서론
바이러스는 세균과 함께 인류의 감염병 역사와 함께해 온 오래된 적이다. 사람의 감염을 일으키는 대다수의 바이러스가 숙주의 세포에 침투하고 잠복할 수 있으며, 자기 복제에 숙주세포의 대사 시스템을 이용하는 특성을 지니기에 바이러스에 대항하는 약물을 만들기는 쉽지 않다. 2020년까지 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받은 항바이러스제는 병합약제를 제외하면 85종에 지나지 않으며, 그마저도 대부분은 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)와 B형 또는 C형 간염바이러스 치료에 사용된다[1]. 비교적 흔하고 임상에서 자주 접하는 헤르페스바이러스(herpesvirus)나 인플루엔자바이러스(influenza virus )에 대한 항바이러스제의 개발은 상대적으로 속도가 느리고 부족한 상황이다. 최근의 코로나바이러스병-19 (코로나19) 대유행에서도 경험하였듯이 항바이러스제는 백신과 함께 바이러스 감염에 대항하는 중요한 수단이다. 이 논문에서는 헤르페스바이러스와 인플루엔자바이러스 감염증에 주로 사용되는 항바이러스제를 최근의 경향과 연구들을 중심으로 알아보고자 한다.
사람헤르페스바이러스 치료제
사람헤르페스바이러스는 3겹의 층으로 이중가닥 DNA를 둘러싸고 있는 형태로 총 8종이 있으며, 종류에 따라 주요 타겟이 되는 세포와 잠복 위치, 발현 질환이 다르다(Table 1) [2,3]. 바이러스의 진화적 관련성에 따라 alpha, beta, gamma의 하위 계열이 나뉘며, 항바이러스제 개발과도 관련이 깊다. 전통적으로 바이러스 DNA 복제를 방해하는 뉴클레오시드 유사체 계열의 항바이러스제를 많이 사용하지만, 최근 들어 다양한 작용기전의 약제들이 개발되고 있다. 바이러스별 주요 질환과 치료 약제의 용법을 Table 2에 정리하였다[4-9].
1. 단순 헤르페스바이러스의 치료제
단순 헤르페스바이러스(herpes simplex virus, HSV)는 피부와 점막의 감염을 일으키며, 입 주위와 생식기 부위의 감염이 잘 알려져 있다. 일반적으로 HSV-1은 입 주위, HSV-2는 성 매개 질환으로, 생식기 감염과 관련이 있다고 알려져 있지만 증상으로 바이러스의 종류를 감별하기는 어렵다. 여러 합병증 중에서 HSV 뇌염은 제대로 치료되지 않는다면 치명률이 70%에 이르기에 항바이러스제가 중요하다고 할 수 있다[10].
대부분의 HSV 감염은 치료가 필요하지 않은 경증이지만 반복적이거나 심각한 증상, 합병증이 동반되는 경우는 치료를 권장한다. 생식기 헤르페스의 경우에는 치료를 권장하는 여부가 다소 다른데, 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 초회 감염에서는 항바이러스제 치료를 권하지 않지만 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)에서는 항바이러스제 치료를 초회 감염부터 권장한다[4,5]. 대개 일차적으로 추천되는 항바이러스제는 아시클로버(acyclovir)이다. 아시클로버는 감염된 세포 내에서 바이러스의 타이로신 키나아제(tyrosine kinase)와 다른 세포 내 키나아제에 의해 삼인산 아시클로버(acyclovir-triphosphate)가 되며, 이것이 구아노신(guanosine)의 유사체로 작용하여 바이러스 DNA의 복제를 방해하게 된다[6]. 미국 CDC에서는 생식기 헤르페스 초회 감염에서 7-10일간 400 mg 하루 3회 경구 투여를 권장한다. 그러나 아시클로버는 경구 생체이용률이 10-20%로 매우 낮고 혈장 내 반감기가 짧다는 단점이 있다. 따라서 경구 복용시에는 생체이용률이 5배 정도(75-77%) 높은 전구체인 발아시클로버(valacyclovir)를 사용할 수 있으며, 이 경우는 1 g 하루 2회를 투여할 수 있다[7]. 역시 구아노신의 유사체로 작용하는 합성약제인 펜시클로버(penciclovir)와 이의 경구형인 팸시클로버(famciclovir) 역시 널리 사용된다. 펜시클로버는 국소용 크림으로 점막을 제외한 입 주위의 헤르페스에 상용화되어 있으며, 팸시클로버는 아시클로버에 비해 세포 내 농도가 높고 반감기가 길다는 장점이 있다. 팸시클로버를 생식기 헤르페스 초회 감염에 사용 시에는 250 mg 하루 3회씩 7-10일간 투여한다. 구아노신 유사체 항바이러스제들은 대부분의 경우 교차내성을 가진다.
2. 수두-대상포진 바이러스의 치료제
수두-대상포진 바이러스(varicella-zoster virus, VZV)의 일차감염인 수두(chickenpox)는 대부분 소아기에 발생한다. 약 2-3주의 잠복기를 거쳐 미열과 가려움을 동반한 피부 발진이 발생하며, 발진은 수포가 되었다가 가피를 남기며 호전되는 특징이 있다. 수두 백신이 도입된 이후 수두 관련 합병증과 사망률은 전반적으로 크게 줄었지만, 성인에서는 소아보다 수두로 인한 합병증이 더 흔하고 50세 이상 성인에서 발생하는 수두는 20세 미만에 비해 사망률이 100배 더 높다[11]. VZV는 일차감염 이후 감각신경절(sensory nerve ganglion)에 잠복하였다가 대상포진으로 재활성화될 수 있다[12].
합병증이 없는 일반적인 수두의 경우는 치료를 요하지 않는다. 그러나 미국 CDC 및 국내 질병관리청에 따르면 중등도 이상의 고위험군(12세 이상, 만성 피부 또는 폐질환, 장기간 스테로이드(steroid) 또는 아스피린(aspirin) 등 살리실산[salicylic acid] 투여자, 임산부, 면역저하자) 또는 폐렴, 뇌염, 혈소판감소증, 간염 등의 합병증이 있는 경우는 가능한 빠른 시점에 항바이러스제 치료를 고려할 수 있다[8,13]. VZV는 HSV와 같은 alpha 그룹의 헤르페스바이러스이므로, 아시클로버를 사용할 수 있으며, 중증도에 따라 경구로 800 mg 하루 4회 또는 정맥주사로 kg당 10-15 mg 하루 3회 투여한다(Table 2) [4-9]. 일반적으로 HSV에 사용하는 양보다 고용량을 사용하는 점을 유의해야 한다. 팸시클로버나 포스카넷(foscarnet)을 사용할 수도 있으나 데이터가 충분하지 않고 팸시클로버는 18세 이하에게는 승인되지 않았다.
대상포진에 항바이러스제를 조기에 사용한다면 바이러스에 의한 감각신경절의 손상을 방지하여 대상포진후신경통과 같은 후유증을 예방할 수 있는 효과가 있다[14]. 경구약제로 아시클로버 800 mg 하루 5회, 발아시클로버 1 g 하루 3회, 또는 팸시클로버 500 mg 하루 3회를 주로 사용하며, 중증인 경우는 8시간 간격으로 아시클로버 10-15 mg/kg 정맥주사를 투여할 수 있다. 유럽 일부 국가에서는 티미딘 유사체인 브리부딘(brivudine)을 사용하기도 하며, 대상포진에 좋은 효과를 보였지만 5-fluorouracil과의 병용투여시 안전성 문제 등으로 인해 미국과 국내에서는 승인되지 않았다[15].
3. 거대세포바이러스의 치료제
거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV)는 타액이나 생식기 분비물을 통해 전파되는 바이러스이다. 항체양성률은 세계적으로 약 83%로 추정되고, 국내의 데이터는 많지 않으나 성인에서는 90% 이상일 것으로 생각된다[16,17]. 따라서 일차감염보다는 면역저하자의 재활성화에 의한 감염이나 재감염이 주로 문제가 된다. 만일 성인에서 일차감염이 발생한다면 전염성 단핵구증과 비슷한 증상을 겪는다. 면역 저하자에서는 CMV에 의한 폐렴, 간염, 장염, 망막염, 뇌염 등의 종말기관질환이 발생할 수 있으며, 이 경우에는 항바이러스제 치료를 요한다.
치료에는 주로 갠시클로버(ganciclovir)를 사용하며, 경구 약제로는 발갠시클로버(valganciclovir)가 있다. 갠시클로버는 치료뿐만 아니라 고형장기 또는 조혈모세포 이식 이후 예방적 또는 선제적 치료로도 활용하나, 장기간 사용할 경우 골수 억제 등의 부작용 우려가 있다. 갠시클로버의 작용기전은 아시클로버와 거의 동일하며 첫 인산화 과정에서 CMV의 UL97 키나아제가 관여한다는 특징이 있다. 따라서 UL97의 돌연변이가 발생하면 갠시클로버에 내성을 갖게 되어 다른 약제를 사용해야 한다. 이 경우에는 포스카넷이나 시도포버(cidofovir)를 사용할 수 있다. 포스카넷은 파이로인산(pyrophosphate)의 유사체이며, 시도포버는 갠시클로버와 유사하게 세포 내에서 인산화되어 사이토신의 유사체로 작용하는 데 모두 DNA 중합효소의 사슬연장을 억제한다[9,18]. 시도포버는 인산화 과정에서 UL97을 필요로 하지않고 포스카넷은 작용에 인산화 과정 자체가 필요하지 않으므로 CMV가 UL97 돌연변이로 갠시클로버 내성인 경우에도 사용할 수 있다. 그러나 두 약제 모두 UL54 등 DNA 중합효소를 구성하는 단백질의 돌연변이가 있을 경우에는 내성을 나타낼 수 있으며, 신장 독성과 같은 부작용이 매우 흔하다는 단점이 있다[19]. 시도포버는 반감기가 매우 길어 주 1회 투여하며 신장 독성을 줄이기 위해 투약 시 수액과 프로베네시드(probenecid) 투여를 권장한다[9]. 두 약제는 모두 국내에서 시판되지는 않으며 희귀의약품센터를 통해 조달할 수 있다.
레테모버(letermovir)는 중합된 DNA를 바이러스로 조합하는 데에 관여하는 terminase complex를 억제하는 약제로 이식 환자의 예방을 목적으로 투여한다. 레테모버는 2017 에 동종 조혈모세포 이식 환자 중 CMV 항체 양성인 고위험군(R+)의 예방약제로 미국 FDA의 승인을 받았다. 기존의 CMV 대항 항바이러스제와는 달리 장기간 사용하여도 골수억제와 신장 독성이 거의 없고, 위약군과 비교하여 이식 후 24주차까지의 감염 예방에 높은 효과를 보였다(레테모버군 37.5% 대 위약군 60.6%, P＜0.001) [20]. 국내에서는 2020년 9월부터 같은 기준으로 보험 급여가 적용되었다. 최근에는 신장 이식 환자 중 CMV 항체 음성이나 공여자의 항체가 양성인 고위험군(D+/R-)에서의 효과가 증명되어 고형장기 이식 환자에서의 사용도 기대되고 있다[21].
마리바버(maribavir)는 기존 약제로 치료가 되지 않는 CMV 감염의 치료제로, 2021년 미국 FDA의 승인을 받은 경구형 항바이러스제이다. 국내에서는 2024년 4월부터 급여 기준을 받았다. CMV의 UL97을 억제하여 DNA 중합 억제, 바이러스 입자의 핵외 이동(nuclear egress) 및 캡시드 생성(encapsidation) 등 다양한 과정을 억제하는 효과가 있다[22]. 간이식 환자와 조혈모세포 이식 환자에 대한 예방 목적의 임상 시험에서는 실패하였지만, 기존 약제에 내성이 있거나 치료가 잘 되지 않는 경우에 대한 임상 시험에서는 좋은 효과를 나타내었다[23]. 기존 약제에 비해 골수 억제와 신장 독성이 적은 장점이 있다.
인플루엔자바이러스 치료제
인플루엔자바이러스는 전염성 호흡기질환을 일으키는 바이러스로 사람에게는 주로 A형과 B형이 질병을 일으킨다. 증상과 중증도는 다양하여 가벼운 상기도 호흡기감염에서부터 심각한 폐렴과 패혈증까지 일으킬 수 있다. 바이러스는 음성(negative-sense) 단일가닥 RNA를 지질 외피가 둘러 싼 형태이며, 표면에는 항원성에 있어서 중요한 헤마글루티닌(haemagglutinin, HA)과 뉴라미니다제(neuraminidase, NA)가 분포하고 있다[24]. 특히 A형 인플루엔자의 경우 사람 외에도 가축, 돼지, 말, 가금류, 철새에도 쉽게 감염을 일으키며, HA와 NA의 다양성이 높아 다양한 하위 유형으로 분류된다. 인플루엔자는 매년 WHO에서 유행주를 예측하여 유행시기 전 백신을 접종하도록 권고하고 있으나 백신만으로 모든 감염을 막을 수는 없으며, 백신주 이외의 항원 타입이 유행하거나 조류 인플루엔자 등 신종 감염병이 전파될 가능성도 있다. 이러한 경우에는 항바이러스제가 중요한 대항 수단이 될 수 있다. 약제별 적응증과 항바이러스제 용법을 Table 3에 정리하였다[24-28].
1. M2 이온채널 억제제
아다만탄(adamantane) 계열의 M2 이온채널 억제제는 A형 인플루엔자가 숙주세포에 침입한 뒤 외피가 벗겨지는 과정을 억제하는 약제이다. 이 과정에는 M2 이온채널을 통한 바이러스의 산성화가 필수적이기 때문이다. 아만타딘(amantadine)과 리만타딘(rimantadine)이 승인된 이후 20세기 동안 A형 인플루엔자에 널리 사용되었으나 점차 M2 단백질에 대한 S31N 변이가 증가하여 바이러스가 내성을 갖게 되었다[25]. 2005-2006 시즌의 미국의 아다만탄 계열 약제 내성은 92.3%에 달했다[29]. 따라서 최근에는 해당 약제를 A형 인플루엔자 치료에 거의 사용하지 않는다.
2. 뉴라미니다제 억제제
아다만탄 계열 이후로 개발된 약제로 현재까지 A형과 B형 인플루엔자 감염 치료에 널리 사용되는 계열의 항바이러스제이다. 뉴라미니다제는 숙주세포에서 새로운 인플루엔자 바이러스가 생성되어 떨어져 나올 때 필요한 효소로서 이 과정을 억제할 경우 새로운 바이러스의 복제가 일어나지 않게 되어 주변 숙주세포의 감염을 차단할 수 있다[30]. 따라서 이미 대부분의 숙주세포가 감염되어버리면 약제의 효과가 떨어지기 때문에 증상 발생 48시간 이내에 투여하도록 권고하고 있다[31]. 경구약제인 오셀타미버(oseltamivir)와 흡입 약제인 자나미버(zanamivir)가 1999년 미국 FDA에서 승인되었다. 정맥주사제인 페라미버(peramivir)는 2009년 H1N1 신종인플루엔자 대유행 시기에 긴급승인의 형태로 사용되었다가 2014년에 정식으로 미국 FDA의 승인을 받았다. 일본에서는 단일 흡입 투여로 치료가 가능한 라니나미버(laninamivir)가 승인되어 있으나 미국과 국내에는 도입되어 있지 않다.
오셀타미버는 국내에 75 mg, 45 mg, 30 mg의 제형이 도입되어 있고 성인에서는 일반적으로 75 mg 하루 2회씩 5일간 투여하며 경구 생체이용률이 80%로 좋지만 신기능이 저하된 경우에는 감량이 필요하다[32]. 오셀타미버의 효능에 대한 메타분석에서는 위약군에 비해 증상 지속시간이 21% 줄어들고 항생제 치료가 필요한 하부 호흡기 합병증이 44%, 입원치료가 63% 감소함을 보고하였다[33]. 인플루엔자가 확진되지 않은 인플루엔자 유사 증상(influenza-like illness, ILI)에 대해서는 통상적으로 치료를 권장하지 않지만 인플루엔자 유행 시기에는 고려할 수 있으며, 유럽의 연구에서는 특히 65세 이상의 고령자와 기저질환이 있는 사람에게 ILI의 지속기간을 감소시킴을 밝힌 바 있다[34]. 이에 따라 국내에서도 유행 시기에는 고위험군에 한해서 확진 검사가 없이도 급여를 인정해준다. 오셀타미버는 예방적으로도 만 1세 이상부터 사용이 가능하며 이 경우에는 감염자와 접촉한지 2일 이내에 투여를 시작하여 최대 6주까지 하루 1회씩 투여할 수 있다[31]. 다만 예방적 요법이 백신 접종을 대체할 수는 없음을 유념해야 한다. 부작용은 오심, 구토, 복통 등의 위장관계 증상이 가장 흔하지만 대부분 심하지 않다. 매우 드물지만 치명적일 수 있는 부작용은 신경정신과적 증상(neuropsychiatric adverse event, NPAE)으로 특히 소아와 청소년에서 경련이나 섬망, 이상행동으로 인한 사망사고가 발생하여 논란이 되었다. 2004-2005 시즌에 일본에서 처음 사례를 보고한 이후 제약회사의 이상반응 수집 데이터와 미국과 영국의 의료 데이터베이스 분석, 약동학 및 약력학 연구에서는 유의한 인과관계를 찾을 수 없었다[35]. 해외의 주요 문헌고찰에서는 오셀타미버와 NPAE의 유의한 관계를 밝혀내지 못하였으나, 국내 보험청구 데이터베이스 연구에서는 오셀타미버 복용 이후 약 1.9배의 NPAE 증가가 있음을 보인 바 있다[26,36,37]. 종합적으로는 추가적인 근거가 필요한 수준이나 위험성을 배제할 수 없을 것이므로 특히 소아와 청소년에서 복용 후 최소 2일간은 보호자가 면밀히 관찰하도록 식품의약품안전처의 의약품 안전성 서한에서 권고하고 있다. 상기 안전성 서한에서는 로슈사의 타미플루뿐만 아니라 250여가지 제네릭 제품들과 자나미버, 페라미버 또한 같은 권고를 따를 것을 제시하고 있다.
자나미버는 흡입 약제로 약제 세팅과 흡입 과정이 다소 복잡하여 7세 이상에서 승인되어 있으며 10 mg를 하루 두 차례씩 5일간 흡입하도록 한다. 약제에 유당이 포함되어 있어 유당분해효소 결핍증이나 유당 알레르기가 있는 경우 주의가 필요하다. 자나미버의 장점은 오심, 구토 등의 소화기 부작용이 거의 없고, 신장이나 간 기능장애시 용량 조절이 필요 없다는 점이다. 오셀타미버의 흔한 내성 원인인 H274Y 변이에도 사용할 수 있다는 점 또한 장점이다. 일반적으로 오셀타미버의 내성 비율은 1% 내외로 알려져 있으며, WHO가 분석한 2018-2020년 기간에는 0.5-0.6%였다[38].
페라미버는 사람에서 경구 생체이용률이 낮아 정맥주사용 약제로 승인되었다. 성인에서 600 mg 한차례 정맥주사로 치료가 가능하여 간편하다는 장점이 있다. 소아에서도 6개월 이상에서 사용이 승인되어 있다. 경구나 흡입 약제를 사용하기 어려운 입원 환자나 중증 환자에 대한 연구가 많이 진행되었으며, 기존 뉴라미니다제와 비슷한 정도의 효능을 나타내었다[39,40]. 입원한 환자에서 기존보다 고용량인 5일간 600 mg을 지속 투여하는 방식의 무작위대조실험에서는 위약군과 비교하여 임상적인 효과를 보여주지는 못했다[41].
중증 인플루엔자에 대한 뉴라미니다제 억제제의 효능은 근거가 아직 충분하지 않은 편이다. 오셀타미버, 자나미버와 페라미버를 사용한 무작위대조실험의 메타분석에서는 오셀타미버와 페라미버가 각각 1.63일과 1.73일만큼 입원기간을 줄이기는 했지만 사망률의 개선을 보이지는 못했다[42].
3. 엔도뉴클레아제 억제제
발록사버 마르복실(baloxavir marboxil)은 인플루엔자의 mRNA를 합성하는 캡-의존적 엔도뉴클레아제를 억제하는 새로운 기전의 경구약제이다. 2018년에 미국 FDA의 승인을 받았으며, 국내에는 2019년에 승인되었다. 국내에서는 유럽 기준을 따라 성인과 1세 이상의 소아에서 급성 합병증이 없는 인플루엔자 감염 또는 예방요법에 사용할 수 있으며 감염증에 사용시 증상 발생 48시간 이내 투여를 권장한다. 80 kg 이상 성인에서는 80 mg 1회, 80 kg 미만에서는 40 mg 1회 투여로 치료가 가능하여 오셀타미버보다 투약 기간이 짧아 간편하다는 장점이 있다. 고위험군에 대한 임상 3상 시험에서 오셀타미버와 유사한 효능을 확인하였다[43]. 또한 단회 투여로 10일까지의 예방효과가 있음을 무작위대조시험에서 확인하여 예방적인 사용도 가능하다[27]. 아직까지 발록 사버에 대한 바이러스 내성은 많지 않은 것으로 보인다[38].
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