Recent developments in <i>in vitro</i> skin-on-a-chip technology: a narrative review

Jae Jung Kim; Chong Won Choi; Jong Hwan Sung

doi:10.5124/jkma.25.0081

J Korean Med Assoc > Volume 68(10); 2025 > Article

체외 피부 온어칩 모델의 최신 발전 동향

Focused Issue of This Month

Microphysiological System in Clinical Application: Current Status and Perspectives

J Korean Med Assoc 2025; 68(10): 662-672.

Published online: October 10, 2025

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0081

체외 피부 온어칩 모델의 최신 발전 동향

김재정¹, 최종원², 성종환¹

¹홍익대학교 화학공학전공

²서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 피부과학교실

Recent developments in in vitro skin-on-a-chip technology: a narrative review

Jae Jung Kim, PhD¹

, Chong Won Choi, MD, PhD²

, Jong Hwan Sung, PhD¹

¹Department of Chemical Engineering, Hongik University, Seoul, Korea

²Department of Dermatology, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea

Corresponding author: Jong Hwan Sung E-mail: jhsung22@hongik.ac.kr

Received June 5, 2025 Accepted July 7, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: This review outlines recent advances in skin-on-a-chip (SoC) and skin-integrated multi-organ-on-a-chip (MOC) technologies, emphasizing their potential to enhance dermatological research and drug testing by mimicking human physiology.
Current Concepts: SoCs integrate skin models into microfluidic systems with dynamic perfusion, thereby enabling more physiologically relevant skin responses. MOC platforms link skin models with organ models such as the liver or gut, allowing the study of systemic interactions, including drug metabolism, immune responses, and inflammation.
Discussion and Conclusion: These microphysiological systems reproduce human physiology more closely than traditional models. Although technical challenges remain, ongoing development may significantly improve drug screening, disease modeling, and personalized dermatological applications.

Key words: Skin; Organ-on-a-chip; Skin-on-a-chip; Multi-organ-on-a-chip

찾아보기말: 피부; 장기 온어칩; 피부 온어칩; 다중장기칩

서론

1. 배경

피부는 외부 환경으로부터 체내를 보호하는 물리적 장벽 역할을 하며 자외선, 병원균, 독성 물질의 침입을 막는 기능을 한다. 또한 피부는 감각, 체온 조절, 대사 기능을 포함한 다양한 생리 기능을 수행하며, 이들 기능은 각기 다른 세포 유형들이 조직적으로 구성되어 피부 특유의 3차원(3-dimensional, 3D)적인 구조를 형성함으로써 이루어진다.

피부 질환은 세계적으로 높은 유병률을 보이며, 이는 개인과 사회에 신체적, 정신적, 경제적 부담을 초래한다[1]. 예를 들어, 건선, 아토피, 피부암 등은 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킬 수 있다[2]. 이러한 질환의 치료제 개발은 피부에 대한 구조적·생리학적 이해뿐 아니라 정밀한 실험모델의 필요성을 동반한다. 특히 피부는 약물 전달 경로로도 중요하게 활용되며, 경피 약물 전달 시스템은 비침습적이고 복용 편의성이 높아 주목받고 있다[3]. 이를 위해서는 피부의 구조 및 생리, 약물 흡수 특성에 대한 이해가 필수적이며, 약물의 피부 투과 및 반응을 예측할 수 있는 정교한 체외 모델이 요구된다.

전통적인 2차원(2-dimensional, 2D) 세포 배양 모델은 피부의 복잡한 구조와 기능을 재현하기 어렵고, 생리학적 신뢰성이 떨어진다[4]. 동물모델은 전신 반응을 관찰할 수 있는 장점이 있지만, 인체와의 해부학적·생리학적 차이, 윤리적 문제 등으로 인해 제한이 있다[5]. 유럽을 중심으로 동물실험을 줄이기 위한 정책도 강화되고 있다. 최근에는 하이드로젤(hydrogel), 미세유체 기술 등이 발전하면서 장기 온어칩(organ-on-a-chip, OoC) 기반의 새로운 피부 모델이 개발되고 있다[6,7]. 이러한 기술은 조직의 미세환경을 재현하고, 영양 및 자극 전달, 세포 간 상호작용 등을 정밀하게 조절할 수 있다. 특히 OoC 기술은 기존 모델보다 높은 생리적 유사성을 제공하며, 장기 간 상호작용까지 모사할 수 있는 다중장기칩(multi-organ-on-a-chip, MOC)으로 확장되고 있다[8,9].

2. 목적

이 논문에서는 이러한 기술을 기반으로 한 최신 피부 온어칩(skin-on-a-chip, SoC) 모델의 구조와 활용 사례를 살펴보고, 다장기 모델에서 피부가 포함된 사례들과 그 가능성에 대해 논의한다.

피부의 구조와 생리

1. 피부의 구조

피부는 끊임없이 탈락(desquamation)되고 새로운 세포로 대체되며, 세 층인 표피, 진피, 피하조직(hypodermis)으로 구성된다. 표피는 약 0.1 mm 두께로, 표피층에서 유래한 각질형성세포가 분화하여 각질층까지 이동하며 각화 과정을 거친다. 이 층에는 멜라닌세포, Langerhans 세포, Merkel 세포 등도 존재하며, 최상층은 수분 함량이 낮아 약물 투과에 영향을 준다[10].

진피는 1–3 mm 두께로 표피와 연결되어 있으며, 유두층과 망상층으로 나뉜다. 이곳에는 섬유아세포, 면역세포, 신경, 혈관, 모낭, 땀샘 등이 포함되어 있으며, 피부에 탄성, 강도, 영양 공급 기능을 제공한다. 진피의 수분 함량은 약 70%로, 친수성 약물의 이동에 유리하다. 피하조직은 지방세포로 구성되어 있으며, 단열, 기계적 지지, 혈관·신경 전달 통로 역할을 한다[10]. 얇은 부위에서는 이 층이 존재하지 않을 수 있다. 피부의 표면에는 비병원성 상재균주(skin microbiota)가 존재하며, 외부 환경과 직접 접촉하는 피부 특성상 면역계 발달에 중요한 역할을 한다[11].

건강한 성인의 피부에는 다양한 미생물이 존재하며, 이들은 서로의 정착을 억제하는 분자를 분비해 안정적인 미생물 군집을 유지한다. 이러한 피부 마이크로바이옴은 선천면역 및 후천면역계의 발달에 중요한 역할을 하며, 여드름, 아토피피부염, 로사시아(rosacea) 등 일부 피부 질환은 미생물 균형의 변화와 관련이 있는 것으로 알려져 있다[12]. 또한, 피부 미생물 구성은 연령과 수분도에 따라 달라지며, 이는 맞춤형 치료제 및 기능성 화장품 개발에 활용될 수 있다[13]. 피부의 기질(extracellular matrix, ECM)은 주로 섬유성 단백질과 프로테오글리칸(proteoglycan)으로 구성되며, 기계적 특성(예: 탄성, 인장 강도)에 영향을 준다. 표피에는 케라틴(keratin), 콜라겐(collagen) IV/VII, 라미닌(laminin)이 주로 존재하고, 진피에는 콜라겐 I/III/IV–VII/XIII/XIV, 엘라스틴(elastin), 다양한 글라이코단백질(glycoprotein)이 포함된다. 피부의 Young’s modulus는 5 kPa에서 140 MPa에 이르며, 이는 ECM 구조에 따라 달라진다[14].

In vitro 피부 모델에서는 주로 표피와 진피층의 재현이 중요하며, 일부는 피하조직을 포함하기도 한다[15]. 특히 표피는 외부 자극과 가장 먼저 접촉하기 때문에, 약물 전달이나 피부 질환 연구에서 핵심적으로 고려된다.

2. 피부의 생리적 특성과 피부 질병의 병리적 특성을 반영한 in vitro 모델

피부 질환은 전 세계적으로 매우 흔하며, 2010년과 2013년에는 비치명적 질환 부담 측면에서 4위에 이를 정도로 사회적·경제적 영향을 크게 미친다[16]. 피부의 항상성은 다양한 세포, 세포외기질, 면역계의 복합적인 상호작용으로 유지되며, 나이, 유전, 자외선, 환경 자극 등 다양한 요인으로 인해 쉽게 파괴될 수 있다[17].

피부 질환 연구를 위해서는 병리 상태를 재현할 수 있는 in vitro 모델이 필수적이다. 예를 들어 피부 손상 후 치유는 증식기 동안 가장 활발하게 이루어지며, 이 시기는 약 3일에서 2주간 지속된다[18]. 주요 과정으로는 각질형성세포의 증식 및 이동, 혈관 신생, 그리고 섬유아세포에 의한 콜라겐 등 ECM 성분의 축적으로 형성되는 육아조직 생성이 포함된다[19]. 이러한 상처 치유 과정은 in vitro 세포 기반 모델을 통해 연구되고 있다. In vitro 플랫폼은 단순한 2D 단일세포 모델에서부터 다세포 공동배양 3D 모델에 이르기까지 다양한 복잡도에서 연구되고 있다[20,21].

또 다른 예인 전신성 경화증(systemic sclerosis)은 ECM 축적과 피부 섬유화를 특징으로 하는 자가면역 질환이다[22]. 기존의 2D 세포 모델은 transforming growth factor-β 등의 섬유화 자극에 노출된 세포를 사용하지만, 조직 미세환경의 생물학적 신호와 ECM의 물리적 특성이 질병 진행에 중요하다는 점에서 한계가 있다[23]. 이런 점에서 3D in vitro 모델은 이러한 조직 환경을 모사할 수 있어 유망한 대안으로 여겨진다[24].

마지막으로 피부의 주요한 기능 중 하나인 장벽기능 연구를 위한 다세포 공동배양 3D 모델을 이용한 in vitro 플랫폼 개발이 진행 중이다[25]. 피부에서 각질층은 표피의 각질형성세포가 기저층에서 증식 후 과립층으로 이동, 분화하면서 다양한 단백질과 지질의 합성하고 각질세포(corneocyte)로 변화하는 과정을 통해 형성된다[25,26]. 이러한 피부의 장벽기능을 반영하기 위해 각질형성세포로 구성된 표피와 이들의 성장과 분화를 촉진하는 진피층을 포함하는 다양한 in vitro 플랫폼이 연구되고 있다[25]. 각질형성세포를 배양할 때 air-liquid interface를 이용하여 각질형성세포의 분화를 통해 중층편평상피(stratified squamous epithelium)의 형성을 유도하는 방법이 개발된 이후, 유도된 각질형성세포의 각질층 형성, 각질층을 구성하는 단백질 및 지질의 분석이 가능하게 되었다[25,27]. 이러한 기술은 지속적으로 발전하여 small interfering RNA를 이용하여 각질형성세포에서 유전자 발현을 인위적으로 조절한 후 체외 SoC를 제작하여 피부 장벽의 변화를 분석하는 연구가 가능하게 되었다[25,28]. 이러한 모델은 향후 피부 장벽을 개선할 수 있는 새로운 소재 개발치료제 평가와 기전 연구에 핵심 도구로 활용될 수 있다.

3. 피부 내 약물 대사

약물이 체내에 들어오면 다양한 효소에 의해 대사되며, 이는 일반적으로 약물의 비활성화를 유도하지만 일부는 활성형(prodrug)으로 전환되기도 한다. 주된 대사 기관은 간이지만, 장도 대사작용을 수행하고[29], 피부도 마찬가지이다[30]. 피부 대사는 연구가 비교적 부족하지만, 특히 경피 약물의 경우 약물 효과에 영향을 줄 수 있어 중요한 고려 대상이다.

약물 대사는 1단계(phase I)와 2단계(phase II)로 나뉘며, 1단계는 산화, 환원, 가수분해 등 비합성 반응으로 CYP, AO, ALDH, AKR, ADH, esterase, FMO, COX 등이 관여한다[31]. 2단계는 포합 반응으로, GST, UGT, SULT, NAT, MT 등의 효소가 작용한다[32]. Kazem 등[33]은 다양한 피부 모델에서 대사 효소의 messenger RNA (mRNA) 및 단백질 발현, 효소 활성을 비교한 바 있다[34]. Ex vivo 피부, 재구성된 인간 표피(reconstructed human epidermis, RHE), 재구성된 인간 피부(reconstructed human skin) 모델에서는 대부분 mRNA 수준에서 CYP1A1, CYP3A4 등이 확인되었지만, 실제 활성이 검출된 경우는 제한적이었다[35]. AO는 ex vivo 피부에서만 일부 활성이 보고되었고[36], ALDH와 AKR은 RHE에서 활성이 관찰되었다[37,38]. ADH와 esterase는 다양한 모델에서 mRNA 및 단백질 수준에서 존재하며, 일부 활성도 검출되었으나 그 수준은 낮았다[39,40]. FMO와 COX는 발현은 확인되었지만 활성이 일관되게 검출되지는 않았다[41,42]. Phase II 효소 중 GST-P는 피부에서 높게 발현되며, 특히 분화된 각질형성세포에서 많이 나타난다[43]. UGT는 ex vivo와 3D 피부 모델 모두에서 간 수준에 근접한 활성을 보였으며[44], SULT와 NAT도 일부 모델에서 활성이 검출되었다[45]. 특히 RHE 모델에서 대사 효소 활성이 높게 나타났고, 각질형성세포(keratinocyte)의 분화가 효소 활성과 밀접한 관련이 있음이 확인되었다.

한편, ex vivo 피부조직은 종종 동결과 해동 과정을 거치며, 이는 대사 효소 활성을 저하시킬 수 있다. 고농도의 cryoprotectant를 사용할 경우 피부 생존율이 크게 감소하며[46], 동결·해동 후 카페인의 피부 투과율이 4–5배 증가하고 조직 구조에도 변화가 발생한 것으로 보고되었다[47]. 이는 피부 모델 실험에서 동결·해동은 최소화하고, 불가피할 경우 일정한 조건을 유지하는 것이 중요하다는 것을 시사한다.

SoC 모델

피부 모델 중 가장 생리학적으로 정밀한 것은 ex vivo 조직이지만, 공여자 확보의 어려움, 통증, 규정 제약으로 인해 일관성과 수급에 제한이 있어 널리 활용되기 어렵다. 이에 따라 세포 기반 체외 모델이 대안으로 개발되어 왔으며, 그 중에서도 2D 단일세포 배양 모델은 구조가 단순하고 사용이 용이하지만, 세포 간 상호작용이나 생리학적 구배를 재현하지 못하는 한계가 있다[48].

이러한 한계를 보완하기 위해 콜라겐 등의 하이드로젤을 이용한 3D 피부 모델이 등장하였다. 일반적으로 섬유아세포가 포함된 콜라겐 겔이 진피층을 형성하고, 그 위에 각질형성세포를 배양하여 표피층을 재현한다. 그러나 이 모델은 혈관 구조가 없기 때문에 영양 공급, 면역 반응, 약물 분포 재현에 제약이 있다[49,50].

최근에는 미세유체공학(microfluidics)과 조직공학이 결합된 OoC 기술이 주목받고 있다. 이 기술을 피부에 적용한 SoC는 지속적인 perfusion, 정밀한 전단력 조절, 제한된 배양액 사용 등으로 보다 생리학적인 환경을 재현할 수 있으며, 장기 배양과 효율적인 약물 테스트가 가능하다[51,52]. 기존 리뷰 논문들에서도 각자의 방식으로 SoC 모델들을 제작 재료, 세포 구성, 적용 분야 등 기준에 따라 범주화하여 정리하려는 시도가 있었으며[53,54], 이 논문에서는 SoC 내에 통합된 피부 모델의 구조와 기능을 중심으로 유형을 분류하고, 주요 기술적 성과를 중심으로 SoC 시스템의 진보를 고찰하고자 한다. 이 과정에서 혈관화된(vascularization) SoC와 다양한 미세유체 기반 구조도 함께 다뤄진다.

1. SoC 피부 모델의 유형별 비교

초기의 SoC 시스템은 단일 세포를 미세유체 채널 내에서 배양하는 간단한 형태로 시작되었다. 예를 들어 O'Neill 등[55]은 인간 각질형성세포를 콜라겐 패치 위에 배양하고 지속적 perfusion을 통해 생존율을 높이는 모델을 제시하였다. 그러나 이러한 단순한 구성은 피부의 복잡한 3D 구조나 상호작용을 재현하기 어렵기 때문에, 진화된 형태의 통합 피부 모델들이 등장하였다.

대표적으로는 섬유아세포를 포함한 하이드로젤을 SoC 내부에 주입하여 진피층을 형성하고, 그 위에 각질형성세포를 배양하여 표피층을 구성하는 방식이 있다[7,56]. 이는 3D 프린팅 기술을 활용하거나 미세유체 채널 내 겔화 기술로 구현되며, 생리학적 구조 재현이 가능하다. 예를 들어, Lee 등[7]은 PDMS 기반 SoC에 중력 유도 perfusion을 도입해 혈관 구조 없이도 3주간 유지되는 피부 모델을 개발하였다. 이 시스템은 전통적인 트랜스웰(Transwells)과 유사한 마커 발현을 보였으나, 표피의 두께가 일정하지 않은 한계가 있었다.

더 발전된 형태로 Kim 등[57]은 피하조직까지 포함한 삼중 구조의 SoC 시스템을 개발하였다. 이 모델은 gelatin 기반 바이오잉크를 이용해 각 층의 세포를 다르게 구성하고, 혈관 채널까지 포함하여 실제 조직과 유사한 계층적 구조를 구현하였다. 피부 경계면의 분명한 마커 분포와 지질 구조도 확인되었으며, 실제 약물 투과 및 병리 연구에 활용 가능성이 입증되었다.

일부 연구에서는 biopsy로 얻은 ex vivo 피부조직이나 기존에 만들어진 상용 3D 피부 모델(예: EpiDermFT)을 SoC 장치 내로 옮겨와 사용하였다[58,59]. Ex vivo 피부조직을 사용할 경우, 이미 생리학적으로 정립된 구조를 유지하면서 SoC의 유동 환경을 적용할 수 있는 장점이 있으나, 조직 오염 방지와 institutional review board 승인의 필요성 등 실용적 제약도 존재한다. Tárnoki-Zách 등[60]은 3D 프린팅된 SoC에 사람 복부 피부 또는 재구성 상피(RHE)를 삽입해 카페인의 경피 투과 실험을 수행하였고, Kim 등[58]은 microbiopsy 조직을 SoC에 장착해 면역세포 이동과 감염 반응을 관찰하였다.

마지막으로, 다층의 2D 세포막을 활용한 SoC도 존재하는데, 각 층마다 서로 다른 세포를 배치해 층간 상호작용을 분석하고, 특정 자극에 대한 반응을 정량적으로 측정할 수 있다[61,62]. 이러한 방식은 조직 구성과 자극 전달을 정밀하게 조절할 수 있지만, 제작이 복잡하고 생리학적 정밀도 유지가 어렵다는 과제가 있다(Figure 1) [58,61].

2. SoC 모델의 주요 기술 요소

1) 혈관화

SoC 시스템의 중요한 기술적 진전 중 하나는 혈관화이다. 피부는 산소 확산 한계가 200 μm 정도로 매우 낮기 때문에, 충분한 영양과 산소 공급을 위해 혈관 구조가 필수적이다. SoC에서 혈관화를 구현하는 방식은 크게 두 가지로 나뉜다. 첫 번째는 혈관화 전략으로, 미리 만들어진 채널에 내피세포(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC 등)를 주입해 혈관을 형성하는 방식이다[63,64]. Mori 등[64]은 콜라겐 기반 매트릭스에 나일론 실로 채널을 만들고 HUVEC을 주입해 혈관을 형성하고, 이후 표피층을 배양한 SoC 모델을 제시했다. 두 번째는 angiogenic 방식으로, vascular endothelial growth factor와 같은 성장인자를 통해 세포 내에서 자발적인 혈관 신생을 유도하는 방식이다[65,66].

2) 행렬 선택

SoC에서 가장 폭넓게 쓰이는 콜라겐의 경우에는 수축 문제가 있어 장기 배양에 어려움이 있었다. 이를 해결하기 위해 일부 연구에서는 수축이 적은 피브린(fibrin)을 대체 기질로 사용하였다[56,65]. Sriram 등[56]은 PMMA 기반 SoC에 피브린을 사용하고, 개폐가 가능한 리드 구조를 통해 유동을 조절하며 약물 투과도와 조직 반응을 측정하였다.

3) 면역계의 통합

또 다른 성과는 면역계의 통합이다. 피부에는 Langerhans 세포, 대식세포, 수지상세포 등 다양한 면역세포가 존재하며, 혈관 내에서의 면역세포 이동도 중요한 요소다. Kim 등[58]은 전혈에서 분리한 호중구를 SoC에 도입하여 감염 반응에 따른 이동을 재현하였고, Ramadan과 Ting [62]은 단핵구 유래 U937 세포를 포함시켜 LPS 자극 후 피부 염증 반응을 분석하였다. 최근 Michielon 등[67]은 상용 트랜스웰과 호환가능한 개방향 마이크로유체 시스템을 기반 SoC 시스템을 개발하고, 내피세포가 포함된 재구성 피부 아래로 단핵구 유래 세포(MUTZ-3)를 유체 흐름 하에 순환시켜 국소 자극에 따른 면역세포 활성화를 관찰하였다. 정적 조건에서는 유도되지 않았던 CD83/CD86 발현이 유동 환경에서만 뚜렷하게 증가해, SoC 내 동적 면역 반응 구현의 가능성을 보여주었다.

4) 질환 모형화

면역계가 통합된 SoC 모델은 피부의 대표적 만성 염증성 질환인 아토피피부염과 건선의 연구에 적용될 수 있는 가능성을 보여주었다[68]. 아토피피부염은 피부의 장벽이상과 피부의 조절되지 않는 면역 반응에 의해 발생하는 질환으로 아토피피부염 환자의 경우 피부의 장벽이상으로 더 많은 외부의 알레르겐이 피부를 통과하여 신체 내로 유입되고 이로 인해 type 2 T-helper cell이 발생하며, 피부 염증으로 다시 피부의 장벽기능 손상이 악화되는 만성 피부 염증성 질환이다[69]. 아토피피부염이 소아에게 흔한 질환이라면 건선은 성인에게 흔한 대표적 만성 염증성 피부 질환이다. 건선은 피부의 외상으로 유리된 자가항원에 대한 면역 반응으로 형성된 type 17 T-helper cell에 의한 만성 염증성 질환이다[69]. 이들 질환의 연구를 위해 기존 연구자들은 동물모델을 이용하였다. 대표적인 아토피피부염 동물모델인 Nc/Nga 생쥐를 이용한 아토피 동물모델과 imiquimod를 생쥐에 도포하여 건선을 유도하는 동물모델은 아토피피부염과 건선의 염증 반응을 일부 반영하지만, 인간과 생쥐 사이의 면역계의 차이에 기인한 모델 질병의 한계로 실제 동물모델의 결과를 사람의 질환에 사용하기에 한계가 있었다[68,70]. 이를 극복하기 위해 SoC 모델에 아토피피부염이나 건선을 유도하는 다양한 사이토카인(cytokine)을 처리하여 이들 만성 염증성 피부 질환을 연구할 수 있는 질병 모델 SoC가 제시되었다[68]. 최근에는 건선 환자의 면역세포를 이용한 건선 SoC 모델이 개발되어 SoC 내에서 실제 환자의 면역 반응 구현의 가능성을 보여주었다[71].

5) 기계적 자극

또한 SoC 시스템에 기계적 자극을 가함으로써 실제 피부에 가해지는 물리적 환경을 재현하려는 시도도 이루어졌다. Lim 등[72]은 자석 기반 장치를 통해 SoC에 주기적 인장 자극(10% stretch, 0.01–0.05 Hz)을 가해 노화와 주름 형성 연구에 활용하였다. 이 자극은 콜라겐과 케라틴 발현을 감소시키며, 피부 노화와 관련된 반응을 모사할 수 있음을 보여주었다. 이와 함께 기계적 자극을 이용한 악성 흑색종 SoC 시스템을 이용해 발바닥에 발생한 악성 흑색종의 주변 조직으로의 침습 기전을 연구하려는 시도가 있었다[73]. 악성 흑색종은 주로 태양 노출이 많은 부위에 발생하지만, 발바닥에도 일부 발생한다[73,74]. 최근 발바닥에 발생하는 악성 흑색종의 발생 위치와 발바닥에서 체중에 의한 압력 분포를 비교한 연구를 통해 발바닥에 발생한 악성 흑색종의 경우 체중으로 인한 압력이 악성 흑색종 발병에 역할을 하고 있음이 제시되었다[74,75]. 이러한 역학 연구를 바탕으로 물리적 힘을 가할 수 있는 SoC 시스템을 이용하여 외부의 압력이 악성 흑색종의 액틴 필라멘트(actin filament)를 통해 주변 조직 침습을 촉진함을 밝힐 수 있었다[73].

피부와 다른 장기와의 상호작용

피부는 단순한 장벽 역할을 넘어서 다른 장기들과 상호작용하며, 전신적 생리와 병리 현상에 관여하는 복합적인 기관이다. 특히, 음식 알레르기와 같은 면역 반응은 피부를 통한 항원 감작이 기전을 구성하며, 이를 통해 피부–면역–장 축(skin–immune–gut axis)의 개념이 제시되었다[76]. 건선과 같은 만성 염증성 피부 질환은 장 염증과 동반되는 경우가 많아 장내 미생물과 면역계 간의 연관성이 제시되고 있다[77]. 이는 피부가 장 및 면역계와 상호작용하며, 이러한 연결이 질환 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 시사한다. 그러나 이러한 다장기 간 상호작용은 기존 동물모델이나 단일 조직 기반 체외 모델로는 재현이 어렵고, 인체 생리에 부합하지 않는 경우가 많다.

이러한 배경에서 등장한 것이 MOC 또는 다기관 미세생리시스템(microphysiological system, MPS)이다. MOC는 여러 장기를 각각의 미세유체 챔버에서 배양하고, 이들을 유체 흐름을 통해 연결하여 여러 장기들 사이의 상호작용 및 전신적 생체 반응 등을 통합적으로 분석할 수 있게 한다. 이러한 플랫폼은 체외에서 약물의 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가할 수 있으며[78], 동물실험을 대체할 수 있는 중요한 시스템으로 발전하고 있다.

1. 모낭 표피 통합

피부를 포함한 MOC 사례로는 Ataç 등[59]의 연구가 있다. 이들은 모발 모낭과 표피를 통합한 칩을 설계해, 모발 배양이 표피의 분화 및 증식에 미치는 영향을 분석하였다. 표피 마커(K10, K15), 세포 증식 지표(Ki67), 세포사멸(TUNEL assay)을 이용하여 정량적 분석을 수행하였고, 동적 유동 조건이 세포 유지에 긍정적인 영향을 준다는 것을 밝혔다.

2. 약물 독성 편평

간–장–피부를 포함한 MOC 시스템이 개발되어 반복 투약 실험 및 전신 독성 평가가 가능해졌다. 장, 간, 피부, 신장을 포함하는 MOC 시스템을 개발되어, 28일간의 장기 공동배양 동안 각 장기의 생존성과 기능을 안정적으로 유지함을 확인하였다. 2–4일 내 장기 간 항상성이 형성되었고, 일부 배출 시스템도 포함되었으나 기능적 한계가 있었다. 이 연구는 피부를 포함한 장기 통합 플랫폼의 장기 독성 평가 가능성을 입증했지만, 장기 간 상호작용 분석이나 피부 생리 및 피부 질환 연구는 수행되지 않았다[79]. 최근 Ganzerla 등[80]은 TissUse사의 HUMIMIC Chip 3plus를 사용하여 피부–장–간을 연계한 MPS 플랫폼을 구축하고, 비스페놀(bisphenol) A 및 그 대체물질인 비스페놀 S의 경피 및 경구 노출에 따른 전신 독성을 비교 분석하였다. 이 시스템은 3개의 유체 챔버에 피부, 장, 간 조직을 각각 삽입하여 각 장기의 기능을 유지하면서 유체 흐름으로 연결되며, 경로 기반 물질 이동과 장기 간 상호작용을 동시에 재현할 수 있도록 설계되었다. 해당 연구에서는 각 경로를 통한 독성 물질의 흡수, 대사, 그리고 간 및 내분비계 유전자에 미치는 영향을 동시 분석하였다(Figure 2) [79].

Columbia 대학 연구팀은 심장, 간, 뼈, 피부를 human induced pluripotent stem cell 기반으로 통합한 네 장기 온어칩을 개발하였다. 이 칩은 각 조직이 개별적으로 유지되면서도, 내피세포를 기반으로 한 혈관 시스템과 순환 면역세포를 포함해 장기 간 물질 교환과 교신(crosstalk)을 구현하였다[81]. 실제로, 심장에서 유래된 엑소좀(exosome)이 다른 조직으로 이동하며 생리 반응을 유도하는 것도 관찰되었다.

University of Central Florida에서는 국소 약물 도포 후 전신 독성 반응을 관찰하기 위해 심장–간–피부를 연결한 MOC 시스템을 개발하였다. 이 플랫폼은 피부 장벽의 존재 유무에 따라 전신 약물 반응이 달라지는 것을 입증하였고, 피부가 단순한 보호막이 아니라 전신 약물 동태에 영향을 줄 수 있는 조절자임을 보여주었다[82].

마지막으로, Lee와 Sung [83]은 SoC 기반으로 장–피부 축을 재현하고, 장 내 염증 유도 물질 노출 후 피부에서 항균 펩타이드(human beta defensin-2 등)의 발현 증가를 확인하였다. 이는 장기 간 염증 신호의 전달을 체외에서 재현한 사례로, 복합 면역 반응 및 염증성 질환 연구에 있어 SoC와 MOC 기술의 통합 가능성을 보여주는 중요한 전환점이라 할 수 있다.

이러한 피부 축 모델의 개발은 피부 질환의 영향으로 발생하는 다양한 동반질환(comorbidity)의 연구에 도움을 줄 것으로 예상된다. 피부의 대표적 만성 염증성 질환인 건선의 경우, 심한 건선을 오랜 기간 앓게 되면 건선 관절염, 심혈관 질환, 대사증후군을 포함하는 다양한 질환을 동반하게 된다(psoriatic march) [84]. 이와 유사하게, 아토피피부염에 이환된 어린이의 경우 음식 알레르기, 알레르기 비염, 천식 등 다양한 알레르기 질환을 함께 동반하는 경우가 있다(atopic march) [84]. 이러한 동반질환은 피부 기원의 면역세포의 이상 활성에 기인한 것으로 피부 SoC와 다른 장기 SoC를 연결한 MOC 통합 기술은 향후 피부의 만성 염증성 질환에서 관찰되는 동반질환의 발병에 대한 연구에 효과적으로 사용될 것으로 예상된다.

결론

피부는 단순한 장벽을 넘어 다양한 생리 기능과 면역 반응을 조절하는 복합 기관으로, 약물 전달 및 질병 연구에서 중요한 역할을 한다. 이를 정밀하게 모사하기 위한 in vitro 피부 모델은 꾸준히 발전해왔으며, 특히 SoC 기술은 미세유체공학과 조직공학을 접목해 생리학적으로 정밀한 피부 환경을 재현할 수 있는 플랫폼으로 주목받고 있다. 기존의 2D 및 단순 3D 모델은 생리적 구조나 기능 재현에서 한계를 보였으나, SoC는 전단응력 조절, perfusion, 다세포 공동배양 등을 가능하게 하며, 장기 배양 및 기능적 평가가 가능하다는 장점을 지닌다. 최근에는 SoC에 혈관, 면역세포, 기계적 자극 시스템을 통합하려는 시도가 활발히 이루어지고 있으며, 이를 통해 염증 반응, 피부 노화, 상처 치유 등 복잡한 생리학적 과정을 정밀하게 분석할 수 있게 되었다.

또한, SoC 기술은 단독 사용뿐만 아니라 MOC에 활용되어 피부–장, 피부–간, 피부–심장 등의 축 모델로 확장되고 있다. 이러한 시스템은 국소 약물 도포 후 전신적 영향을 평가하거나, 장기 간 염증 전달을 모사하는 데 유용하며, 기존 동물모델의 윤리적·생리학적 한계를 극복할 수 있는 대안으로 부상하고 있다.

향후 SoC 시스템의 발전을 위해서는 다음과 같은 연구 방향이 중요하다. 첫째, 표준화된 제작 및 분석 기준 수립을 통해 실험 간 재현성을 높여야 하며, 둘째, 고속 대량 스크리닝을 위한 자동화 및 소형화 기술이 필요하다. 셋째, 환자 맞춤형 SoC 플랫폼을 개발하여 정밀의료나 개인별 약물 반응 예측에 활용할 수 있어야 하며, 넷째, SoC와 AI 기반 분석 기술의 결합을 통해 복잡한 생물학적 신호 해석 및 질병 예측 정확도를 높이는 것이 필요하다.

이처럼 SoC는 단순한 피부 모델을 넘어서, 정밀 의학 및 약물 개발의 중심 플랫폼으로 확장될 수 있는 잠재력을 지니며, 다양한 산업 분야에서의 응용 가능성 또한 점점 넓어지고 있다. 특히 아토피피부염, 건선 및 피부암과 같은 피부 질환은 다른 치명적인 질병에 비해 상대적으로 연구의 필요성이 낮게 인식되는 경향이 있고, 이로 인해 적절한 실험모델이 부재한 경우가 많아 치료제 및 치료법 개발에 어려움이 있는 경우가 많다. SoC 기반의 피부 모델 개발을 통해 신약평가 플랫폼뿐만 아니라 개인 맞춤형 피부 반응 예측이나 질병 모델로 활용이 가능하고, 화장품 및 건강기능식품 개발 분야에도 널리 활용될 수 있어서 의학계뿐 아니라 산업적인 전망도 매우 밝다고 할 수 있다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Data Availability

Not applicable.

Figure 1.

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Figure 2.

Multi-organ-on-a-chip model recapitulating the intestine–liver–skin–kidney axis. 1~4: Locations for each organ module, intestine (1), liver (2), skin (3), and kidney (4) tissue, respectively. Reproduced from Maschmeyer I et al. Lab Chip 2015;15:2688–2699, according to the Creative Commons license [79].

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 피부의 구조와 기능, 최신 체외 피부 모델 개발에 대한 포괄적인 분석을 제공하며, 피부 질환이 개인과 사회에 미치는 심각한 영향을 강조한다. 피부는 단순한 외부 장벽을 넘어서 감각, 체온 조절, 면역 반응 등 다양한 생리 기능을 수행하고, 이러한 기능은 복잡한 3차원 구조에 의해 이루어진다. 하이드로젤 및 미세유체 기술을 활용한 장기칩(organ-on-a-chip, OoC) 기반의 피부 모델 개발은 기존 2차원 및 동물 모델의 한계를 극복할 수 있는 가능성을 제시하며, 피부와 다른 장기 간의 상호작용을 탐구하여 피부 질환의 동반 질환 연구에 기여할 수 있는 잠재력을 보여준다. 피부칩 기술은 피부 질환의 기전 연구와 새로운 치료제 개발에 필수적인 도구로 자리 잡을 것으로 예상되는 만큼, 이 논문에서 제시하고 있는 향후 연구 및 발전 전망은 피부 연구 및 관련 분야의 미래를 예측하는데 중요한 도움을 줄 것이다.

[정리: 편집위원회]