골관절염의 약물적 치료, 비스테로이드소염제의 올바른 사용
Pharmacological management of osteoarthritis: judicious use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
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Trans Abstract
Background
Osteoarthritis (OA) is a chronic disease characterized by persistent pain and joint deformation. Effective pain management in patients with OA necessitates accurate diagnosis and appropriate treatment planning, considering the prolonged therapy required for OA. Although non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used for pain management in patients with OA, their long-term use can lead to various adverse effects that warrant careful consideration.
Current Concepts
NSAIDs inhibit cyclo-oxygenase (COX) enzymes and produce an anti-inflammatory and analgesic effect. However, this mechanism of action can produce adverse gastrointestinal, cardiovascular, and renal effects. The relative risk of gastrointestinal and cardiovascular adverse events depends on the COX selectivity of NSAIDs. Consequently, selective COX-2 inhibitor or concomitant proton pump inhibitor administration is recommended in patients at a high risk of gastrointestinal complications. Minimizing NSAID use is advised in patients at a high risk of cardiovascular adverse events; however, if this is unavoidable, short-term administration of naproxen or low-dose celecoxib should be considered. COX selectivity is not associated with adverse renal events. Therefore, acetaminophen is preferred in patients with impaired renal function, and short-term use of NSAID patches or topical formulations may be useful.
Discussion and Conclusion
The choice of NSAIDs for OA should be tailored to patients’ needs, considering their risk factors, potential drug interactions, and other relevant factors. Additionally, incorporation of nonpharmacological interventions can minimize the NSAID dosage and reduce the risk of adverse effects, and regular monitoring is essential to identify adverse effects.
서론
골관절염(osteoarthritis)은 심각한 통증을 유발하고 관절 변형을 일으켜 삶의 질을 저하시키는 만성 질환이다[1,2]. 전통적으로 골관절염은 비염증성 관절염으로 분류되고 있지만, 최근 연구들에서는 활막에 낮은 강도의 염증이 질병 발생 및 진행에 기여할 가능성이 제기되고 있다[3]. 이러한 염증 기전으로 인해 골관절염 환자도 강직, 부종 등 염증성 관절염과 유사한 증상을 보일 수 있다. 따라서 골관절염의 진단을 위해서는 염증성 관절염을 유발할 수 있는 류마티스 질환들을 감별하는 것이 중요하며, 정확한 진단을 바탕으로 적절한 치료 계획이 수립되어야 한다.
골관절염의 치료는 운동요법, 체중관리, 물리치료 등 다양한 비약물적 치료가 병행되어야 하지만, 통증의 완화를 위한 약물치료는 필수적이며, 많은 경우 장기간의 약제사용이 필요하다. 골관절염의 약물치료에 관한 가장 최신 지견은 2019년도에 발표된 미국류마티스학회(America College of Rheumatology) 가이드라인과 같은 해 발표된 세계골관절염 연구학회(Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 가이드라인에서 확인할 수 있다. 두 학회 가이드 라인에서는 손, 무릎, 고관절 골관절염에서 통증 조절을 위해 비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)의 사용이 권장된다. 손과 무릎 골관절염에서는 경피 NSAIDs도 권장된다. 경우에 따라서는 관절 내 스테로이드 주사와 아세트아미노펜(acetaminophen), 트라마돌, 둘록세틴과 같은 약물도 권장된다(Table 1) [4-6].
Guideline for the management of osteoarthritis
NSAIDs는 염증을 억제하고 통증을 완화하는 효과가 뛰어나 골관절염 치료에 대표적으로 사용되고 있다. 그러나 장기간 사용 시 위장관 부작용, 심혈관 부작용, 신장 부작용, 간담도 부작용, 과민반응 등의 위험이 있으므로, 이를 유의하여 사용하는 것이 중요하다[7]. 이 논문에서는 골관절염에 가장 많이 사용되고 있는 NSAIDs를 투약할 때 유의하여야 할 대표적인 부작용을 중심으로, 부작용의 위험도가 높을 때 NSAIDs의 선택 전략에 대해 소개하고자 한다.
NSAIDs의 올바른 사용
1. NSAIDs의 작용기전
NSAIDs는 cyclooxygenase (COX)라는 효소를 억제하여 아라키돈산(arachidonic acid)이 프로스타글랜딘(prostaglandin)으로 합성되는 것을 방해하여 해열, 항염, 진통효과를 나타내게 된다[8]. Cyclooxygenase는 COX-1, COX-2의 두 가지 아형으로 인체조직에 존재하는데, 이 중 COX-1은 대부분의 세포에 존재하는 상존 효소로 프로스타글랜딘을 매개로 점액 및 중탄산염의 생성을 촉진하여 위장관의 점막을 보호하는 역할을 하며, 신장 혈류 유지, 혈소판의 활성조절에 관여한다[8]. COX-2는 조직에 염증이 발생할 때 발현이 증가되는 유도효소이면서, 혈관 내피세포 기능 유지에 관여한다[8]. 그러므로 COX가 억제되면 조직의 항상성이 깨지면서 위장관 부작용, 심혈관 부작용, 신독성 등의 부작용이 나타나게 된다. NSAIDs는 COX의 선택성(selectivity)에 따라 비선택적 NSAID, COX-2 부분 선택적 NSAID, COX-2 선택적 NSAID로 분류된다. 대표적 부작용인 위장관 부작용과 심혈관 부작용은 COX의 선택성에 따라 상대적 위험도가 달라지는데, COX-2 선택성이 낮으면 상대적으로 위장관 부작용의 위험도가 증가하며 COX-2 선택성이 높으면 상대적으로 심혈관 부작용 위험도가 증가한다(Figure 1) [9].
2. 위장관 부작용
대표적인 위장관 부작용의 증상은 소화 불량, 상부 위장 관궤양, 위장관 출혈과 천공이다[10-12]. COX-1이 억제되면 위 점막 세포의 증식, 중탄산염 생성을 억제하여 위점막 보호 기능이 약화되면서 위장관 부작용이 발생하게 된다. 이러한 기전으로 COX-2 선택적 NSAIDs는 위장관 부작용 위험성이 낮아진다. 위장관 부작용은 고령(65세 이상), 흡연, 음주, 위장관계 병력이 있는 경우, 고용량 혹은 여러 종류의 NSAIDs를 사용하는 경우, 스테로이드, 항응고제, 아스피린(aspirin)을 함께 사용하는 경우, Helicobacter pylori의 감염과 같은 소화성 궤양과 위장관 출혈의 위험요인이 있는 경우 위험도가 증가한다[13,14].
위장관 부작용의 위험도가 높은 경우 NSAIDs의 사용 전략은 다음과 같다. 먼저 2020년도 대한 상부위장관 학회의 약제 연관 소화성 궤양의 임상 진료지침 개정안에 따르면, NSAIDs 투약 전 과거력과 투약력을 확인할 것이 권장된다(Table 2) [15]. 특히 고령(65세 이상), 궤양의 병력, 고용량 NSAIDs 치료, 동반약제로 아스피린, 글루코코티코이드(glucocorticoid), 항응고제, 항혈소판제제 사용 중 하나 이상 해당하는 위장관계 부작용 고위험군에서는 선택적 COX-2 차단제 사용이 권장된다[15]. 그리고 우리나라의 경우 H. pylori 감염자가 많으므로 고령에서 골관절염이 진단되어 장기간의 NSAIDs 투약이 필요한 경우에는 투약 시작 전에 H. pylori 감염 검사와 제균 치료가 권장된다[16]. 아울러 소화성궤양 합병증 예방에는 mucosal protective agents, H2 receptor antagonist보다 양성자펌프억제제의 저용량 투약 병용이 가장 우선으로 권장된다[15,17]. 비슷하게 2019년 OARSI 가이드라인에서도 위장관 부작용의 기저질환이 있는 경우 COX-2 선택적 억제제가 우선적으로 권고되며, 비선택적 NSAIDs를 사용 시 양성자펌프억제제를 병용 투여할 것을 권장한다[5].
Recommendations of NSAID use according to the risk of NSIAID-induced ulcer and cardiovascular disease
상부위장관 부작용의 경우 양성자펌프억제제의 저용량 투여로 인해 예방이 가능해진 반면, 하부위장관 부작용은 효과적인 방어책이 없어 그 빈도가 증가하고 있다[12]. 하부위장관 부작용으로는 대장과 소장에 궤양, 협착, 대장염 등의 증상이 발생할 수 있는데, 상부위장관 부작용이 적은 COX-2 선택적 억제제는 하부 위장관의 독성 위험도가 비선택적 NSAIDs와 비교하여 상대적으로 낮은 것으로 보고되고 있어서 하부위장관 부작용 위험도가 높은 경우 대안이 될 수 있다[18,19].
3. 심혈관 부작용
심혈관 부작용은 부종, 혈압증가로 나타나기도 하며 심부전을 악화시키거나, 심근경색, 뇌졸중과 같은 혈전 질환으로 발생할 수 있다[20,21]. 특히 COX-2 선택적 NSAIDs는 심혈관 부작용의 위험성이 높은데, 이는 혈소판과 혈관 내피세포에서 COX의 분포가 다르기 때문이다. 혈소판은 COX-1을 통해 혈관 수축 및 혈소판 응집을 촉진하는 반면, 혈관 내피세포는 COX-2를 통해 혈관 이완을 유도한다. COX-2를 선택적으로 억제하면 혈관 이완은 억제되나 상대적으로 혈소판 활성은 억제하지 못하므로 혈전 연관 심혈관 부작용의 위험도를 증가시킬 수 있다[9]. 실제 2000년, 2005년에 수행된 Vioxx Gastrointestinal Research (VIGOR)와 Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) study에서 COX-2 선택성이 50배 이상인 rofecoxib가 나프록센(naproxen)과 위약에 비해 혈전 색전의 위험성이 최대 4배 이상 증가하는 경향을 보여 시장에서 철수되었다[20,21].
심혈관 부작용이 높은 환자에서 NSAIDs 사용 전략은 다음과 같다. 먼저 OARSI 2019년도 가이드라인에서는 심혈관계 기저질환을 가진 환자에서는 NSAIDs를 사용하지 않도록 권고한다. 마찬가지로 2015년 국제 NSAID Consensus Group의 가이드라인에서도 심혈관 부작용의 위험도가 높은 고위험군의 경우(이전에 심혈관 질환의 병력이 있어 아스피린, 항혈소판 제제, 항혈전제를 복용하는 경우) 가능하면 NSAIDs를 사용하지 않거나 짧게 사용하는 것을 권고한다[22]. 불가피하게 NSAIDs 투약이 필요한 경우에는 상대적으로 나프록센이 안전하다[21,22]. 2019년 발표된 European Society의 골관절염 치료 가이드라인에서는 각 NSAIDs에 따라 심혈관 위험도가 다를 수 있으므로 가능하면 사용하지 않을 것이 권고되며, celecoxib는 30일 이내, 비선택적 NSAIDs는 7일 이내로 사용하도록 권장하고 있다[23].
한편, 위장관 부작용과 심혈관 부작용이 모두 고위험군인 경우 가능하면 NSAIDs를 사용하지 않는 것이 권장된다. 다만 몇 가지 연구들에서 celecoxib가 나프록센, ibuprofen과 비교하여 심혈관 부작용에 대해 열등하지 않다고 보고되고 있어서[24,25], 반드시 사용해야 하는 경우 국제 NSAID Consensus Group의 가이드라인에 따라 low dose의 celecoxib와 양성자펌프억제제를 병용하여 단기간 투여하는 것이 대안이 될 수 있다[22]. 덧붙여 아스피린과 비선택적 NSAIDs는 결합부위가 같으므로, 비선택적 NSAIDs와 아스피린을 함께 투여하게 되면 혈소판 억제 작용을 방해할 수 있어 병용 투여에 유의하여야 하며, celecoxib의 경우 아스피린의 혈소판 응집 억제능을 약화시키지 않으므로 병용 시 대안이 될 수 있겠다[26].
4. 신장 부작용
신장의 프로스타글랜딘은 물과 나트륨의 항상성과 신혈류 유지에 중요한 역할을 하므로 이를 억제하면 신기능 저하의 부작용이 발생할 수 있다[27]. 일반적으로 NSAIDs 사용자의 1-5%에서 신장 부작용이 발생하며 급성 신부전, 만성 신부전이 모두 유발될 수 있고, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 수분저류의 증상이 발생할 수 있다[27]. 신장의 신혈관과 사구체에서는 COX-1과 COX-2가 모두 지속적으로 발현되므로 COX 선택성에 따른 신장 부작용 위험도의 차이는 없다[28]. 그러므로 NSAIDs 사용 시에는 신장 부작용 및 전해질 불균형이 발생하는지 2-3주 이내에 혈액검사를 통해 모니터링이 필요하다[29]. 한편, 신기능 저하가 있는 골관절염 환자에서 통증 조절이 필요한 경우 아세트아미노펜 계열을 투약하는 것이 좋다[4,5]. 불가피하게 NSAIDs의 투약이 필요하다면 patch와 겔 타입의 경피 제제는 신병증이 있는 당뇨환자에서 신기능을 저하시키지 않았다는 보고가 있어 대안으로 적용해볼 수 있겠다[30]. 그러나 장기간 사용 안전성에 관한 연구가 없고, 경피 제제라고 하더라도 장기간 사용하는 경우에 신독성을 증가시킬 수도 있으므로 사용에 유의가 필요하다.
결론
골관절염은 장기적인 약물치료가 필요한 만성 통증 질환이다. 따라서 약물치료 시작 전에 류마티스 내과 전문의의 진료를 통해 관절염을 일으킬 수 있는 감별 질환들을 배제하고, 정확한 진단을 하여 적절한 치료 계획을 확립하는 것이 중요하다. 특히 골관절염은 주로 고령에서 발생하므로, 임상의는 환자의 위장관, 심혈관, 신장 부작용 위험도 및 환자 개개인의 특성을 고려하여 적절한 NSAIDs를 선택하고, 최소 유효 용량으로 시작하여 짧은 기간 동안 투여하며 불필요한 장기 투여를 피하는 것이 바람직하다. 또한, 정기적인 검진을 통해 치료 효과와 부작용 발생 여부를 평가하는 것이 중요하다.
궁극적으로 골관절염 환자의 삶의 질 향상과 최소한의 약물치료를 위해서는 운동요법, 체중관리, 물리치료 등 비약물적 치료를 병행하고, 환자 교육을 통해 질환에 대한 이해도를 높이는 것이 중요하다.
Notes
Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
Peer Reviewers’ Commentary
이 논문은 골관절염 환자의 통증 관리에서 NSAIDs (비스테로이드성 소염제)의 올바른 사용이라는 중요한 주제를 다루면서 약제 사용 시 고려해야 할 다양한 위험 요소를 정리하고 있다. NSAIDs는 경미한 부작용에서부터 생명을 위협하는 심각한 합병증까지 유발할 수 있기 때문에, 각 약물의 특성 및 환자의 위험인자에 따른 적절한 선택과 함께 모니터링의 중요성을 강조한다. 저자는 NSAIDs의 이해와 올바른 사용에 대해 일목요연하게 잘 기술하고 있어, 임상진료에 실질적인 도움을 줄 뿐만 아니라, 나아가 환자의 건강 보호 및 전반적인 삶의 질 향상에도 기여할 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]