서론
방광암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며, 대한민국에서는 열 번째로 많이 진단되는 악성 종양으로, 이 중 약 75%가 비근육침윤성 방광암(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)으로 분류된다[1,2]. NMIBC의 주요 치료 방법은 경요도 방광 종양 절제술(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)이며, 이는 초기 치료로 시행되지만 60–70%의 경우 재발 또는 진행을 하는 것으로 알려져 있다[3]. 이에 따라 방광 내 치료(intravesical therapy)는 NMIBC의 치료에서 재발률을 낮추고 질병 진행을 지연시키기 위한 필수적인 치료 요소가 되었다.
미국 국립 종합 암센터 네트워크(National Comprehensive Cancer Network)의 가이드라인에 따르면, NMIBC 환자는 저위험군, 중간위험군, 고위험군, 초고위험군으로 분류되며(Table 1), 각 위험군에 따라 적절한 치료 권고안이 제시된다[4]. 방광 내 치료는 국내 허가사항에서 크게 두 가지 유형으로 나뉘며, 첫째는 칼메트-게랭막대균(Bacillus Calmette-Guérin, BCG) 요법으로 대표되는 방광 내 면역요법(intravesical immunotherapy)이고, 둘째는 미토마이신 C (mitomycin C, MMC), 젬시타빈염산염(gemcitabine), 염산에피루비신(epirubicin), 독소루비신(doxorubicin) 등의 약제를 포함하는 방광 내 화학요법(intravesical chemotherapy)이다[5]. 저위험군 환자는 일반적으로 TURBT 후 즉시 단회 방광 내 화학요법이 요구되는 반면, 중간위험군부터 초고위험군 환자는 장기간의 BCG 요법 또는 중증도에 따라 다른 치료가 필요하다[6]. 또한, 현재 방광암 치료에서 중요한 과제 중 하나는 BCG-비반응성 NMIBC (BCG-unresponsive NMIBC)로, 이는 충분한 용량과 기간의 BCG 치료에도 불구하고 환자가 반응을 보이지 않는 경우를 의미한다. 이에 따라 치료 효과를 향상시키기 위한 대체 치료 전략이 연구되고 있다[7]. 이 논문은 방광암의 방광 내 치료에 대한 종합적인 개요를 다루는 것을 목표로 하며, 기존의 방광 내 BCG 요법 및 화학요법 치료뿐만 아니라, 새롭게 연구되고 있는 치료에 대해서도 간략히 논하고자 한다.
방광 내 약물치료
1. 비근육침윤성 방광암의 높은 재발률
방광암, 특히 NMIBC의 치료에서 TURBT는 필수적인 초기 치료 방법으로 사용된다. 그러나 TURBT는 원칙적으로 암 수술의 기본 원칙에 위배될 수 있으며, 이는 NMIBC의 높은 재발률의 주요 원인 중 하나로 지목된다. 암 수술의 핵심 원칙 중 하나는 광범위한 절제(wide excision)와 안전한 절제연 확보(negative surgical margin)이다. 그러나 TURBT는 다음과 같은 이유로 이 원칙을 준수하기 어렵다. (1) 부분적 종양 절제: 방광암은 다발성(multiple lesions)으로 발생하는 경우가 많아, TURBT를 통해 육안으로 보이는 병변만 절제할 경우 잔존 종양이 남을 가능성이 높다[8]; (2) 근본적인 종양 제거 불가능: TURBT는 종양을 방광에서 절제하는 치료법이지만, 방광을 보존하는 방식이므로 근본적인 치료가 어렵고, 재발 위험이 높다[9]; (3) 방광 내 암세포 확산 가능성: 종양을 절제하는 과정에서 암세포가 방광 내로 흩어지면서(tumor seeding) 새로운 병변을 형성할 가능성이 있다[10]; 그렇기 때문에 TURBT 시행 후 50–70%의 환자에서 재발이 발생하며, 10–20%에서는 근육침윤성 방광암(muscle-invasive bladder cancer)으로 진행된다[11]. 그렇기 때문에 수술 후 방광 내 약물주입요법은 반드시 필요한 경우가 있다.
2. BCG 요법
BCG 요법은 NMIBC의 치료에서 가장 잘 확립되어 있는 방광 내 면역요법으로, 재발률과 진행률을 유의미하게 감소시키는 것으로 알려져 있다[12]. BCG는 방광 내로 주입되면 강력한 국소 면역 반응을 유도하는데, 대식세포, 수지상세포, 세포독성 T세포와 같은 면역 세포를 활성화시켜 악성 요로 상피 세포를 인식하고 제거하도록 유도하는 기전으로 작용한다(Figure 1) [13].
BCG가 방광 내 주입되면, 방광 점막 세포에 부착되어 대식세포와 수지상세포와 같은 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)에 의해 탐식된다. 이후 APC는 T세포를 활성화시키며, 특히 Th1 유형의 면역 반응을 유도하여 인터페론 감마(interferon-γ) 등의 사이토카인(cytokine)을 분비한다. 이러한 사이토카인은 CD8+ T세포와 자연살해(natural killer) 세포를 활성화시켜 방광암 세포를 직접적으로 공격하고 제거한다. 또한, BCG 치료 후 특정 사이토카인의 분비 수준 변화는 치료 반응을 예측하는 데 중요한 지표로 활용될 수 있다.
표준 BCG 치료는 유도 치료(induction therapy)와 유지 치료(maintenance therapy)로 구성된다. 유도 치료는 6주 동안 매주 한 차례 방광 내 BCG 주입을 시행하는 과정으로, 면역 반응을 증강시키고 재발률을 감소시키는 역할을 한다[14]. 고위험군 NMIBC 환자의 경우 유지 치료가 권장되는데, 유지 치료는 유도 치료 후 3개월, 6개월, 12개월째에 BCG를 방광 내 주입하는 방식으로 진행되며, 장기 유지 치료는 무재발 생존율을 향상시키는 것으로 알려져 있어, 일부 환자에서는 최대 3년까지 진행하기도 한다[15]. BCG 요법은 배뇨곤란, 혈뇨, 방광 자극 증상과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 증상은 일반적으로 경미하지만, 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있다. 드물게 전신성 BCG 감염이 발생할 수 있으며, 이 경우 치료를 중단하고 항생제 치료가 필요할 수 있다. 따라서 BCG 치료를 받는 환자는 치료 효과와 안전성의 균형을 유지하기 위해 면밀한 모니터링이 필요하다[16].
3. BCG 비반응성 NMIBC
BCG 비반응성(BCG-unresponsive) NMIBC는 충분한 용량과 기간의 BCG 치료(최소 2회 사이클)를 받았음에도 불구하고 암이 재발하거나 진행하는 경우를 의미하며, 특히 BCG 치료 후 6개월 내 상피내암(carcinoma in situ)이 지속되거나 12개월 내 T1 또는 고등급 질환이 재발하는 경우를 포함한다[17]. 이러한 환자에서 가장 권장되는 치료법은 근치적 방광 절제술(radical cystectomy)로, 이는 재발 및 진행 위험을 근본적으로 제거할 수 있는 가장 효과적인 방법이지만, 수술 후 삶의 질 저하 및 합병증 발생 가능성이 단점으로 지적된다[18-20]. 이에 따라 방광 보존을 원하는 환자들을 위한 대체 치료 전략이 연구되고 있으며, 대표적인 방법으로 방광 내 화학요법, 광역학 치료, 유전자 치료 등이 있다. 이중 방광 내 화학요법은 현재 허가와 급여가 모두 가능해 실제 임상에서 널리 사용되고 있다. 그외 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 정맥주사하는 방법도 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받아서 현재 일부 사용되고 있다.
4. 방광 내 화학요법
방광 내 화학요법은 NMIBC 환자에서 BCG 요법의 대안으로 널리 활용되고 있다. 특히, BCG 요법을 견디지 못하는 환자나 BCG-비반응성 NMIBC 환자들에게 특히 유용한 치료법이다[21]. 방광 내 화학요법의 주요 작용 기전은 방광에 직접 세포독성 약제를 투여함으로써 국소적으로 약물을 전달하고 전신 부작용을 최소화하는 것이다[22]. 젬시타빈염산염은 가장 광범위하게 연구된 방광 내 화학요법제 중 하나로, NMIBC의 1차 치료제로서뿐만 아니라 BCG-비반응성 NMIBC 환자를 위한 구제 치료로서도 효과가 입증되었다[23]. 젬시타빈염산염은 전신 흡수 위험이 낮고 우수한 안전성을 갖추고 있어 방광 내 치료에서 매력적인 선택지로 평가된다. 연구에 따르면, 젬시타빈염산염은 재발률을 감소시키며, 특정 환자군에서는 BCG 요법과 유사한 치료 결과를 제공하는 것으로 나타났다[24].
MMC 또한 가장 널리 사용되는 방광 내 화학요법 약제 중 하나로, 알킬화제로 작용하여 DNA 교차결합을 유도함으로써 암세포의 사멸을 촉진한다[25]. MMC는 TURBT 후 보조 치료로 사용되며, 또한 재발 위험이 있는 NMIBC환자를 위한 유지 요법으로도 활용된다. TURBT 직후 MMC를 방광 내 주입하면 잔존 암세포를 제거하고 암세포의 재부착을 방지함으로써 종양 재발을 감소시키는 것으로 보고되었다[26]. 염산에피루비신과 독소루비신은 모두 안트라사이클린(anthracycline) 계열의 화학요법 약제로, 방광 내 화학요법의 대안적인 선택지로 사용될 수 있다. 이 두 약제는 DNA 사이에 삽입(intercalation)되어 토포이소머레이즈 II (topoisomerase II)를 억제함으로써 암세포의 세포자멸사를 유도하는 기전을 갖는다[27]. 이들 약제는 종양 재발 예방 효과가 여러 임상 연구에서 입증되었으나, 고위험 NMIBC에서는 MMC나 젬시타빈염산염보다 일반적으로 효과가 낮은 것으로 평가된다[28]. 최근 몇 년간에는 방광 내 병합 화학요법이 주목받고 있으며, 특히 BCG-비반응성 NMIBC 환자에서 활발히 연구되고 있다. 그 중에서도 젬시타빈염산염과 도세탁셀(docetaxel)의 병합 요법은 가장 유망한 치료법 중 하나로 평가되며, 연구에 따르면 이 조합은 재발률을 유의미하게 감소시키고 무병 생존율을 향상시키는 것으로 나타났다[29]. 이외로도 MMC와 염산에피루비신 병합 요법을 비롯한 다양한 조합 요법이 연구되고 있으나, 연구마다 상이한 결과를 보이고 있어 그 효과는 아직 명확히 입증되지는 않았다[30].
방광 내 화학요법에서는 약물의 농도, 방광 내 유지 시간, 투여 빈도 등이 치료 효과를 극대화하면서 독성을 최소화하는 데 중요한 역할을 한다[31]. 이에 착안한 일부 연구에 따르면, 전기동력 약물 전달법(electromotive drug administration)을 활용하면 전기장을 이용해 약물이 방광벽으로 더 깊이 침투하도록 유도할 수 있으며, 이를 통해 화학요법 약제의 효과를 향상시킬 가능성이 있는 것으로 보고되었다[32]. 방광 내 화학요법은 NMIBC, 특히 BCG-비반응성 NMIBC에서 그 역할이 지속적으로 확립되고 발전되어 가고 있는 치료법이다. 새로운 약제와 병합 요법을 탐색하는 임상 연구가 활발히 진행됨에 따라, 방광 내 화학요법은 NMIBC 환자의 치료 성과를 더욱 향상시킬 것으로 전망된다(Table 2) [33].
새로운 치료 전략
BCG 비반응성 혹은 BCG에 노출된 적 없는 방광암 환자에서 새로운 약제들이 FDA의 승인을 받거나 현재 임상시험 중이다. FDA의 승인을 받은 약 중, 노가펜데킨 알파 인바키셉트(nogapendekin alfa-inbakicept, NAI)는 인터루킨-15 (interleukin-15, IL-15) 초작용제(superagonist)로, NMIBC의 잠재적 치료법으로 개발이 진행되고 있다[34]. IL-15는 세포독성 T세포와 자연살해세포를 활성화하는 데 중요한 역할을 하며, 이들은 면역 매개 종양 억제에 필수적인 요소이다. BCG 요법이 주로 선천 면역 반응을 자극하는 것과 달리, NAI는 적응 면역 반응을 강화하여 장기적인 면역 감시를 유도하기 때문에, 보다 지속적인 항암 효과를 나타내고 이를 통해 BCG-비반응성 NMIBC 환자의 장기 예후 개선에 기여하는 것으로 알려져 있다[35]. 그 외 바이러스 유전자 치료(viral gene therapy)가 NMIBC 치료에서 잠재적인 치료법으로 떠오르고 있으며, 특히 BCG 요법에 반응하지 않는 환자들에게서 효과적인 대안이 될 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 이 치료법은 유전적으로 조작된 바이러스를 이용하여 방광암 세포를 선택적으로 파괴하는 동시에 항암면역 반응을 촉진하는 방식으로 작용한다. 특히 종양용해성 바이러스는 암세포 내에서 증식하며 직접적인 암세포의 용해를 유도하고, 면역 감시를 활성화함으로써 항암 면역 반응을 증진시키고 NMIBC 환자의 재발률을 낮추는 데 기여할 수 있을 것으로 보이며 우수한 결과를 보여 FDA에 승인을 받았다[36]. 가장 활발히 연구된 바이러스 유전자 치료 중 하나는 아데노바이러스 벡터(vector)를 활용하여 치료 유전자를 암세포에 전달하는 방식으로 대표적인 사례로는 CG0070이 있으며, 이는 망막모세포종 유전자가 결핍된 방광암 세포에서 선택적으로 증식하도록 조작된 종양용해성 아데노바이러스이다. 임상 연구에서 CG0070은 우수한 치료 반응률을 보였으며, BCG-비반응성 NMIBC 환자에서 종양 퇴행률과 무재발 생존율을 향상시킨다는 것이 입증되었다[37].
결론
방광 내 약물 치료는 NMIBC 치료에서 중요한 역할을 하며, TURBT 후 재발률과 진행률을 감소시키는 데 기여한다. BCG 요법은 중간 및 고위험군 NMIBC에서 무재발 생존율을 유의미하게 향상시키는 표준 치료법으로 자리 잡고 있다. 그러나 치료 저항성 및 부작용과 같은 한계로 인해 대체 치료 전략의 필요성이 제기되고 있다. MMC 및 젬시타빈염산염과 같은 방광 내 화학요법 약제는 중간위험군 NMIBC 환자 또는 BCG를 견디지 못하는 환자를 위한 효과적인 대안으로 사용될 수 있다. 또한, BCG 비반응성NMIBC 환자에서도 위의 방광 내 항암약물 치료는 일부 효과적인 것이 입증되었다. 또한, 바이러스 유전자 치료와 같은 새로운 치료법은 특히 BCG-비반응성 NMIBC에서 항암 효과를 강화하면서도 독성을 최소화할 수 있는 유망한 치료법으로서 연구되고 있다.
그러나 이러한 발전에도 불구하고, 치료법 선택의 최적화, 치료 반응률 예측, 재발률 감소와 같은 부분에서는 한계점이 여실히 남아 있는 상황이다. 향후 연구는 바이오마커 등을 활용한 개인 맞춤 치료 전략 수립, 면역요법 및 표적 약물 전달과 같은 병합 치료를 통해 장기적인 치료 성과 개선을 모색해야 할 것이다.
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