인에서 더 흔하다. 이 시신경염은 가장 전형적인 시신경염으로서 주로 편측성이고 통증이 동반되며, 1-2주가량 진행한다. 양안성 발병과 안전수지 이하의 심한 시력저하는 흔하지 않다. 시신경유두의 부종은 약 25-35%에서 보고되어 있으나[1], 한국인은 백인보다는 시신경유두의 부종을 보이는 빈도가 높은 것으로 생각된다[6]. 시신경유두의 출혈(5.6%), 망막삼출물(1.8%), 유리체세포(3.3%)는 드문 소견이고, 이러한 소견이 동반되면 다발경화증과의 연관성은 감소한다. 육안적인 시신경유두부종이 없더라도 빛간섭단층촬영을 하면 유두주위 망막신경섬유에 경도의 부종이 발생한 것을 흔히 관찰할 수 있다[9]. 시간이 경과에 따라 시신경위축의 진행과 함께 빛간섭단층촬영에서 유두주위망막신경섬유층과 황반의 신경절세포-내망상층 두께가 점차 감소하는 것을 관찰할 수 있다. 첫 1개월 동안 황반의 신경절세포-내망상층의 두께감소가 심할수록 시력예후가 나쁜 것으로 보고되었다[28]. 발병 20일 이내에서는 자기공명영상에서 시신경의 조영증강 소견이 95%의 환자에서 보이는 것으로 알려져 있고, 병변은 NMOSD와 MOG 연관 시신경염에 비하여 분절의 길이가 짧고 앞쪽에 위치한다[4]. 시력회복의 예후는 일반적으로 좋다. ONTT 연구에서는 코티코스테로이드 치료와 무관하게 발병 후 6개월 시점에서 91%의 환자에서 시력이 0.5 이상으로 회복하였다. 앞서 기술한 바와 같이 고용량의 메텔프레드니솔론 정맥투여는 시력회복의 속도를 빠르게 하였으나 최종 시력에는 영향을 미치지 않았다. 고용량 코티코스테로이드 투여에도 반응이 불량한 환자에게 혈장교환술이 종종 효과가 있다는 보고가 있다[25].

2. 시신경척수염스펙트럼장애 연관 시신경염

NMOSD는 과거에는 시신경척수염 혹은 Devic 병으로 불리던 질환으로 중추신경계의 염증성 질환이다. 자가면역 기전에 의한 탈수초화와 축삭손상이 주로 시신경과 척수를 심하게 침범하는 것이 특징이다. 과거에 이 질환은 다발경화증이 다양한 표현형 중의 하나로 간주되었다. 그러나 질환 특이적인 시신경척수염-면역글로불린G (NMO-IgG) 항체가 발견되면서 이 질환이 병인과 임상양상, 영상소견 등에서 다발경화증과는 다르다는 것이 알려지게 되었다.

Aquaporin-4는 water channel 막단백질로서 뇌, 척수, 시신경에 있는 별아교세포의 발돌기(foot process)에서 높은 농도로 발현된다. 시신경척수염-면역글로불린은 바로 aquaporin-4에 대한 자가항체(AQP4-IgG)이며, 이 질환의 주된 병인으로 생각되고 있다. 최근에 개정된 international consensus criteria에 의하면, 혈청에서 AQP4-IgG가 검출되는 경우 한 가지의 핵심 임상요소만 있으면 NMOSD로 진단된다[29]. 핵심 임상요소는 시신경염, 급성척수염, 맨아래구역증후군(area postrema syndrome), 급성뇌간증후군(acute brain stem syndrome) 등이다. 혈청에서 AQP4-IgG가 검출되지 않아도 추가적인 진단기준이 충족되면 NMOSD로 진단될 수 있다[29]. NMOSD의 약 80%의 환자에 혈청 AQP4-IgG가 양성인 것으로 보고되었다.

이 질환은 재발이 흔한 것이 특징이다. 그리고 여성과 유색인종에서 더 호발하고 시신경유두의 부종은 흔하지 않다. 자기공명영상에서 시신경 길이의 절반 이상 혹은 시신경교차가 이환되면 NMOSD를 시사한다. 특징적으로 0.05 이하의 심한 시력저하를 보이고[5], 약 20%에서는 양안성으로 발병한다[30]. 이 유형의 시신경염은 한번의 발병으로도 더 심한 망막신경섬유의 소실을 유발하는 것으로 보고되었다[31].

고용량 코티코스테로이드에 대한 치료반응은 다발경화증 연관 시신경염보다 나빠서 36%의 환자만이 완전한 반응을 보였다[30]. 고용량 코티코스테로이드에 반응이 나쁠 경우 혈장교환술을 시행하면 고용량 코티코스테로이드만 사용한 경우보다 시력회복이 더 좋은 것으로 보고되었다[5]. 또한 발병 후 혈장교환술 시작까지 시간지연이 적을수록 예후가 좋은 것으로 보고되었다.

NMOSD는 재발의 위험이 높으므로 면역억제 치료가 필요하다[29]. 다발경화증에서 사용하는 면역조절치료(immunomodulatory therapy)가 NMOSD를 악화시킬 수 있으므로 NMOSD 연관 시신경염과 다발경화증 연관 시신경염을 구별하는 것은 매우 중요하다[32].

3. 수초희소돌기아교세포당단백질 항체 연관 시신경염

최근에 NMOSD의 표현형을 가지는 환자 중에 일부가 수초희소돌기아교세포당단백질을 표적으로 하는 자가항체(MOG-IgG)를 가지고 있는 것이 발견되었다. 이 환자들은 중추신경계 동반증상 없이 단독으로 시신경염만을 보였고 재발하는 경향이 강하였기 때문에[2,3], 최근에 연구자들은 이 집단을 다른 시신경염과 구분하기 시작하였다.

이 질환은 여성에서 약간 더 호발하고 인종 간에 발병율의 차이를 보이지는 않으며, 양안성으로 발병하는 경우가 흔하다(37-44%) [3,13]. 발병하는 나이는 소아부터 노인까지 다양하다. 소아의 재발성 시신경염과 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis)에서도 MOG-IgG가 흔하게 발견되는 것으로 보고되었다[3]. MOG-IgG 연관 시신경염은 전형적으로는 심한 시력저하(안전수지)와 함께 통증(86%), 시신경유두의 부종(86%)을 보인다[13]. 자기공명영상에서는 시신경 길이의 절반이상을 침범하는 광범위한 병변(80%)과 시신경주변 조영증강 소견(50%)이 흔하다. 심한 시력장애가 남는 경우도 있지만 대개 반복적인 재발의 결과이고 한 번의 발병으로 심한 장애가 남는 경우는 드물다[13].

치료는 메틸프레드니솔론 정맥투여가 현재까지는 최적의 요법이며 코티코스테로이드에 잘 반응하나 흔히 의존성을 보인다. 과거의 발병에서 메틸프레드니솔론 정맥투여에 반응이 없었거나 발병했던 눈에 재발한 경우에는 메틸프레드니솔론 정맥투여와 함께 혈장교환술이나 면역글로불린 치료를 고려할 수 있다. MOG-IgG 연관 시신경염은 재발이 흔하여 한 연구에 의하면, 80%의 환자가 2.9년 안에 두 번 이상의 발병을 보였다[13]. 재발 경향을 보일 경우 장기적으로 면역억제치료를 하게 되며, 사용되는 약물은 코티코스테로이드, azathioprine, mycophenolate mofetil, rituximab 등이다. 그러나 최적의 예방치료는 아직 확립되지 않았다[33].

4. 전신면역질환과 연관된 시신경염

1) 쇼그렌(Sjögren) 증후군

쇼그렌 증후군은 침샘과 눈물샘의 파괴적인 염증이 건성각결막염과 구강건조증으로 귀결되는 전신면역질환으로 주로 중년의 여성에서 발병한다. 중추신경계 이환은 흔하지 않고(약 5%), 시신경염은 소수의 환자에서 나타난다(4%) [34]. 발병한 환자는 통상적으로 코티코스테로이드로 치료하고, 시력의 회복은 다양하며, 약 1/3의 환자에서 재발하는 것으로 알려졌다. 쇼그렌 증후군은 NMOSD와 연관되어 발병하는 경우가 보고되어 있다. 그러므로 시신경염과 함께 쇼그렌증후군이 동반되어 있으면 AQP4 자가항체를 확인하는 것이 중요하다. 자가면역 질환은 두 가지 이상의 질환이 병발하는 경우가 흔하므로 두 질환이 동반되더라도 두 질환은 독립적인 것으로 간주한다[35].

2) 전신홍반루푸스

전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)가 시신경염 단독으로 발현하는 경우는 드물다. 전신홍반루푸스 환자 370명을 대상으로 전향적으로 경과관찰하였을 때 23건의 중추신경계 이환이 발생하였고, 시신경염은 2건에 불과하였다고 보고되어 있다[36]. 전신홍반루푸스 환자에서 시신경염은 심하고 회복이 불완전한 경향을 보인다. 한 연구에 의하면 40%가량의 환자는 0.1 이하의 시력을 보였고 37.5%의 환자에서 재발하였다[37]. 고용량 코티코스테로이드 치료에 부분적으로 반응하는 것으로 보고되었고, 혈장교환술의 효과에 대해서는 보고되지 않았다. 쇼그렌 증후군 연관 시신경염처럼 AQP4 자가항체 양성인 경우가 흔하므로 전신 홍반루푸스 환자에서 시신경염이 발생한 경우에 AQP4 자가항체 검사를 하고 양성인 경우 적극적으로 치료하는 것이 필요하다.

3) 신생물딸림 시신경병증

신생물딸림 시신경병증(paraneoplastic optic neuropathy)은 collapsin response mediator protein-5 (CRMP5/CV-2)에 대한 자가면역반응으로 알려져 있다[38]. 소세포암(small cell carcinoma)이 가장 흔하게 연관되는 암이지만 전립선암, 신세포암, 폐선암(lung adenocarcinoma), 흉선종과의 연관도 보고되었다[38,39]. 시력저하는 특징적으로 아급성이고 점진적이며 양안성이다. 한눈에 먼저 발생하더라도 수주 내지 수개월 내에 반대쪽도 이환된다. 안통은 없고 안저에서 시신경유두부종을 보인다. 유리체 염증을 동반하는 것이 매우 특징적이며 염증반응에 의한 주변망막혈관의 누출을 흔히 보인다. 따라서 노령의 환자에서 시간차가 있는 양안성의 시신경염에 유리체염이 동반되어 있으면 이 질환을 의심해야 한다. CRMP-5 신생물딸림 시신경염은 단독으로 시신경염만 발생하는 경우는 드물고, 대개 운동실조, 안진, 치매, 다발신경병증, 척수염 같은 다른 중추신경계 혹은 말초신경계 증상을 동반한다[39].

5. 육아종성 질환에 의한 시신경염

1) 사르코이드증

사르코이드증은 흑인에서 더 흔하게 발생하는 다기관 염증성 질환으로 육아종을 형성하는 것을 특징으로 한다. 폐와 임파절에 가장 흔히 침범하고 눈의 합병증을 흔하게 유발하는데, 앞포도막염, 유리체염, 각결막염 등이 대표적이다. 시신경질환과 중추신경계 질환은 비교적 흔치 않아서 약 10%의 환자에서 발생한다[20]. 사르코이드증에 의한 시신경 질환은 시신경염이 가장 흔하나 시신경에 압박성 혹은 침윤성 손상도 보고되어 있다. 한 보고에 의하면 82%의 환자는 아급성의 경과를 보였고 절반 정도의 환자는 양안성으로 발생하나 이 경우 특징적으로 시간차를 두고 발병되었다고 하였다[20]. 약 1/3의 사르코이드 시신경염 환자는 안구 내 염증을 동반한다. 안구 내 염증에는 육아종성 앞유리체염, 범포도막염(panuveitis), 유리체염, 신경섬유층경색, 망막혈관염과 이에 동반되는 특징적인 혈관주위침윤에 의한 “candle wax droppings”, 상공막염 등이 포함된다. 동반된 전신질환이나 눈의 염증이 없으면 진단이 매우 어려울 수 있다. 사르코이드 시신경질환 환자들의 약 50%에서 혈청 안지오텐신 전환효소가 상승되어 있으므로 진단에 유용한 표지자이다[40]. 사르코이드증은 전신질환이므로 타과의 협진을 요하며, 치료도 전신적인 접근이 필요하다. 경구 코티코스테로이드가 가장 흔히 사용되는 초기 치료법이며 상태에 따라 고용량 메틸프레드니솔론 정맥투여로 치료를 시작할 수도 있다.

2) 베게너육아종증

베게너육아종증은 드물고 만성적인 전신질환으로 작은 혈관을 침범하는 혈관염의 일종이며 부비동과 비강, 호흡기, 신장에 주로 이환된다. 요즘에는 granulomatosis with polyangiitis로 불린다. 약 30%의 환자가 눈에 이환되는 것으로 보고되어 있고, 매우 드물게는 눈에만 발병할 수도 있다. 모든 나이에서 다 발병할 수 있으나 64-75세 사이의 노령에서 가장 흔한 것으로 알려져 있다. 모든 인종에서 다 보고되어 있고 성별의 편향도 없다.

시신경이 이환되는 경우는 흔하지는 않다. 시력저하는 일반적으로 심하지만 일부 사례에서 코티코스테로이드와 면역억제치료가 효과가 있다고 보고되었다. 진단은 신장과 호흡기, 비강과 부비동에서 특징적인 병변을 확인함으로써 이루어진다. 전신적 질환이 있는 경우 80-90%의 환자에서 세포질-항중성구세포질자가향체(cytoplasmic- ANCA, c-ANCA)가 검출된다. 높은 사망률 때문에 고용량 코티코스테로이드와 면역억제제를 병합하여 적극적으로 치료한다.

6. 감염성 시신경병증

1) 매독

매독은 Treponema pallidum 감염에 의한 질환으로 2차 혹은 3차 매독단계에서 중추신경계를 침범할 수 있으며, 이 과정에서 시신경병증을 일으킬 수 있다. 매독에 의한 시신경병증은 신경매독의 증거로 간주된다. 시력저하는 양안성 혹은 단안성으로 발생할 수 있고 통증은 드물다. 시신경유두의 부종은 흔히 관찰되고 황반에 별모양 삼출물도 나타날 수 있으며, 안구 내의 염증이 흔히 동반된다[41]. 눈의 매독이 의심되면 혈청과 뇌척수액에서 antitreponemal 항체검사(예, 형광매독항체흡수검사[fluorescent treponemal antibody absorption test])를 하는 것이 필요하다. Lipid antigen testing (예, 매독혈청검사[venereal disease research laboratory test])은 진환의 활성도를 잘 반영하는 장점이 있으나 뇌척수액에서는 진단의 민감도가 낮은 단점이 있다. 최적치료는 benzathine penicillin G 투여이다.

2) 바이러스

단독으로 발생한 시신경염의 경우 급성 바이러스 감염에 의한 경우는 매우 드물다. 단순포진 바이러스, 대상포진 바이러스, 거대세포 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, 인간면역결핍증바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 등이 급성 시신경염에서 보고되었으나 대부분은 눈이나 뇌의 감염증과 동반되어 있었다[42]. 따라서 눈대상포진(zoster ophthalmicus), 뇌염(encephalitis), 면역억제상태, 망막염, 맥락망막염이 있는 상태에서 시신경염의 증상과 증후가 있다면 바이러스에 의한 시신경염을 의심해 볼 수 있다.

3) 결핵

Mycobacterium tuberculosis의 중추신경계감염은 염증성 시신경병증의 매우 드문 원인이다. 임상양상은 유두염의 형태가 가장 흔한 것으로 알려져 있고[43], 후부 포도막염, 범포도막염, 안와첨 증후군(orbital apex syndrome) 등이 흔히 동반된다. 시력감소의 발생은 급성 혹은 점진적이고 대략 절반 정도의 사례에서는 만성적인 경과를 밟는다. 중합효소사슬반응(polymerase chain reaction) 검사로 M. tuberculosis의 유전자를 확인하는 것이 빠르고 민감한 확진 검사이다.

4) 라임병

라임병(Lyme disease)은 Borrelia burgdorferi 감염에 의한 질환으로 이 세균을 보유하고 있는 진드기에 물림으로서 발생한다. 가장 흔한 증상은 피부발진과 열, 두통 등이며, 중추신경계를 침범하여 뇌막염을 일으킬 수 있고, 시신경염도 유발할 수 있다. 특징적인 전신증상 혹은 뇌막염 증상과 함께 시신경염의 증상이 있다면 라임병에 의한 시신경염을 의심해 볼 수 있다. 라임병은 북미와 유럽에서 흔하지만 국내에서는 이보다는 드물어서 2011년부터 2018년 사이에 총 119건이 보고되었고[44], 시신경염에 대한 보고는 찾을 수 없었다.

7. 신경망막염

신경망막염은 시신경유두부종이 황반과 중심에 별모양 지방삼출물과 동반되는 질환이다. 다양한 세균, 바이러스, 곰팡이, 원충의 시신경 감염이 신경망막염의 형태로 발현할 수 잇는 것으로 보고되어 있다. 보고된 병원체에는 Bartonella, Rickettsia, Spirochetes, Coxsackievirus B, HIV, Histoplasmosis, and Toxoplasmosis 등이 있다. 감염이 흔한 원인이기는 하나 시신경유두로부터 심한 누출은 원인이 무엇이든 망막삼출물을 형성할 수 있기 때문에 신경망막염은 원인불명인 경우도 흔하다. 신경망막염은 사르코이드증, 베세트병, 심한 허혈시신경병증, 심한 유두부종에서도 보고되었다. 신경망막염에 앞서거나 동반되어 열, 관절통, 두통, 발진, 림프절병(lymphadenopathy)이 있다면 감염성의 원인을 시사한다. 대개 시력소실은 통증이 없이 발생한다. 황반삼출물은 시각증상이 발생한 후 2-6주 후에 나타나기도 하고 소실되는 데에는 수개월이 걸릴 수 있다. 대부분의 경우 시력은 자연적으로 호전되나 반복적으로 발생하는 경우 후유증이 남을 수 있다.

북미 지역의 경우 신경망막염의 가장 흔한 원인은 B. henselae 감염에 의한 고양이할큄병으로 알려져 있고, B. henselae 혈청검사가 권고된다. 국내 연구에 따르면 건강한 성인을 대상으로 한 B. henselae 혈청검사에서 15.0%의 참가자가 양성 반응을 보였다고 하였다[45]. 그러나 국내에서 고양이할큄병이 발병한 사례는 매우 드물다[46]. 고양이할큄병에 의한 신경망막염의 경우 항생제 치료로 얻을 수 이득은 불분명하다[47].

결론

시신경염은 하나의 단일 질환이 아니며, 시신경의 염증으로 인하여 급성 혹은 아급성의 시력저하가 발생하는 질환을 포괄한 질환군으로서 다양한 원인에 의해 발생할 수 있다. 진단을 위해서는 병력청취, 이학적 검사, 시기능 검사, 자기공명영상, 혈청 및 뇌척수액검사 등 다각적인 접근이 필요하다. 최근 새로운 생물표지자들이 속속 밝혀지면서 이 질환이 새롭게 정의되고 있다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Table 1.

Clinical features of optic neuritis

Diagnosis	Demographics	Onset of vision loss	Pain	Eye findings	Associated systemic/neurologic disease
Multiple sclerosis	Young adults, female predominance	Acute or subacute	Yes	Normal or mild disc edema	Signs or symptoms of multiple sclerosis
Neuromyelitis optica spectrum disorder	Older adults, strong female predominance	Acute or subacute	Yes	Normal or mild disc edema	LETM, area postrema syndrome
MOG-IgG	Pediatric and adult, no sex predilection	Acute or subacute	Yes	Frequent disc edema; often moderate or severe	Myelitis, ADEM
Granulomatous (sarcoidosis, GPA)	All age groups, sarcoidosis more common in African ethnicity	Subacute	Variable	Normal or edematous disc	Sarcoidosis: hilar adenopathy, lung fibrosis,
				Sarcoid: uveitis, vitreitis, periphlebitis	Sarcoidosis: hilar adenopathy, lung fibrosis,
				GPA: scleritis, conjunctivitis, uveitis	GPA: sinus disease, otitis, nasal ulcers, glomerulonephritis, systemic vasculitis,
Autoimmune (Sjögren syndrome, SLE)	Young adults	Acute or subacute	Variable	Normal or edematous	Sjögren syndrome: xerostomia, dental disease, pancreatitis
Autoimmune (Sjögren syndrome, SLE)	Strong female predominance	Acute or subacute	Variable	Sjögren syndrome: dry eye	SLE: malaise, arthritis, malar rash, renal disease, thrombosis
Neuroretinitis	No age predilection, no sex predilection	Subacute	No	Disc edema with macular star	Viral prodrome

LETM, longitudinally extensive transverse myelitis; MOG-IgG, myelin oligodendrocyte glycoprotein immunoglobulin G; ADEM, acute disseminated encephalomyelitis; GPA, granulomatosis with polyangiitis; SLE, systemic erythematous lupus.

Table 2.

Findings of spine and brain magnetic resonance imaging

Diagnosis	Optic nerve	Orbit	Brain and spinal cord
Multiple sclerosis	Unilateral, retrobulbar and canalicular, short anterior segmental lesions, optic nerve enhancement	Negative	Periventricular ovoid lesions, subcortical and juxtacortical lesions
NMOSD	May be bilateral, often intracranial involving chiasm and optic tract, often longitudinally extensive, optic nerve enhancement	Negative	Longitudinally extensive transverse myelitis, posterior fossa and periaqueductal gray lesions, hypothalamic lesions
MOGAD	Frequently bilateral and retrobulbar, often longitudinally extensive, optic nerve and perineural sheath enhancement	Enhancement of perineural orbital tissue	Myelitis (thoracolumbar and conus predominance), lesions of deep gray nuclei

NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder; MOGAD, myelin oligodendrocyte glycoprotein immunoglobulin G associated disease.

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 시신경염의 다양한 원인 및 감별진단에 대하여 정리하여 설명한다. 각각 진단의 감별점 및 치료를 일목요연하게 정리를 하였다. 시신경염은 다양한 원인에 의해 급성 혹은 아급성으로 발생하는 시신경에 염증이 생겨 시력저하를 일으키는 질병이며, 각 원인에 따라 시력예후도 다양하며 각 의심되는 질환에서 해야될 검사도 다르다. 특히 급성 탈수초현상, 자가면역 질환, 육아종성 질환, 그리고 감염 등 여러 병인에 대한 이해를 돕고 있다. 시신경염의 진단을 위해서는 종합적인 접근 방식이 중요하다. 이 논문에서는 병력 청취, 이학적 검사, 시기능 검사, 자기공명영상(MRI), 혈청 및 뇌척수액 검사 등을 통한 다각적인 진단 방법을 제시하고 있다. 또한 NMOSD 및 MOG-IgG 연관 시신경염 등과 같은 특수한 형태의 시신경염을 구분하는 데 있어서 최신 생물표지자의 중요성을 소개한다. 논문 내에 이들 질환의 임상적 특징과 진단에 있어 생물표지자의 역할, 그리고 치료 방법이 체계적으로 잘 정리되어 있어 시신경염을 진료하는 임상 현장에 많은 도움이 될 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]