1. 우리나라의 무릎 골관절염 유병률

2010년부터 2013년까지의 제5기 국민건강영양조사에서 우리나라 50세 이상 성인에서 무릎 관절의 임상적 골관절염 유병률은 전체 12.5%, 남자 5.1%, 여자 18.9%로 나타났다[3]. 연령이 증가할수록 유병률이 높아졌는데, 남자는 50대에서는 유병률이 2.1%로 낮았으나 70대 이상에서는 10.4%로 5배 높아졌고, 여성의 경우에도 50대에서 18.9%, 70세 이상은 36.0%로 고령자에서 높은 유병률을 보였다(Figure 1) [4]. 방사선학적 무릎 골관절염의 유병률은 전체 35.1%, 남성에서 24.4%, 여성에서 44.3%였다[5]. 다변량 분석에서 방사선학적 골관절염의 위험인자로 여성, 노령, 비만, 농촌지역 거주, 교육 수준 및 소득 수준이 낮은 경우에 방사선학적 골관절염의 위험도가 증가하였다[5].

Figure 1.

Prevalence of symptomatic knee osteoarthritis in adult over 50 years old from the 2010-2013 Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES). Adapted from Woo GJ et al. Public Health Wkly Rep 2015;8:82-84, according to the Creative Commons license [4].

코호트 연구에서 골관절염의 유병률을 보면 2007년에 발표된 경기도 안성 지역의 3,876명이 참여한 40세 이상 코호트에서 무릎 임상적 골관절염의 유병률은 5.4%, 방사선학적 무릎 골관절염의 빈도는 14.9%였다[6]. 성별로 보면 임상적 무릎 골관절염은 남성에서 1.7%, 여성에서 8.3%였고, 방사선학적 무릎 골관절염은 남성에서 11.0%, 여성에서 18.0%로 여성에서 모두 높았다[6]. 2009년에 발표된 경기도 성남시에 거주하는 696명의 65세 이상 노인들을 대상으로 한 무릎 관절의 방사선학적 골관절염의 유병률이 38.1%였고, 여성에서 53.8%로 남성의 17.7%에 비해 유의하게 높은 빈도를 보였다[7]. 2010년에 발표된 춘천시에 거주하는 50세 이상 504명의 성인들은 대상으로 한 조사에서 무릎 관절의 임상적 골관절염의 유병률은 24.2% (남성 7.4%, 여성 38.3%)이며, 방사선학적 골관절염의 유병률은 37.3% (남성 15.7%, 여성 55.5%)였다[8]. 고혈압의 존재, 수작업 직업, 낮은 교육 수준이 방사선학적 무릎 골관절염과 유의한 연관관계를 보였다[8].

2. 우리나라 엉덩관절 골관절염 유병률

제5기 국민건강영양조사에서 임상적 엉덩관절 골관절염의 유병률은 50세 이상 전체 0.2%로, 무릎 관절염에 비해 유병률이 매우 낮았고, 방사선학적 엉덩관절 골관절염의 유병률은 1.1%였다[9]. 방사선학적 엉덩관절 골관절염의 유병률은 나이가 증가함에 따라 증가하였으며, 무릎 골관절염과 달리 남성에서 방사선학적 엉덩관절 골관절염의 유병률이 유의하게 높았다[9]. 다변량 분석에서 75세 이상의 노령과 남성이 방사선학적 엉덩관절 골관절염 발생의 독립적 위험인자로 확인되었다[9].

2002년에서 2006년 사이에 정맥신우조영술을 시행한 70세 이상의 580명을 대상으로 확인한 방사선학적 엉덩관절 골관절염의 유병률은 전체적으로 1.0%로 낮았으며, 남성은 1.4%, 여성은 0.7%로, 무릎 골관절염과 달리 남성에서 더 높은 유병률 경향을 보였다[10]. 2005년부터 2006년 사이 경기도 성남 주민을 대상으로 엉덩관절 간격(hip joint space width)이 2 mm 이하인 경우를 방사선학적 엉덩관절 골관절염으로 정의한 연구에서는 빈도가 2.1%였으며, 남성에서는 1.7%, 여성에서는 2.3%로 남녀 간 통계적 유의성은 나타나지 않았다(P=0.105) [11]. 이러한 국내 엉덩관절 골관절염의 유병률은 코카시안에 비해 낮은 경향을 보이며, 방사선학적 엉덩관절 골관절염 유병률에 대한 메타분석에서는 아프리카 1.2%, 아시아 4.3%, 북미 8.0%, 유럽 12.6%로 인종 간 유의한 차이를 보였다[12]. 이러한 인종 간 차이는 일반적으로 비구 이형성증(acetabular dysplasia)의 빈도 차이와 유전적 요인에 영향을 받는 것으로 알려졌다.

3. 우리나라 수부 골관절염 유병률

경기도 안성 지역의 40세 이상 3,876명을 대상으로 한 코호트 연구에서, 임상적 및 방사선학적 수부 골관절염의 유병률은 각각 8.0%와 13.4%로 나타났다[6]. 이때 방사선학적 수부 골관절염은 양측 32개 수부 관절 가운데 하나라도 K-L 2 grade 이상인 경우로 정의하였다. 남녀 비율을 비교했을 때, 임상적 수부 골관절염은 남성에서 2.2%, 여성에서 12.5%로, 방사선학적 수부 골관절염은 남성에서 5.3%, 여성에서 19.9%로 나타나, 여성에서 더 높은 경향을 보였다[6].

2015년 보고된 경남 진주 지역의 평균 연령 59.7세인 700명의 농부를 대상으로 한 연구에서, 임상적 수부 골관절염의 빈도는 13.9%, 방사선학적 수부 골관절염의 빈도는 59.1%로 나타났다. 여성의 경우 임상적 및 방사선학적 수부 골관절염의 비율은 각각 14.8%, 62.3%로, 남성의 12.8%, 55.6%에 비해 유의하게 높았다. 또한 Australian/Canadian Osteoarthritis Hand Index Pain Subscale (AUSCAN) 통증 점수도 여성에서 99.9±106.8로, 남성의 68.0±99.9보다 유의하게 높았다(P=0.002) [13].

4. 골관절염 유병률 추세

2005년부터 2021년까지 국내에서 진행된 국민건강영양 조사에 따르면, 임상적 무릎 및 엉덩관절 골관절염의 유병률은 2005-2007년의 9.75%에서 2016-2019년의 8.27%로, 17년의 기간 동안 크게 변화하지 않는, 적어도 증가하지 않는 양상을 보여주었다[14]. 우리나라는 65세 이상 고령 인구가 2010년 10.8%에서 2025년에 20.6%로 증가할 것으로 예측되어 경제협력개발기구(Organisation for Economic Cooperation and Development; OECD) 국가들 가운데 가장 빠르게 고령화가 진행되는 국가임에도 불구하고 골관절염 유병률이 정체되고 있는 점은 특이한 현상이다. 하지만 2021년 세계 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study 2021)에 따르면, 전 세계 인구의 7.6%인 5억 9,500만 명이 임상적 골관절염을 앓고 있으며, 이는 1990년의 골관절염 유병률에 비해 132.2% 증가한 수치이다[15]. 이러한 증가추세는 지속될 것으로 보이는데 2050년까지 무릎 골관절염은 현재에 비해 74.9% 증가될 것으로 예상되었다[15].

1. 단백분해효소(MMP13, Adamts5)에 의한 연골세포외 기질의 파괴

연골의 세포외 기질은 2형 콜라겐과 aggrecan과 같은 프로테오글리칸(proteoglycan)으로 주로 구성된다[16]. 기능적으로 2형 콜라겐은 관절 연골에 인장 강도(tensile strength)를 제공하는 구조적 틀 역할을 하며, aggrecan은 히알루론산과 링크 단백질과의 상호작용을 통해 수화된 젤 구조를 형성하여 연골에 하중을 지탱하는 특성을 부여한다[16]. 골관절염 과정에서 연골세포외 기질의 단백분해효소에 의한 파괴가 중요하며, 2형 콜라겐은 주로 MMP13에 의해, aggrecan은 Adamts5에 의해 분해된다[17]. MMP13, Adamts5에 의한 세포외 기질의 파괴는 프로테오글리칸에 포함된 음성 전하를 띤 sulfate 그룹의 노출을 증가시키고, 이로 인해 골관절염 초기에 세포외 기질의 수분 함량이 증가된다[17]. 이러한 세포외 기질 수분의 증가는 연골세포의 아쿠아포린 수용체를 통해 세포 내 수분을 증가시켜 기계적 충격에 취약하게 만든다[18]. 뿐만 아니라 세포외 기질의 파괴에 의해 만들어지는 콜라겐 조각이나 프로테오글리칸 성분이 손상연관 분자패턴(damage associated molecular patterns)으로 작용하여 DDR2나 TLR2/4 등의 수용체를 통해 NF-kB, MAPK 등의 염증 관련 신호전달계를 활성화시킬 수 있다[17]. 이는 Hif-2α와 같은 전사인자의 활성화와 더불어 MMP13, Adamts5 발현을 더욱 증가시켜 골관절염 진행을 더욱 가속화한다[17].

2. 연골 항상성을 저해하는 성장인자 및 전사인자

연골세포 측면에서 보면 여러가지 성장인자나 전사인자가 연골세포 항상성을 저해하여 연골세포 비대화 및 MMP13 및 Admats5와 같은 단백분해효소의 발현을 증가시켜 골관절염의 진행에 관여함이 알려져 있다.

성장인자 가운데 Wnt 신호는 골관절염 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있는데, canonical Wnt 신호전달계의 중요 하부 단백인 β-catenin의 작용을 증가시킬 경우 골관절염이 악화되었고[19], Wnt 신호계의 억제제인 DKK1을 연골에서 과발현할 경우 골관절염이 억제되었다[20]. 최근 무릎 골관절염 환자에서 3상 임상시험이 이루어지고 있는 lorecivivint의 작용기전도 Wnt 신호 억제로 알려져 있다. Indian hedgehog (Ihh) 신호 역시 parathyroid hormonerelated protein (Pthrp)를 통해 연골세포의 증식에, bone morphogenetic protein (BMP), Wnt 신호를 통해 연골세포 비대화에 관여하는 것으로 알려져 있다[21]. 동물 실험에서 Ptch 반수체, Gli2 과발현, Smo 활성화 등의 여러 모델로 Ihh 신호 전달계를 활성화 시킬 경우 골관절염 표현형이 심해지는 결과가 보고되었다[22]. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) 신호는 FGFR3을 결손시킬 경우 골관절염이 악화되고[23], FGFR1이 결손된 경우에는 골관절염 발생이 감소하는 표현형을 보여[24], 수용체에 따라 연골 조직에 상반된 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. 재조합 FGF18 단백을 성분으로 하는 sprifermin이 무릎 골관절염 환자를 대상으로 2상 임상시험에 성공하였는데, FGFR3을 통해 연골에 보호적으로 작용하는 것으로 알려졌다. TGFβ는 결합하는 수용체에 따라 상이한 작용을 보이는데 ALK5에 결합하여 Smad2/3를 활성화시킬 경우 연골세포에 보호적으로 작용하나, ALK1에 결합하여 Smad1/5를 활성화시키면 연골세포에 비대화 및 퇴행을 조장하는 것으로 알려 져 있다[25].

전사인자 가운데 Hif-2α는 NF-kB에 의해 비대화 연골에 발현되며, MMP13, Adamts5의 생산을 증가시키고, 자가포식(autophagy)을 억제하여 골관절염의 악화를 초래한다[26]. Runx2는 연골 내 골화 과정에서 연골세포의 비대화 및 성숙(maturation)에 핵심조절인자(master regulator)로 알려진 전사인자로 수술적 골관절염 모델을 이용한 동물 실험에서 Runx2 반수체 개체에서 골관절염의 중증도가 낮음이 보고되었다[27]. 또 다른 전사인자로 C/EBPβ가 Runx2와 후기 분화연골세포에 co-localize되며, MMP13의 발현에 상승적으로 작용하며, Runx2와 C/EBPβ의 이중 반수체(double hetero)에서 골관절염의 중증도가 감소됨이 보고되었다[28]. 이외에도 염증 반응에서 활성화되는 NF-kB 신호 하부의 RELA 및 MAPK 신호 하부의 JUN, MYC, FOS 전사인자, JAK 하부의 STAT 역시 MMP13 및 Admats5의 증가에 관여함이 보고되었다[29].

3. 연골세포 대사 장애와 산화 스트레스 증가

연골은 혈관이 없는 조직으로 연골세포는 활막액이나 연골하골에서 확산에 의해 공급되는 산소나 영양분에 의존한 대사 특성을 가진다[30]. 이러한 저산소 환경에서 연골세포는 산화적 인산화(OxPhos)보다는 해당과정(glycolysis)에 주로 의존하며, OxPhos를 통한 ATP 생산은 전체의 10% 미만에 불과하다[30]. 그러나 초기 골관절염 상황에서 연골세포는 적응기전의 하나로 OxPhos가 증가하는 상당한 수준의 대사 유연성을 보인다[30]. 하지만 골관절염이 진행하면서 지속적인 세포 스트레스는 형태학적으로는 분절된 미토콘드리아의 증가 및 수적 감소와 함께 미토콘드리아의 기능 장애를 유발한다[31,32]. 이는 연골세포 대사를 glycolysis 위주로 변화시키는데, 실제로 K-L 1 grade인 초기 골관절염의 연골세포에 비해 K-L 4 grade의 진행된 골관절염의 연골세포는 OxPhos가 감소되고 glycolysis가 증가된 대사 표현형을 보인다[32]. 이러한 대사변화는 연골세포가 에너지 수요를 충족시키는 것을 점점 더 어렵게 만들고, 미토콘드리아 유래의 반응산소종(reactive oxygen species, ROS)뿐만 아니라 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase)-의존적인 ROS 증가를 통해 산화 스트레스를 증폭시키게 된다[31]. 산화 스트레스의 증가는 미토콘드리아 DNA 손상과 막 투과성 증가를 포함한 미토콘드리아 기능 장애를 악화시켜, 궁극적으로 연골세포의 세포자살과 노화(senescence)를 유발하게 된다[31].

4. 연골 표층부 연골세포의 역할

관절 연골은 표층(superficial zone, SFZ), 중층(transitional zone), 심층(deep zone), 그리고 석회화 연골층(calcified cartilage)으로 구성되며, 각 층은 서로 다른 구조, 성분, 그리고 생체역학적 특성을 가진다[33]. SFZ는 골관절염의 진행 과정에서 가장 먼저 파괴되는 구조로, 콜라겐의 방향이 관절 표면과 평행한 배열을 보이며, 심부(deep zone)에 비해 높은 콜라겐과 낮은 프로테오글리칸 농도를 보이며, 연골세포의 모양은 평평(flat)하고 얇은 형태를 가지며, 전체 연골세포의 10-20%를 차지할 정도로 단위면적당 연골세포의 수가 많은 특징을 보인다[33]. 반면, 연골 심부(deep zone)에서는 연골세포가 입방형(cuboidal)을 띠며, 세포 밀도는 연골 표층부보다 낮다. 관절면과 평행한 표층의 콜라겐 배열은 전단 응력(shear stress)에 강한 성질을 보이며, 반면 심부는 압축압력(compression stress)을 잘 견딘다[33].

각 연골 층은 해당 기계적 하중 패턴에 맞는 특유의 기질단백질을 포함하고 있다. 연골 표층부 세포는 lubricin 또는 프로테오글리칸 4 (PRG4)로 알려진 점액성 당단백질을 생산하며, 이는 관절 연골의 윤활된 표면을 유지하는 데 중요한 역할을 한다[34]. 건강한 관절에서는 lubricin 분자층이 연골 표면을 덮어 비접착성 및 경계 윤활제 역할을 하여, 표면의 거친 부분들이 서로 마찰할 때 연골 손상을 방지한다[34]. 최근 lubricin 분자를 포함한 폴리머를 골관절염 동물 모델에 주사할 경우 골관절염의 진행을 억제하는 결과를 보였다[35]. Lubricin 이외에도 연골 표층부 세포는 fibulin 3와 같은 분자를 특이적으로 발현한다[36]. Fibulin 3는 HMGB-2에 의해 조절되는 단백질로 관절 연골 표층에서 특이적으로 발현되며, 그 발현이 나이가 들수록 현저하게 감소하고, Wnt 신호 조절을 통해 연골 표층부 세포들의 stemness 상태를 유지하는 데 역할을 하는 것으로 알려졌다. Fibulin 3가 결손된 생쥐의 경우 표층 연골세포의 손실과 골관절염이 악화되는 소견을 보였다[36].

5. 활액막 및 연골 표층에 존재하는 내재 줄기세포에 의한 손상연골 회복

성숙한 관절 연골세포는 일반적으로 세포분열을 하지 않으며, 한번 손상된 연골 조직은 재생되지 않는 것으로 알려져 왔다. 그러나 최근 연구에 의하면 Gdf5-양성인 중간엽 줄기세포(mesenchymal stromal/stem cell)가 활액막(synovium)에 존재하며, 관절 손상 후 Yes-associated protein 의존적인 방식으로 증식하여 활액막 증식 및 연골 손상을 복구하는 데 기여함이 보고되었다[37]. 또한 연골 표층부(SFZ)에 섬유연골 줄기세포(fibrocartilage stem cell)가 존재하며, 이들은 Wnt 신호가 억제되는 환경에서 연골세포로 분화된다[38]. CBFβ와 RUNX1 복합체 형성을 통해 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)의 연골 분화를 촉진하는 약물인 Kartogenin이 골관절염 억제 효과를 보인 것은 연골 조직의 내재적 복구기전이 작용하고 있음을 시사하는 증거 중 하나이다[39]. 이러한 사실들은 활액막 및 연골 표층부에 존재하는 내재적인 줄기세포(endogenous stem cell)에 의한 관절 연골 복구가 관절 연골의 항상성을 유지하는 중요한 과정이며, 나이가 들면서 내재적 줄기세포의 분화능이나 증식능의 감소가 골관절염 발생의 중요한 원인일 수 있음을 시사한다[38].

6. 연골하골의 재형성 및 통증 유발 기전

골관절염은 일반적으로 관절 연골의 일차적 질환으로 간주되어 왔지만, 최근에는 연골하골의 역할이 점점 더 주목받고 있다. 무릎 관절에 가해지는 하중 가운데 연골에 직접 가해지는 것은 1-3%에 불과하고, 관절주위뼈(periarticular bone)에 30-50%가 전달된다[40]. 이러한 기계적 하중에 의해 초기 골관절염 조직의 석회화연골, 연골하골판(subchondral bone plate), 연골하 소주골(trabecular bone)에 미세골절(microfracture)이 광범위하게 동반되며 이로 인한 파골세포(osteoclast)의 활성화가 관찰된다[41]. 연골하골의 파골세포 활성화는 동물 실험에서는 수술적 골관절염 유도 후 7일 정도 안에 조기에 관찰되고, 14일째에 최고치를 이루다가 감소한다[42]. 파골세포의 활성화로 인해 골관절염 초기에는 연골하골판의 두께가 감소하고 연골하 소주골의 골다공증이 증가되는 골결핍성 표현형을 보인다. 하지만 파골세포 활성화로 인한 관절하골 transforming growth factor β1 (TGF-β1) 농도의 증가는 골수 내 중간엽 줄기세포 및 조골세포 전구세포의 증가를 자극하여 골형성을 촉진하게 된다[42]. 이는 석회화연골 및 연골하골판의 두께를 증가시켜 골관절염이 진행할수록 경화성(sclerotic)의 연골하골로 변한다. 이와 더불어 연골하 소주골은 재형성 과정을 거쳐 소주골이 결손된 낭종(cyst) 부위와 소주골의 과증식으로 경화(sclerosis)된 소견이 혼재된 양상을 보이며, 연골하골 구조는 더욱 취약해진다[43]. 이러한 연골하골의 변화는 뼈-연골 경계면(bone-cartilage interface)에 비정상적으로 높은 인장(tensile) 및 전단(shear) 응력(stress)을 유발하여 연골 손상을 악화시킬 수 있다[43]. 뿐만 아니라 연골하골 리모델링 과정에서 나오는 TGF-β나 칼슘-인 복합체와 같은 소분자들이 확산을 통해 연골세포에 직접 영향을 주어 연골 손상을 촉진시킨다는 증거들도 있다[42,44].

또한 연골하골 병변은 골관절염에서 중요한 통증의 원인이 될 수 있다. 자기공명영상검사에서 연골하골 부종 병변은 골관절염 통증과 높은 상관관계를 보이며, 파골세포의 기능을 억제하는 졸레드론산이 골관절염 무릎 통증과 골수 부종 병변 크기를 줄이는 데 효과적임이 보고되었다[45]. 이를 설명하는 기전으로 연골하골의 파골세포 활성화는 Netrin-1과 같은 축삭유도분자(axon guidance molecule)의 분비를 증가시키고, 이는 연골하골에 calcitonin gene-related peptide 양성 감각신경의 성장을 유도하여 골관절염 통증 발생에 관여함이 보고되었다[46].

7. 세포 노화와 노화-관련 분비 표현형

세포 노화(cellular senescence)는 다양한 스트레스에 대한 반응으로, 세포가 대사적으로 활발하면서도 비가역적인 증식 정지 상태가 되며, 세포자멸사에도 내성을 가지는 상태를 이야기한다[47]. 세포 노화는 증식 자극, 산화 스트레스, 염증 반응, 반복적인 세포분열 후에 발생하며, 나이가 들면서 축적되어 여러가지 퇴행성 질환을 촉진하는 것으로 알려져 있다[47]. 골관절염의 발생에도 세포 노화가 중요한 역할을 하는 것이 최근 알려졌는데, 수술적 골관절염 조직에서 세포 노화 마커인 p16^INK4a의 발현은 연골 표층부 연골세포(SFZ chondrocytes)에 집중되어 나타난다[48]. 이는 연골 표층부가 골관절염 진행 과정에서 가장 먼저 손상이 시작되는 것 외에도, 연골 표층부에 존재하는 연골 줄기/전구 세포(cartilage stem/progenitor cell)의 증식능과 연관될 수 있다[49]. 골관절염의 연골 조직 소견으로 표층부에 세포 군집(cell cluster)이 확인되는데 이는 골관절염 과정에서 연골세포의 증식 반응을 시사하며, 이들은 다양한 염증성 인자(예: interleukin [IL]-1, IL-6, IL-8)와 기질 분해 효소(예: MMP1, MMP3, MMP13)를 포함한 이화(catabolic) 단백질을 분비함이 알려졌으며[49], 최근에는 이것이 연골세포의 노화와 연관된 노화-관련 분비 표현형(senescenceassociated secretory phenotype, SASP) 인자로 받아들여 진다. 이러한 노화된 연골세포에서 나오는 SASP에 의한 파라크린 노화 파동은 주변 세포로 퍼져나가며, 세포외 기질의 합성과 분해 활동의 불균형을 초래하여 골관절염의 진행을 가속화한다[50]. 노화된 연골세포는 나이가 들면서 축적되며, 정상 연골에 비해 골관절염 연골에서 더 높은 수로 존재하는 점은 이들 세포와 골관절염 사이의 연관성을 시사한다[50]. 또한 골관절염 동물 모델에서 약물을 통해 노화된 연골세포를 제거하였을 때 골관절염의 진행이 억제되는 사실은 노화연골세포의 조절이 골관절염 치료의 중요한 타겟이 될 수 있음을 보여준다[48].