Recent advances in symptomatic management and immunotherapies for Alzheimer's disease treatment: a narrative review

Sarah Hyunsoh Park; Jihoon Suh; Jee Hoon Roh

doi:10.5124/jkma.25.0141

J Korean Med Assoc > Volume 68(12); 2025 > Article

알츠하이머병 치료에서 증상 관리 및 면역치료의 최신 동향

Continuing Education Column

J Korean Med Assoc 2025; 68(12): 837-854.

Published online: December 10, 2025

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0141

알츠하이머병 치료에서 증상 관리 및 면역치료의 최신 동향

박현서¹, 서지훈², 노지훈^1,^2,³

¹고려대학교 의과대학 의과학과

²고려대학교 의과대학 생리학교실

³고려대학교 의과대학 고려대학교안암병원 신경과

Recent advances in symptomatic management and immunotherapies for Alzheimer's disease treatment: a narrative review

Sarah Hyunsoh Park, BS¹

, Jihoon Suh, BS²

, Jee Hoon Roh, MD, PhD^1,^2,³

¹Department of Biomedical Sciences, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

²Department of Physiology, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

³Department of Neurology, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding author: Jee Hoon Roh. E-mail: alzheimer@korea.ac.kr

Received October 27, 2025 Accepted December 18, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline and loss of functional independence. South Korea became a super-aged society in 2024, increasing the need for effective therapeutic strategies for AD. Conventional treatments, including cholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonists, primarily provide symptomatic relief and do not modify the disease progression. Given the central role of amyloid-β accumulation in AD pathogenesis, monoclonal antibodies targeting amyloid aggregates have emerged as a major focus of therapeutic development. This review summarized current pharmacologic treatments for ADand clinical guidance for lecanemab and donanemab.
Current Concepts: Among emerging disease-modifying therapies, lecanemab and donanemab have demonstrated clinical efficacy and acceptable safety profiles in large-scale clinical trials, leading to regulatory approval Lecanemab was approved for use in South Korea in 2024, whereas donanemab is currently undergoing bridge clinical trials. Recently published expert guidelines from both the United States and South Korea provide structured recommendations regarding patient eligibility, neuroimaging requirements, and treatment monitoring, offering a standardized framework for clinical implementation.
Discussion and Conclusion: Anti-amyloid immunotherapies represent a substantial advance in the treatment landscape of AD. Although adverse events, including amyloid-associated imaging abnormalities, necessitate rigorous patient selection and longitudinal monitoring. Continued accumulation of real-world data and long-term observational evidence will be essential for clarifying therapeutic effectiveness beyond clinical trials and for refining safe treatment strategies. Collectively, these efforts will be critical to optimizing the role of monoclonal antibody therapies in the evolving management of AD.

Keywords: Alzheimer disease; Cholinesterase inhibitors; Cognitive dysfunction; Immunotherapy; N-Methyl-D-Aspartate receptors

찾아보기말: 알츠하이머병; 콜린에스터레이스 억제제; 인지기능장애; 면역치료; N-메틸-D-아스파르트산 수용체

서론

알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 가장 흔한 신경퇴행성질환으로, 서서히 진행하는 인지기능의 장애와 이로 인한 일상생활 수행능력의 저하가 있을 때 진단하게 된다[1]. 전형적인 알츠하이머병은 65세 이상에서 기억저하로 발현하나, 40대 전후의 젊은 연령을 포함하여 더 이른 나이에 발생하는 조기 발병형 알츠하이머병(early onset Alzheimer’s disease)도 존재하며[2], 기억력 이외의 언어장애나 전두엽 기능 이상 등이 첫 번째 인지장애 증상으로 발현되는 비전형적인 양상도 존재한다[3].

우리나라는 2024년 12월 기준 65세 이상 주민등록 인구 비율이 20%를 넘어섬으로써 초고령사회에 진입하였다[4]. 고령사회에서 초고령사회로의 진입에 통상적으로 27.3년이 걸리는 한편 우리나라는 7년만에 진행되었으며[5], 평균 수명도 지속적으로 연장되고 있다는 것을 감안하면 향후 지속적인 노인인구 증가가 예상된다. 국내 65세 이상 노인인구의 약 10%는 치매를 앓는 것으로 보고되며[6], 이들 중 대부분은 알츠하이머병에 해당하므로 그 예방과 치료를 위한 노력이 어느 때보다 중요해지고 있다.

알츠하이머병의 병태생리는 아밀로이드 베타(amyloid-β)의 비정상적인 축적이 알츠하이머병의 시작점으로 작용한다는 아밀로이드 연쇄반응 가설(amyloid cascade hypothesis)에 기초한다. 아밀로이드 베타는 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein)이 베타 절단 효소(β-secretase enzyme, BACE1)와 감마 절단 효소(γ-secretase)에 의해 연속적으로 절단되어 생성되며, 구조적, 화학적 특성으로 인해 서로 응집하는 성향이 강하다[7,8], 이에 따라 신경세포에서 간질액(interstitial fluid)으로 배출된 아밀로이드 베타 펩타이드는 순차적으로 응집하며 올리고머(oligomer), 프로토피브릴(protofibril), 피브릴(fibril)을 형성하여 신경반의 중심을 구성한다[9]. 이와 같은 응집체들은 신경독성(neurotoxicity)을 가져 시냅스 활성 감소, 시냅스 소실, 대뇌 미세혈관 혈류 감소 등을 유발하며 타우(tau) 단백질의 과인산화(hyperphosphorylation)에도 관여하여 병리를 가속화한다[10]. 즉, 알츠하이머병은 아밀로이드 베타 축적, 타우 병리, 신경퇴행(neurodegeneration), 인지기능 저하 순으로 진행되는 병리적 연쇄반응으로 이해되고 있다.

이처럼 알츠하이머병의 인지기능 저하 증상이 나타나기 훨씬 이전부터 아밀로이드 베타가 축적되기 시작하며, 이러한 병리 변화가 누적되어 최종적으로 치매의 임상적인 증상을 유발한다는 가설에 힘이 실리면서 알츠하이머병 진단 과정에서도 증상 뿐 아니라 생체표지자 검출의 중요성이 점점 더 강조되고 있다. 2011년 미국 국립노화연구소와 알츠하이머협회(National Institute of Aging and Alzheimer Association, NIA-AA)에서 발표한 진단 가이드라인에서는 임상적 증상 발현 정도와 생체표지자 정보를 종합하여 알츠하이머병 치매, 알츠하이머병에 의한 경도 인지장애, 전임상기 알츠하이머병의 세 가지 범주로 구분하여 진단기준을 제시하였으며[11], 2024년 6월 알츠하이머협회(Alzheimer’s Association)에서 발표한 ‘Revised Criteria for Diagnosis and Staging for Alzheimer’s Disease’ [12]에서는 알츠하이머병을 “무증상 단계에서부터 비정상적인 생체표지자로 감지되는 신경병리학적 변화(아밀로이드 베타 신경반[neuritic plaque] 및 타우 신경섬유 엉킴[neurofibrillary tangle])의 출현으로 시작되는 생물학적 과정”으로 정의하며 아밀로이드 연쇄반응 가설에 기반한 생물학적 진단의 중요성을 한층 강조하였다.

현재까지 알츠하이머병의 약물적 치료에는 인지저하 증상 조절에 효과가 있다고 알려진 콜린 가설 기반 치료제들과 NMDA 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate [NMDA] receptor antagonist) 및 신경퇴행으로 인해 유발되는 행동 증상 조절을 돕는 정신과적 약물이 쓰여왔다. 이와 같은 제제들은 알츠하이머병의 임상적 증상을 개선하는 역할을 하는 한편, 질병의 주된 병리기전인 아밀로이드 연쇄반응을 직접적으로 표적하지는 않는다. 따라서 알츠하이머병의 질병조절치료제(disease-modifying therapy)로서 아밀로이드 연쇄반응을 근본적으로 표적하는 항아밀로이드 단클론항체(anti-amyloid monoclonal antibody) 제제를 개발하려는 노력이 지속되어 왔으며, 최근에는 실제 임상환경에서 이와 같은 제제들의 사용이 시작되고 있다.

최초로 임상에서 사용이 승인된 항아밀로이드 약물은 2021년 미국 Food and Drug Administration (FDA)에서 가속 승인(조건부 허가)을 받은 아두카누맙(aducanumab, 상품명 아듀헬름[Aduhelm]; Biogen)이나, 동일하게 설계된 두 개의 임상 3상 시험에서 약물의 임상적 효능에 대한 상충되는 결과가 제시되면서[13], 2024년에 시장에서 완전히 철수하였다. 다음 주자로 시장에서 주목을 받고 있는 항아밀로이드 단클론항체 제제는 레카네맙(lecanemab, 상품명 레켐비[Leqembi]; Eisai and Biogen)으로, 2023년 7월 미국 FDA 승인을 시작으로 같은 해 9월 일본, 2024년 1월 중국에 이어 2024년 5월에는 한국에서도 사용이 승인되면서 알츠하이머병 치료 패러다임의 전환점으로서 큰 관심을 받고 있다[14]. 도나네맙(donanemab, 상품명 키순라[Kisunla]; Eli Lilly and Company)은 세 번째로 FDA에서 사용이 승인된 항아밀로이드 약물로, 2024년 7월 미국에서 승인된 이래로 현재까지 일본, 영국, 중국에서 승인되었으며 국내에서도 2024년 1월부터 가교 임상시험(bridge trial)을 시행 중이다[15].

이 논문에서는 첫째, 현재 임상에서 사용되는 인지기능 및 행동 증상 조절 약물을 개관하고, 둘째, 최근 임상에 도입된 항아밀로이드 단클론항체인 레카네맙과 도나네맙의 작용기전과 임상시험 결과를 정리한 뒤, 셋째, 미국 Alzheimer’s Disease and Related Disorders Therapeutics Work Group (ADRD-TWG) [16,17]과 대한치매학회[14]에서 제시한 적절한 사용 기준(appropriate usage recommendations, AUR)을 요약하여 국내 일차진료 현장에서의 적용 방안을 논의하고자 한다.

인지기능 조절 약물

의식적 인식(conscious awareness), 주의(attention), 작업기억(working memory) 및 기타 여러 기억 관련 과정에는 기저 전뇌(basal forebrain)와 전방 뇌간(rostral brainstem)의 콜린성(cholinergic) 경로가 중요한 기능을 수행한다[18]. 이러한 콜린 가설을 바탕으로 알츠하이머병에 수반되는 인지기능 손실을 다루기 위해 콜린에스터레이스 억제제(cholinesterase inhibitor)와 NMDA 수용체 길항제가 개발되어 현재까지 사용되고 있다. 다만 두 기전 모두 기억력이나 행동 증상을 호전시키고, 진행 경과를 억제시킬 뿐 뉴런의 손상이나 이상 단백질의 병리적 축적 같은 알츠하이머병의 근본적인 진행을 멈추거나 되돌리지는 못한다.

콜린에스터레이스 억제제

아세틸콜린(acetylcholine) 분해효소의 작용을 억제해 시냅스의 아세틸콜린 농도를 증가시키고, 콜린성 신경의 활성을 증가시켜 인지기능을 개선시키는 약물이다. 타크린(tacrine)이 1993년에 처음으로 승인되었으나 간독성이 심하여 현재는 승인이 취소되었으며, 이후 개발된 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine)이 현재까지 사용되고 있다.

콜린에스터레이스 억제제는 알츠하이머병 외에도 루이소체치매(dementia with Lewy body)에서도 강하게 권고되며 혈관성 치매와 파킨슨병 치매에서도 조건부로 권고되어[19], 임상적으로 많이 사용되는 약제지만, 경도인지장애에서는 충분한 효과를 보이지 않았다[20]. 이는 초기 인지저하에서 콜린성 뉴런의 손상에 대한 보상 기전으로 콜린아세틸전달효소(choline acetyltransferase) 활성도가 증가하는 것과 연관이 있는 것으로 생각된다[21].

콜린에스터레이스 억제제는 공통적으로 다음과 같은 약물학적 특징이 있다[22]. (1) 콜린에스터레이스 억제작용은 말초에서 위장관 증상을 유발하며, 중추에서 오심, 구토, 체중 감소 및 수면장애를 유발한다; (2) 천식 등 폐질환을 악화시킨다; (3) 위산 분비 과다로 궤양을 유발할 수 있다; (4) Vagotonic effect에 의해 서맥이나 전도차단이 발생할 수 있다.

코크란 리뷰에서는 심폐질환이 없는 환자를 대상으로 한 연구들에서 다음과 같은 임상적 부작용이 유의미하게 확인되었다[23]. (1) 위장관 증상: 복통, 설사, 식욕부진, 구역/구토; (2) 수면 이상: 비정상적인 꿈, 불면; (3) 어지러움/현기증/실신, 두통, 피로, 쇠약감, 근육 경련, 떨림(tremor), 말초 부종, 체중 감소.

이런 부작용을 조절하기 위해 해당 약물을 처음 사용할 때는 점진적인 증량기간이 필요하다. Birks 등[23]의 코크란 리뷰에서는 3개월의 증량기간을 권장하지만, 약학정보원에서는 4–6주의 증량기간을 권장하고 있다. 특히 위장관 이상반응의 빈도는 약물 증량속도와 밀접한 관련을 보여 약물을 자주 증량할 때 주의해야 한다. 부정맥을 예방하기 위해 투여 전 심전도검사를 권고하고 있으며, 수면 이상을 보일 경우 아침 복용으로 처방하는 것을 고려할 수 있다[24]. 또한 비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)와의 병용은 콜린계 작용으로 위산의 분비를 증가시켜 소화성 궤양의 가능성을 높여 주의해야 한다.

도네페질

도네페질은 1996년 FDA에 승인된 콜린에스터레이스 억제제다. 1일 1회 취침 전 5 mg의 용량으로 시작해 4–6주간 임상적 반응을 평가한 후 필요시 10 mg로 증량하여 사용한다. 투여 중단 시 서서히 효과가 감소하며 갑작스러운 투여 중단에 의한 반동효과는 나타나지 않는다. 간독성 및 신독성은 적어 간질환이나 신장질환에 따른 용량 조절이 크게 필요치 않다. 주로 CYP3A4에 의해 대사되며, 부분적으로 CYP2D6이 관여한다. 따라서 CYP3A4 억제제(이트라코나졸, 에르트로마이신 등)과 CYP2D6 억제제(퀴니딘, 플루옥세틴 등)에 의해 대사가 저해될 수 있으며, 반대로 CYP3A4 및 CYP2D6 유도제(리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페노바르비탈 등)에 의해 대사가 증가할 수 있다. 과량투여 시에는 중증의 구역/구토, 타액 과다분비, 서맥, 저혈압, 호흡억제 등의 콜린성 작용이 나타날 수 있다. 3차 항콜린제를 해독제로 사용할 수 있으며, 아트로핀의 경우 초기용량 1.0–2.0 mg을 정맥투여한 후 임상 반응에 따라 용량을 증가시킨다[25].

리바스티그민

리바스티그민은 2000년 FDA에 승인된 약제로, 아세틸콜린에스터레이스와 다양한 콜린 및 비콜린 에스터를 비특이적으로 가수분해하는 부티릴콜린에스터레이스(butyrylcholinesterase)를 동시에 억제한다. 초기용량은 1.5 mg씩 1일 2회로 시작하며 2주 이상의 간격을 두고 하루 투여량을 3 mg씩 최대 1일 12 mg까지 증량할 수 있다. 권장용량은 1일 6–12 mg이며, 3일 이상 투여가 중단된 경우 1일 최저용량으로 투여를 다시 시작해 증량한다. 리바스티그민은 에스터레이스에 인한 가수분해를 통해 주로 대사되며, CYP-450 동종효소에 의해서는 최소한의 대사가 이루어진다. 따라서 CYP-450의 동종효소계에 의해 대사되는 다른 약물들과의 약동학적 상호작용은 발생하지 않을 것으로 생각된다. 과량투여 시 도네페질과 유사하게 콜린성 위기가 유발될 것으로 예상되었으나, 국내에서 치명적인 결과는 드물게 보고되었으며 대부분의 우발적인 과량투여는 어떤 임상징후나 임상증상에 영향을 끼치지 않았다. 이는 리바스티그민의 혈장 반감기가 약 1시간으로 짧은 편이기 때문으로 생각되며, 과량투여 후에도 무증상성인 경우 24시간동안 약 투여를 중단하며 관찰한다. 콜린성 증상을 보이는 경우는 도네페질과 유사하게 아트로핀을 정맥투여할 수 있으나, 반감기가 짧기 때문에 투석은 임상적으로 권장하지 않는다[26].

갈란타민

갈란타민은 2001년 FDA 승인을 받은 약제로, 아세틸콜린에스터레이스를 억제할 뿐만 아니라 전시냅스(presynapse)의 신경세포막에 위치한 니코틴 수용체를 직접 자극해 아세틸콜린의 분비를 촉진시킨다. 초기용량은 4주동안 1일 1회 8mg을 아침식사 직후 투여하는 것을 권장하며, 이후 4주 이상의 간격을 두고 1일 투여량을 8 mg씩 최대 24 mg까지 증량할 수 있다. 경증의 간질환/신질환 환자에서는 용량 조절이 필요없으나, 중증의 간장애(Child-Pugh score >9) 또는 신장애(크레아티닌 청소율 <9 mL/분) 환자에게는 투여할 수 없다. 대사는 도네페질과 유사하게 주로 CYP2D6과 CYP3A4에 의해 이뤄진다. 과량투여로 인한 콜린성 증상의 경우 아트로핀과 같은 항콜린제를 사용할 수 있으며, 초회용량으로 0.5–1.0 mg 정맥투여를 권장한다[27].

NMDA 수용체 길항제

글루타메이트(glutamate)는 흥분성 신경전달물질로, 대뇌피질과 해마에서 학습과 기억에 관여한다. NMDA 수용체 또한 많은 흥분성 시냅스에 존재하지만, 일반적인 과분극 상태의 안정막전위에서는 세포 외에 존재하는 Mg²⁺가 NMDA 수용체로 유입되어 채널을 차단하기 때문에 지속적인 시냅스 전달에는 기여하지 않는다. 하지만 강한 시냅스 흥분에 의해 뉴런이 충분히 탈분극되면 Mg²⁺가 NMDA 수용체에 결합하는 힘이 약해지고, Ca²⁺를 포함한 양이온의 흐름을 허용하여 장기 강화(long-term potentiation)로 불리는 시냅스 가소성을 유도해 학습과 기억에 관여한다[28]. 그러나 병리적인 상태에서 뉴런이 만성적으로 탈분극되어 Ca²⁺의 유입이 과도해지면 인지질분해효소 A2 (phospholipase A2), 단백질 분해효소, 엔도뉴클레이스(endonuclease) 등의 칼슘 의존성 효소를 활성화시켜 세포 사멸을 유도하고, 일부 뉴런에서는 산화질소와 자유 라디칼(free radical)의 생성을 촉진해 세포 구조를 손상시킨다[28]. 따라서 NMDA 수용체의 정상적인 기능은 유지하는 동시에 병적인 과활성만을 억제시키는 것이 중요한데, 비경쟁적 NMDA 길항제(noncompetitive NMDA antagonist)인 메만틴(memantine)은 이런 기능을 잘 수행해 2003년 알츠하이머병의 치료제로 FDA 승인을 받았다.

메만틴은 1일 5 mg로 시작해 일주일 간격으로 투여량을 5 mg씩 증량해 최대 20 mg까지 사용할 수 있다. 부작용은 주로 두통, 어지러움, 위장관 증상이나 대부분 경증이며, 심각한 부작용은 드물고 위약군에 비해 유의미한 차이가 없었다[19]. 경증의 신장애 환자에서는 용량 조절이 필요치 않으며 중등증/중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율, 5–49 mL/min)에서는 1일 용량을 10 mg 이하로 사용해야 하고, 경증 및 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh A/B)에서는 용량 조절이 필요하지 않으나 중증의 간장애 환자에서는 연구된 바가 없어 투여하지 않을 것을 권고하고 있다.

다만 McShane 등의 메타 분석 연구[29]에 따르면, 메만틴은 중등도에서 중증의 알츠하이머병에서는 인지기능, 행동 증상, 일상생활의 모든 측면에서 유의미한 개선 효과를 보였으나 경도의 알츠하이머병에서는 인지기능에서 미미한 효과를 보였으며(Alzheimer’s disease assessment scale [ADAS]-Cog 평균 0.99점 향상, P=0.01), 행동 증상과 일상생활에서는 대조군에 비해 유의미한 효과가 없었다. 콜린에스터레이스 억제제와 병용하는 경우 인지기능과 행동 증상, 일상생활 기능에서 모두 유의미한 개선을 보였다[30].

행동 증상 조절 약물

알츠하이머병의 가장 특징적인 증상은 인지기능 저하지만, 질병의 경과와 함께 동반되는 행동 및 심리 증상(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) 역시 환자와 보호자 모두에게 심각한 부담을 주는 요소이다. BPSD는 치매 환자의 97%에서 일생동안 발생하며, 가장 흔한 증상은 우울증 또는 무감동(apathy)이다. 이외에도 약 1/3의 환자에서 망상이나 초조, 혹은 반복 행동과 같은 비정상적인 운동 행동이 나타난다[31]. 이와 같은 BPSD는 알츠하이머병의 경과가 진행될수록 그 빈도와 강도가 증가하는 경향을 보이며, 환자의 삶의 질을 크게 저하시킬 뿐만 아니라 보호자의 스트레스를 증가시키고 요양시설 입소 시점을 앞당기는 주요 요인으로 작용한다. 치매에서 BPSD가 발생하는 기전은 단일 원인으로 설명되지 않으며, 현재까지는 생물학적/심리학적/사회적 원인들이 복합적으로 작용하여 나타나는 것으로 파악되고 있다[31].

BPSD에 대한 1차 치료는 비약물적 중재가 우선적으로 권고되지만, 이러한 접근만으로 증상 조절이 어렵거나 환자 및 주변인의 안전을 위협하는 경우에는 약물치료가 불가피하게 고려된다. 넓은 범위의 BPSD에 대하여 FDA에서 승인된 약물은 없으며, 브렉스피프라졸(Brexpiprazole, 상품명 Rexulti; Otsuka Pharmaceutical)만이 알츠하이머 치매에서의 초조증상에 대한 치료용으로 2023년 5월에 FDA 승인되었다[32]. 따라서 BPSD의 약물치료는 명확한 근거보다는 임상적 필요에 따라 시행되는 경우가 많으며, 많은 약물이 off-label로 사용되고 있다. 그럼에도 불구하고 항정신병 약물, 항우울제, 기분안정제, 인지기능 개선제 등 다양한 약물들이 BPSD 치료에 활용되고 있으며, 각각의 증상군에 따라 약물의 선택과 용량, 사용기간에 대한 세심한 고려가 요구된다.

항정신병 약물

현재까지 BPSD에 대한 정형적 항정신병 약물(typical antipsychotics)의 명확한 효과는 입증되지 않았으며[33], 비정형적 항정신병 약물(atypical antipsychotics)이 초조 및 공격성 치료의 주요 약제로 사용되고 있다. 대부분의 비정형적 항정신병 약물 역시 효과가 미미하며 추체외로계 부작용(extrapyramidal symptoms), 뇌혈관 질환, 사망률 증가 등의 부작용 발생률이 유의하게 높은 것으로 알려져 있으나[34], 유일하게 브렉스피프라졸은 두 건의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험을 통해 통계적으로 유의한 수준의 Cohen-Mansfield agitation inventory 점수 개선을 보여 FDA에서 알츠하이머병에서의 초조증상 치료제로 승인받았다[32].

그러나 치매 관련 정신증 치료를 위한 항정신병 약물 사용은 노인 환자에서의 사망 위험을 증가시키며, FDA는 이에 대해 치매 관련 정신증이 있는 노인 환자에서 브렉스피프라졸을 포함한 항정신병 약물을 사용하지 말 것을 권고하는 블랙박스 경고(black box warning)을 발행한 바 있다. 따라서 항정신병 약물은 비약물적 개입과 다른 약물치료가 효과가 없거나, 환자가 자해 또는 타해 위험이 있는 경우에만 조심스럽게 고려되어야 한다.

항우울제

항우울제, 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)는 알츠하이머 환자에서 우울증, 초조, 공격성, 무관심 치료의 주요 약제로 이용된다.

우울증

알츠하이머 환자의 우울증을 치료하기 위한 제제로 임상환경에서 SSRI를 고려하기도 하나, 알츠하이머 환자의 우울증의 실제 치료 효과에 대한 근거는 미미하다. Rosenberg 등[35]과 Weintraub 등[36]의 연구에서 설트랄린(sertraline)은 위약 대비 유의미한 치료 효과를 보이지 못했으며, An 등[37]의 에스시탈로프람(escitalopram)을 이용한 연구에서도 우울증에 대해 유의미한 치료 효과를 보지 못했다. 세로토닌 조절제(serotonin modulator)인 보티옥세틴(vortioxetine)을 이용한 Jeong 등[38]의 연구에서도 3주 동안 Cornell scale for depression in dementia (CSDD) 척도의 유의미한 향상은 없었다. 노르아드레날린성 선택적 세로토닌 항우울제(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)인 미르타자핀(mirtazapine) 역시 Banerjee 등[39]의 연구에서 CSDD 척도의 유의미한 향상을 보이지 않았다.

초조, 공격성

Seitz 등[40]의 체계적 문헌 고찰에 따르면 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 시탈로프람(citalopram)과 설트랄린은 초조와 공격성 개선에 유의미한 효과를 보였으며, 부작용 발생률은 위약과 유사했다. 반면 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제(serotonin antagonist/reuptake inhibitor)인 트라조돈(trazodone)은 초조와 공격성 개선에 유의미한 효과를 보이지 못했다.

기분안정제

Konovalov 등[41]의 연구에 의하면 발프로산(valproic acid)은 BPSD의 치료에 영향을 주지 않았다. 또한 카바마제핀(carbamazepine)에 대한 소규모 단기 연구 2건(n=51, n=21)에 의하면 6주 미만의 짧은 기간 동안 카바마제핀은 초조 및 전반적인 임상 상태에서 일부 긍정적인 효과를 보였다[42,43].

항체치료제

항아밀로이드 단클론항체는 아밀로이드 연쇄반응을 구성하는 여러 단계의 아밀로이드 응집체에 부착함으로써 작용한다. FDA에서 가장 먼저 승인되었던 아두카누맙은 아밀로이드 피브릴에 주로 부착하며, 레카네맙은 프로토피브릴에 대한 높은 친화도를 가진다. 도나네맙은 성숙한 신경반을 구성하는 아밀로이드 베타의 피로글루탐산 N말단 형태(N-terminal pyroglutamate form, AβpE3)에 특이적으로 부착한다[44–46]. 항아밀로이드 항체들이 아밀로이드 베타의 제거를 촉진하는 기전은 정확히 밝혀지지 않았지만, 아밀로이드 응집체에 부착한 항체의 Fc 부분이 미세아교세포(microglia)의 Fc 수용체 매개 포식작용을 유도함으로써 아밀로이드 베타 제거를 촉진한다고 알려져 있으며[47,48], 최근에는 미세아교세포의 triggering receptor expressed on myeloid cells 2 매개 면역반응과 연관성이 있다는 연구결과도 제시되고 있다(Figure 1) [49].

서론에서 언급하였듯 아두카누맙은 2021년 FDA에서 가속 승인을 받은 이후 2024년 개발과 상용화가 중단되었으나, 레카네맙은 18개월 동안 진행된 임상시험 3상에서 위약 대비 임상치매평가척도 총합(global clinical dementia rating-sum of boxes, CDR-SB), 아밀로이드 양성자 방출 영상(positron emission tomography, PET) 소견상 아밀로이드 축적량(amyloid burden)에 개선을 보여[50], 2023년 FDA 승인을 받은 후, 2024년에 국내에서도 승인을 받았다. 도나네맙 역시 통합 알츠하이머병 질환평가척도(integrated Alzheimer’s disease rating scale)와 CDR-SB와 같은 임상적 지표에서 위약 대비 질병 진행을 지연시키는 것으로 보고되었으며[51], 2024년 FDA 승인 이후 국내에서 가교임상시험을 통해 한국인을 대상으로 안전성, 유효성을 검증하고 있다. 이와 같이 국내에서도 알츠하이머병 항체 치료제의 처방이 본격화되면서 레카네맙과 도나네맙의 AUR을 소개하고자 한다. 본문은 2023년 11월 미국 ADRD-TWG, 2024년 10월 대한치매학회에서 발표한 레카네맙의 적절한 사용을 위한 권고안, 2025년 5월 미국 ADRD-TWG에서 발표한 도나네맙의 AUR을 기준으로 작성되었다[14,16,17].

레카네맙의 적절한 사용 권고안

레카네맙 사용 환자의 선정

대한치매학회와 ADRD-TWG는 레카네맙의 사용 권고 대상을 3상 임상시험과 동일하게 “뇌 아밀로이드 생체표지자(biomarker) 양성이 확인된 알츠하이머병에 의한 경도인지장애와 경도 알츠하이머병 치매 환자”로 명시하고 있다. 이러한 환자를 선정하기 위해서 아밀로이드 PET이나 뇌척수액 검사를 통해 아밀로이드 병리를 필수적으로 확인해야 한다. 환자는 NIA-AA 임상기준에 따라, (1) 인지기능 저하가 확인되나, 일상생활이 대체로 유지되어 치매는 아닌 경도인지장애나[52]; (2) 기억력, 집행기능, 언어기능, 시공간 능력, 언어 및 행동 중 두개 이상의 영역에서 이상이 관찰되며 일상생활이 지장이 있고 증상이 점진적으로 악화되는 경도치매에 속해야 하며[53], 이때 전반적인 CDR 점수는 0.5–1에 속해야 한다. 이 외에도 나이, 간이정신상태검사(mini-mental state examination, MMSE) 점수, 체질량지수(body mass index) 등에 대한 기준은 3상 임상시험의 포함 기준을 참조하되, 임상의의 재량으로 판단하여 적용할 수 있도록 하고 있다. 국내에서 허가된 다른 알츠하이머병 치료제인 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴은 병용 가능하며 알츠하이머병 이외의 질환에 대해서도 표준적인 치료를 받고 있다면 병용할 수 있다.

레카네맙 사용의 배제기준 역시 유연하게 적용하여 주의를 요하는 사항으로 명명하고 있으나, (1) 레카네맙에 대한 심각한 과민증이 있는 경우와 (2) 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)를 찍을 수 없는 경우는 약물 사용의 금기사항으로 정하고 있다. 이외에 알츠하이머병이 아닌 임상적 원인으로 인해 인지장애가 유발되는 경우, 뇌 MRI 소견 상 미세출혈(microhemorrhage) 5개 이상, 최대직경 10 mm 초과 뇌출혈(macrohemorrhage) 1개 이상, 표재철침착증(superficial siderosis), 혈관성 부종, 열공 경색(lacunar infarct) 3개 이상 또는 주요 혈관 영역을 포함한 뇌졸중, 심한 피질하백질변성 소견(Fazekas 3점), 아밀로이드 베타 관련 혈관염(amyloid beta related angiitis, ABRA), 뇌 아밀로이드 혈관병증 관련 염증(cerebral amyloid angiopathy-related inflammation, CAA-ri) 중 1개 이상이 발견되는 경우, 항응고제나 조직 플라스미노젠 활성제(tissue plasminogen activator, tPA)를 병용투여하는 경우 등은 모두 금기사항은 아니나 추가적 주의를 기울여 신중하게 투약할 것을 권고하고 있다. 특히 항응고제 또는 tPA의 병용은 임상시험 중 뇌출혈 등 심각한 부작용의 발생 위험을 높이는 것으로 보고되어 레카네맙과의 병용투여 시 각별한 주의가 필요하다[54]. 자세한 내용은 Table 1에 정리되어 있다[14,52,53].

레카네맙 사용을 위한 필수 검사

뇌 영상검사

앞서 언급하였던 레카네맙은 아밀로이드 병리가 확인된 알츠하이머병 환자에게만 투여할 수 있기 때문에 아밀로이드 PET나 뇌척수액 검사가 필요하다. 국내에서는 ¹⁸F-Florbetaben (Neuraceq; Life Molecular Imaging), ¹⁸F-Florbetapir (Amyvid; Eli Lilly and Company), ¹⁸F-Flutemetamol (Vizamyl; GE HealthCare)이 PET 리간드로 사용되며, 타우 양성 방출 영상은 국내에서는 연구목적으로만 검사가 가능할 뿐만 아니라 치료 기준에도 포함되지 않는다.

레카네맙 투약 전에는 약물치료 시작 일자 기준 12개월 이내에 촬영된 MRI가 필요하다. MRI는 조영제를 사용할 필요는 없으며 최소한 1.5 T, 가능하다면 3 T로 (1) T2-weighted/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), (2) T2* 경사 회복 에코 기법(gradient-recalled echo, GRE) 또는 자화율 강조(susceptibility-weighted imaging, SWI), (3) 확산 가중 영상(diffusion-weighted imaging, DWI)을 반드시 포함해야 한다. Table 1에서 나열한 뇌 MRI 소견 중 하나라도 발견되면 부작용 발생 위험이 증가하기 때문에 약물투여 시 각별한 주의가 요구된다[14,52,53]. 레카네맙 투여로 인한 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 발생 위험 평가 역시 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)으로 대체할 수 없기 때문에 폐쇄공포증 등의 이유로 MRI 검사를 수행할 수 없는 환자에게는 레카네맙을 투여할 수 없다.

APOE 유전자 검사

APOE4 유전자형은 산발성 알츠하이머병(sporadic Alzheimer’s disease)의 가장 강력한 유전적 위험요인으로, 보유한 APOE4 대립유전자 개수에 따라 알츠하이머병 발병 위험이 증가하며 발병 시기도 앞당겨지는 것으로 알려져있다[55]. 마찬가지 맥락에서 APOE4 보인자의 경우 ABRA 또는 CAA-ri 발생 위험이 증가하며, APOE4 이형 접합체(heterozygote) 보인자보다 APOE4 동형 접합체(homozygote) 보인자가 더 높은 위험을 가진다. 또한 레카네맙에 의한 ARIA 발생 위험 역시 APOE4 보인자에서 더 높으며, 특히 유증상 ARIA와 재발성 ARIA가 증가한다[56]. 따라서 레카네맙 치료를 고려하는 환자에서 APOE 유전자 검사를 하는 것이 권고되며, 검사 결과에 따라 환자 및 보호자와 충분한 상담을 해야 한다.

뇌척수액 검사 및 혈액검사

뇌척수액 검사는 알츠하이머병 진단에도 널리 활용되는 방법으로, 아밀로이드 PET 결과 없이도 레카네맙 투약 결정에 활용될 수 있다. 반면 혈액검사는 확진이나 치료 결정에 사용할 수 없다[57].

레카네맙의 투약

레카네맙은 100 mg/mL 농도의 바이알 형태로 제공되며, 2–8°C에서 냉장보관한다. 기존에 제공된 상자에 보관하여 차광하고 바이알이 흔들리거나 얼지 않도록 주의한다. 레카네맙의 권장용량은 10 mg/kg으로, 2주에 1회, 약 1시간에 걸쳐 정맥으로 주입한다. 만약 투약시기를 놓치면 최대한 빠른 시일에 내원하여 주사를 맞고 그로부터 2주 후에 다음 주사를 맞는다. 대한치매학회 권고안은 18개월간 진행된 레카네맙 3상 임상시험 결과를 바탕으로 작성되었기에 대상 환자들에게 18개월간 사용할 수 있으나, 적절한 사용기간에 대해서는 효능과 부작용, 추후 연구결과 등을 종합적으로 고려하여 임상의가 판단할 것을 권고한다.

급속 정맥투여(intravenous push)나 일시 정맥투여(intravenous bolus)는 금지되며, 투여 전 0.9% 염화나트륨 250 mL에 희석하여 사용한다. 사용 전 용액을 육안으로 확인하여 이물이 보이거나 변색된 바이알은 폐기한다. 용액은 유백색이며 무색에서 옅은 황색을 띠어야 한다. 환자의 실제 체중에 맞게 적정 용량을 계산한 후 필요한 수의 바이알을 주입백(infusion bag)에 넣어 희석한다. 사용한 바이알은 일회용이므로 남은 약은 버려야 하며, 희석 후 주입백은 가볍게 섞되 흔들지 말아야 한다. 주입 전 희석액을 실온에 도달하게 한 후 말단 0.2 마이크론 인라인 필터(terminal low-protein binding 0.2 micron in-line filter)가 포함된 정맥라인을 통해 약 1시간 동안 주입한다. 투여 후에는 주입관을 염화나트륨으로 10–25 mL 정도 관류하여 잔여 약물을 모두 전달한다. 희석액은 가능한 즉시 사용하며, 냉장보관 시에도 24시간 이내에 사용해야 하며 절대로 얼려서는 안 된다. 미국 FDA는 희석액을 4시간 이상 냉장/실온 보관하지 않을 것을 권고하고 있다[58].

레카네맙 투약 시 발생할 수 있는 부작용의 모니터링 및 대처방법

레카네맙 투약으로 인해 발생할 수 있는 부작용에는 (1) 주입 관련 이상반응(infusion reaction)과 (2) ARIA가 있다. 각 부작용에 대한 모니터링과 대처방법은 다음과 같다.

주입 관련 이상반응

레카네맙 투여 시에는 주입 관련 이상반응에 대한 철저한 관찰과 관리가 필요하다. 3상 임상시험 결과, 레카네맙 투약군의 26.4%에서 이상반응이 나타났으며, 주요 증상으로는 발열, 오한, 두통, 발진, 메스꺼움, 구토, 복부 불편감, 혈압 상승 등이 보고되었다. 이와 같은 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였으며, 1회차 또는 2회차 투약 시 주로 발생하고 24시간 이내에 호전되는 경향을 보였다[50]. 따라서 레카네맙의 안전성 확보를 위하여 초기 투약 시에는 약물 주입 후 적어도 3시간 동안 환자를 병원에서 모니터링하는 것이 바람직하며, 2회차와 3회차 투약 시에는 2시간 동안 모니터링한다. 이때까지 별다른 주입 관련 이상반응이 일어나지 않는다면 이어지는 투약부터는 30분의 모니터링 시간을 가진다.

주입 관련 이상반응이 발생한 경우, 등급에 따라 대응 방안이 달라진다. 주입 관련 이상반응의 등급에 따른 분류는 Table 2에 제시하였다[14,17]. 2등급 이상의 이상반응이 확인될 경우 즉시 주입을 중단하고, 경미한 증상에는 항히스타민제(anti-histamine), 아세트아미노펜(acetaminophen)의 사용이 권장된다. 중등도의 증상에는 정맥내 메틸프레드니솔론(intravenous methylprednisolone, 100 mg 또는 0.5–1 mg/kg)이나 프레드니솔론(prednisolone, 1 mg/kg)을 고려해볼 수 있다. 경증에서 중등도의 피부 과민 반응의 경우 항히스타민제나 국소 코르티코스테로이드(corticosteroid) 크림을 사용할 수 있다. 이상반응 발생 이후 회차 투약 시에는 예방적으로 정맥내 항히스타민제, 경구 아세트아미노펜을 투약 30–60분 전에 전처치하며, 스테로이드 역시 임상의의 판단에 따라 사용할 수 있다. 이와 같은 전처치는 2–4회의 추가적인 주입 후에도 이상반응이 없을 때까지 반복한다.

3등급 이상의 중증 반응이 발생한 경우에는 즉시 주입을 중단한 후 향후 레카네맙 투약 또한 중단하는 것이 권고되며, 4등급 이상의 생명을 위협하는 반응이 발생 시 즉각적인 응급조치가 필요하다. 쌕쌕거림, 힘들어할 정도의 호흡곤란, 청색증, 쉰 목소리, 목소리를 내기 어려움, 혀나 목젖의 심한 부종으로 인한 침 삼키기 어려움, 저혈압, 쇼크 등의 이상반응이 나타난 경우 에피네프린(epinephrine) 근육 주사(허벅지 외측 중앙), 정맥내 항히스타민제, 정맥 내 메틸프레드니솔론 주사 및 O₂를 투여하고, 저혈압/쇼크의 경우 생리식염수를 최대 속도로 투여한다.

아밀로이드 관련 영상 이상

ARIA는 항아밀로이드 단일클론 항체를 투여 받은 환자들의 뇌 MRI에서 나타날 수 있는 이상 소견을 일컬으며, 크게 ARIA-E (edema)와 ARIA-H (hemorrhage)로 나뉜다. ARIA-E는 뇌 실질(brain parenchyma)에 보이는 혈관성 부종(vasogenic edema)이나 뇌고랑의 삼출액(sulcal effusion)으로 확인되며, T2-FLAIR 영상에서 고신호강도(hyperintensity)를 나타낸다. DWI 시퀀스는 급성-아급성 허혈성 뇌경색(acute to subacute ischemic infarction)과 같은 세포독성 부종(cytotoxic edema)와 ARIA-E를 감별 진단하는 데 중요한 역할을 한다. ARIA-H는 혈철소(hemosiderin)의 침착으로 정의되며, 뇌 조직에 나타나는 미세출혈(≤10 mm) 및/또는 거미막밑공간(subarachnoid space)에 나타나는 표재철침착증을 의미한다. ARIA-H는 T2*-GRE와 SWI와 같은 철 민감(heme-sensitive) 영상에서 저신호강도(hypointensity)로 확인된다. 따라서 ARIA의 평가를 위해서는 T2-FLAIR, T2*-GRE 또는 SWI, DWI 시퀀스 촬영이 최소한으로 요구되며, ARIA의 영상학적 소견에 따른 중증도는 Table 3에 정리하였다[17].

ARIA 발생의 주요 위험요인으로는 현재까지 약물 용량, APOE4 유전자 유무, 치료 개시 전 MRI에서 관찰되는 미세출혈 등이 보고되었다. 일반적으로 항아밀로이드 항체의 투여 빈도수와 용량이 높을수록 치료 초반에 ARIA 발생률이 높아지는 경향이 있으며[59], 항체 치료 개시 전 MRI에서 CAA를 시사하는 소견(뇌실질 미세출혈 및 표재철침착증)이 관찰되면 ARIA 발생 위험이 증가한다[60]. APOE4 유전자의 경우 레카네맙 임상 3상에서 비보인자(non-carrier), 이형 접합체 보인자, 동형 접합체 보인자 순으로 ARIA-E와 ARIA-H 발생률이 증가하는 것이 확인되었다[50].

ARIA는 대부분 무증상이며, 증상이 있더라도 경미하고, 일시적이며 가역적이다. ARIA의 대표적인 증상으로는 두통, 혼란, 어지럼증, 구토, 시각장애, 보행장애 등이 있으며 발작, 뇌전증 지속상태(status epilepticus), 뇌병증(encephalopathy), 혼수(stupor), 국소 신경학적 증상, 사망과 같은 심각한 증상도 나타날 수 있다[16]. ARIA 증상은 불편함이 느껴지지만 정상적인 일상 활동에 지장을 주지 않으면 경증, 정상적인 일상 활동을 감소시키거나 영향을 줄 정도의 불편함을 유발하면 중등증, 일을 할 수 없거나 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없으면 중증으로 분류한다.

대한치매학회에서는 ARIA를 모니터링하기 위해 다음과 같은 일정에 맞추어 정기적으로 MRI를 촬영할 것을 권고한다. (1) 치료 시작 전 1년 이내에 MRI 영상을 통해 ARIA의 기존 유무 확인한다; (2) 치료 중 5회차, 7회차, 14회차 투여 전에 MRI를 시행한다; (3) APOE 보인자 혹은 이전 모니터링에서 ARIA가 확인된 환자는 임상의의 판단에 따라 26회차 투여 전에 MRI 검사를 추가로 시행할 수 있다; (4) 위에서 정한 MRI 검사 외에도 ARIA 의심증상이 발생했을 경우 임상적 평가에 의해 추가적인 MRI 검사를 시행할 수 있다.

ARIA는 레카네맙 치료 시작 14주 이내에 가장 많이 발생하므로, 이 기간 동안 환자에 대한 각별한 주의가 요구된다. 치료 도중 ARIA가 발생하면 임상의는 환자의 ARIA-E 또는 ARIA-H를 영상학적, 임상적 중증도에 따라 분류한 후 적절한 대처를 해야 한다. 무증상과 경증 ARIA는 치료 지속과 주기적 영상 추적이 가능하지만, 증상이 동반되거나 병변이 광범위할 경우 항체 치료를 일시 혹은 영구적으로 중단해야 한다. 중증 ARIA-E의 경우 고용량의 글루코코르티코이드(glucocorticoid)로 초기치료를 고려할 수 있으며, 뇌전증이 발생한 경우에는 필요에 따라 적절한 모니터링과 치료를 시행한다. 대한치매학회에서 제시하는 각 상황별 투여 권장사항은 Table 4와 5에 기술하였다[14].

도나네맙의 적절한 사용 권고안

도나네맙은 아직 국내에서 사용이 승인되지 않은 항체 치료제로, 아직 공식적인 국내 사용 권고안이 발표되지 않았다. 이에 따라 본문은 미국 ADRD-TWG에서 발표된 권고안[17]을 기준으로 요약하여 작성하였기에 향후 도나네맙의 국내 도입이 본격화되면 국내 환경에 맞게 개편된 권고안을 적용하여 사용할 것을 추천한다.

도나네맙의 AUR는 큰 틀에서 레카네맙의 AUR과 유사한 점이 많기에 앞서 상세히 기술한 레카네맙 AUR을 기준으로 상이한 사항들을 위주로 작성하였으며, 이러한 차이도 대부분 약물 사용 기준의 근본적인 차이보다는 레카네맙 사용 기준에서도 나타난 미국과 한국 권고안 간의 차이에서 기인한 점들이다.

도나네맙 사용 환자의 선정

ADRD-TWG는 도나네맙의 사용 권고 대상을 레카네맙과 동일하게 “뇌 아밀로이드 생체표지자(biomarker) 양성이 확인된 알츠하이머병에 의한 경도인지장애와 경도 알츠하이머병 치매 환자”로 제시하고 있으며, 마찬가지로 아밀로이드 PET이나 뇌척수액 검사를 통한 아밀로이드 생체표지자의 확인을 요구하고 있다. 이에 대한 기본적인 진단기준 역시 앞서 언급한 것과 동일하나, ADRD-TWG의 레카네맙 AUR에서와 동일하게 CDR 대신 MMSE 20–30점, 몬트리올 인지 평가(Montreal cognitive assessment) 13–30점 등의 인지검사 기준을 우선적으로 제시하고 있는데, 레카네맙에서와 마찬가지로 이에 상응하는 다른 인지검사 점수도 활용할 수 있으며 환자의 사회력 등을 고려한 임상의의 유연한 판단을 요하고 있다. 또한 약물 사용이 권고되는 나이를 레카네맙보다 축소된 60–85세로 제시하고 있으나 이 역시 참고치일 뿐 상황에 맞는 임상의의 판단을 권고하고 있다.

도나네맙에 역시 레카네맙과 마찬가지로 FDA에서 약물 과민반응을 가지는 환자들에 대한 금기사항을 규정하고 있으며[61], ADRD-TWG에서 뇌 MRI 영상을 찍을 수 없는 경우 역시 금기사항으로 제시하고 있다. 이 외에도 알츠하이머 병이 아닌 임상적 원인으로 인해 인지적 증상이 발생한 경우, 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack)이나 뇌졸중을 최근 12월 이내에 경험하거나 경련증상이 있는 경우, 면역억제제나 항체 치료를 요구하는 면역학적 증상에 대한 질환력이 있는 경우, 출혈성 질환이 있거나 비정상적인 혈소판 수치를 보이는 경우, 항응고제를 투여하는 경우, MRI 상에서 유의미한 혈관성 위험인자 혹은 CAA를 시사하는 소견이 발견되는 경우 모두 주요한 배제기준에 해당한다. 임상시험에서 항혈소판제제는 ARIA나 뇌내출혈(intracerebral hemorrhage)의 위험을 높이지 않는 것으로 나타나 사용에 제한이 없지만, 항응고제의 경우 레카네맙과 병용투여했을 시 두개내출혈 위험을 높이는 것으로 보고되어 도나네맙 사용 시에도 각별한 주의가 요구된다. MRI 소견 역시 레카네맙에서와 동일한 기준을 적용하여 평가한다. 또한 다른 아밀로이드 항체제제를 투여받은 환자의 경우, 도나네맙 투여 개시 전까지 해당 제제의 반감기의 5배 이상에 해당하는 시간간격을 두어야 한다. 이 외의 자세한 권고 사항은 Table 6에 정리하였다[17,52,53].

도나네맙 사용을 위한 필수 검사

뇌 영상검사

도나네맙 역시 아밀로이드 PET나 뇌척수액 검사 통한 아밀로이드 병리의 확인이 필수적이며, 약물치료 시작 일자 6–12개월 전에 촬영된 MRI가 필요하다. MRI는 레카네맙에서와 유사하게 (1) FLAIR, (2) T2*-GRE 또는 SWI, (3) DWI를 포함해야 한다. ARIA 발생 위험은 MRI 지표들을 통해서만 평가할 수 있고, CT 등 다른 영상기법으로 대체할 수 없으므로 폐쇄공포증 등의 이유로 MRI 검사를 수행할 수 없는 환자에게는 도나네맙을 투여할 수 없다.

APOE 유전자 검사

도나네맙에 의한 ARIA 발생 위험 역시 APOE4 보인자에서 다른 유전자형에 비해 더 높기 때문에 도나네맙 치료를 고려하는 환자에서 치료 개시 전에 APOE 유전자 검사를 하는 것이 권고된다. APOE4 유전자를 가진 환자에서 유증상의 ARIA가 재발할 가능성이 높은 것으로 보고되고 있으며, 이러한 이유에서 미국 FDA는 APOE4 동형접합자에게는 도나네맙 치료에 대한 블랙박스 경고를 하고 있다[61]. APOE 유전자형에 따른 구체적인 ARIA 발생 확률에 대해 환자 및 보호자와 충분한 상담을 해야 한다.

뇌척수액 검사 및 혈액검사

뇌척수액 검사는 알츠하이머병 진단에도 널리 활용되는 방법으로, 아밀로이드 PET 결과 없이도 항아밀로이드 항체 치료 결정에 활용될 수 있다. 반면, 혈액검사는 아직 알츠하이머병 확진이나 항체 치료 결정에 사용될 수 없으나, 혈액 생체표지자에 대한 연구와 개발이 가속화되고 있는 만큼, 향후 적절한 혈액 생체표지자에 대한 사항도 권고안에 편입될 것으로 기대된다[62,63].

도나네맙의 투약

도나네맙은 350 mg/20 mL 농도의 바이알 형태로 제공되며, 투여 전에 0.9% 생리식염수에 4–10 mg/mL로 희석한다(700 mg 용량의 경우 생리식염수 70–175 mL, 1,400 mg 용량의 경우 생리식염수 140–350 mL에 희석). 도나네맙은 4주 간격으로 정맥주입하는데, 첫 3회는 700 mg, 이후는 1,400 mg을 투여할 것을 권고하고 있다. 희석된 용액은 30분에 걸쳐 투입되어야 한다. ADRD-TWG 권고안은 12개월간 진행된 도나네맙 3상 임상시험 결과를 바탕으로 작성되었기에 대상 환자들에게 12개월간 사용할 수 있으나, 레카네맙에서와 마찬가지로 적절한 사용기간에 대해서는 효능과 부작용, 추후 연구결과 등을 종합적으로 고려하여 임상의가 판단할 것을 권고한다. 도나네맙은 약물의 작용기전 상 아밀로이드 PET에 나타나는 불용성의 성숙한 신경반에 선택적으로 결합하기 때문에, 만약 약물 주입 시작 후 12–18개월 후에 취득한 아밀로이드 PET 영상이 음성이라면 치료를 중단할 수 있다고 언급하고 있다.

도나네맙 투약 시 발생할 수 있는 부작용의 모니터링 및 대처방법

도나네맙 투약으로 인해 발생할 수 있는 부작용에는 레카네맙과 동일하게 (1) 주입 관련 이상반응과 (2) ARIA가 있다. 각 부작용에 대한 모니터링과 대처방법은 다음과 같다.

주입 관련 이상반응

3상 임상시험 결과에 따르면 도나네맙 투약군의 8.7%에서 이상반응이 나타났으며, 주요 증상으로는 발열, 오한, 근육통, 관절통, 메스꺼움, 구토, 혈압 상승, 혈압 강하, 산소불포화 등이 보고되었다[51]. 이와 같은 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였으며, 70%는 첫 4회의 투약 회차에 발생하였고 투약 개시 후 30분 이내에 발생하는 경향을 보였다. 따라서 안전성 확보를 위하여 초기 4회 투약 시에는 약물 주입 후 한 시간 동안 환자를 병원에서 모니터링하는 것이 바람직하며, 이때까지 별다른 주입 관련 이상반응이 일어나지 않는다면 이어지는 투약부터는 30분의 모니터링 시간을 가진다.

주입 관련 이상반응이 발생한 경우, 레카네맙과 동일한 기준으로 등급을 평가하고 그에 따라 대응 방안을 결정한다(Table 2) [14,17]. 2등급 이상의 이상반응이 확인될 경우 즉시 주입을 중단하고, 경미한 경우 증상이 사라질 때까지 4–6시간마다 항히스타민제와 아세트아미노펜을 사용한다. 중등도의 증상에는 경구 덱사메타손(oral dexamethasone 2–3일 간 일당 0.75 mg)이나 경구 메틸프레드니솔론(2–3일 간 일당 80 mg 2회씩)을 고려해볼 수 있다. 이상반응 발생 이후의 회차 투약 시에는 예방적으로 항히스타민제와 아세트아미노펜을 투약 30–60분 전에 전처치하며 스테로이드 역시 임상의의 판단에 따라 사용할 수 있다. 이와 같은 전처치는 2–4회의 추가적인 주입 후에도 이상반응이 없을 때까지 반복한다. 3등급 이상의 중증 반응이 발생한 경우에는 약물투여를 중단하는데, 위와 같은 처치에도 주입 관련 이상반응이 재발하는 경우 3등급으로 간주하고 약물투여를 중단한다.

아밀로이드 관련 영상 이상

도나네맙 3상 임상시험에서 약물을 투여한 환자들의 37%에서 ARIA가 나타난 것으로 보고되었으며, 이는 위약 투여군의 2.5배를 초과하는 수치이다[51]. 이는 또한 레카네맙 3상 임상시험에서 보고된 21.5%보다도 높은 수치로[50], 도나네맙 투여 시 ARIA 발생에 대한 각별한 주의가 요구되는 대목이다. ARIA의 영상학적 소견에 따른 중증도의 평가기준은 레카네맙과 동일하다(Table 3) [14,17].

도나네맙에서의 ARIA 역시 대부분 무증상이며, 증상이 있더라도 두통, 혼란으로 대표되는 경미한 증상이 대부분이다. 그럼에도 발작, 뇌전증 지속상태, 뇌병증, 혼수, 국소 신경학적 증상, 사망과 같은 심각한 증상도 나타날 수 있으므로 정기적인 MRI 촬영을 통한 정밀한 모니터링이 권고된다. 레카네맙에서와 동일하게 일상 활동의 수행가능 여부에 따라 불편함이 느껴지지만 정상적인 일상 활동에 지장을 주지 않으면 경증, 정상적인 일상 활동을 감소시키거나 영향을 줄 정도의 불편함을 유발하면 중등증, 일을 할 수 없거나 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없으면 중증으로 분류한다.

ADRD-TWG에서는 ARIA를 모니터링하기 위해 다음과 같은 일정에 맞추어 정기적으로 MRI를 촬영할 것을 권고한다. (1) 치료 시작 전 1년 이내에 MRI 영상을 통해 ARIA의 기존 유무 확인한다; (2) 치료 중 2회차, 3회차, 4회차, 7회차 투여 전에 MRI를 시행한다; (3) APOE 보인자 혹은 이전 모니터링에서 ARIA가 확인된 환자는 임상의의 판단에 따라 12회차 투여 전에 MRI 검사를 추가로 시행할 수 있다; (4) 위에서 정한 MRI 검사 외에도 ARIA 의심증상이 발생했을 경우 임상적 평가에 의해 추가적인 MRI 검사를 시행할 수 있다.

또한 유증상의 ARIA는 드물게 급성 뇌졸중과 유사한 국소적인 신경학적 이상을 나타낼 수 있다. 그러나 ARIA 환자에 항혈전응고제를 사용할 경우 환자에게 사망을 포함한 치명적인 결과가 나타날 수 있기 때문에[51,54,64], 뇌졸중과 ARIA 간의 신중한 감별진단을 통해 항혈전응고제의 사용 여부를 결정해야 한다. ADRD-TWG에서 제시하는 각 상황별 투여 권장사항은 Table 7에 기술하였으며, 약물 사용이 승인될 경우 레카네맙에서와 같이 향후 국내 상황에 맞게 개편되는 권장사항을 참고할 필요가 있다[17]. 임상 현장에서 고려할 아밀로이드 표적, 투여 용량과 간격, 임상시험에서의 포함 연령, ARIA-E/H 발생률, MRI 모니터링 시점, 치료 중단 기준 등을 포함한 르카네맙과 도나네맙의 비교는 Table 8에 제시되어 있다[16,17,44–46,50,58,61,64].

결론

알츠하이머병은 현재 임상에서 인지기능 조절 약물과 행동 증상 조절 약물을 통해 증상이 조절되고 있으나 여전히 완치가 불가능한 질병이다. 따라서 병리의 침착은 있으나 증상이 심하지 않은 초기 알츠하이머병 단계의 항아밀로이드 항체 치료가 질환의 근원적인 억제를 위하여 중요하다. 특히 항아밀로이드 항체 치료는 아밀로이드 병리를 표적하는 첫 질병조절치료제로서, 증상 조절 약물과 병행될 때 최대의 이득을 기대할 수 있다.

최근 레카네맙의 사용이 국내에서 승인되고 도나네맙 역시 활발한 임상적 검증단계에 접어들면서 항아밀로이드 제제를 통한 알츠하이머병 치료에 새로운 지평이 열릴 것으로 기대되고 있다. 그럼에도 항아밀로이드 항체는 아직 사용 경험이 충분히 축적되지 않은 약물이기에 적절한 사용 기준과 방법을 바탕으로 실제 국내 임상환경에서의 효용성과 부작용에 대한 면밀한 모니터링이 필요하며, 환자의 다양한 증상에 대한 치료 또한 지속적으로 병행되어야 한다. 이러한 과정을 통해 축적된 실제 임상 자료와 비용-효과 분석 결과는 향후 국내 환자군에 적합한 맞춤형 치료 전략을 수립하는 데 중요한 근거가 될 것으로 판단된다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

This work was supported by a National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korean government (MSIT) (RS-2023-00220894), a Korea Health Technology R&D Project Grant (RS-2024-00344521; HU22C0018) through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI) and Korea Dementia Research Center (KDRC), funded by the Ministry of Health & Welfare and Ministry of Science and ICT, Republic of Korea, and grants from Korea University (K2123751, K2125871).

Data Availability

Not applicable.

Figure 1.

Schematic overview: mechanism of action of anti-amyloid β monoclonal antibodies. Illustration by the author.

Table 1.

Korean Dementia Association recommendations for appropriate lecanemab administration

Recommended indications for medication use	Cautionary considerations
Clinical diagnosis of MCI due to AD and mild AD dementia [52,53]	(Contraindication) Severe hypersensitivity to lecanemab
CDR 0.5–1 to define MCI and mild AD dementia	(Contraindication) Severe hypersensitivity to lecanemab
Positive amyloid PET or CSF studies indicative of AD	(Contraindication) Inability to undergo MRI
Physician judgement used for patients outside the 50–90 year age range	Significant cognitive impairment caused by medical, neurological, or psychiatric conditions other than AD
MMSE score of 22–30 or a corresponding score on tests indicating early AD^a)	Any of the following findings present on brain MRI:
	• More than 4 microhemorrhages (defined as 10 mm or less at the greatest diameter)
	• A single macrohemorrhage >10 mm at greatest diameter
	• An area of superficial siderosis
	• Evidence of vasogenic edema
	• More than 2 lacunar infarcts or stroke involving a major vascular territory
	• Severe subcortical hyperintensities consistent with a Fazekas score of 3
	• Evidence of ABRA or CAA-ri
	• Other major intracranial pathology that may cause cognitive impairment
Physician judgement used for patients at the extremes of BMI (less than 17 and greater than 35)	MRI evidence of non-AD dementia
Other Alzheimer’s disease treatments approved in Korea (donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine) can be used concurrently.	Recent history (within 12 months) of stroke or TIA or any history of seizures
Patients may be on standard of care for other medical illnesses (see right column for precautions regarding anticoagulation).	Mental illness (e.g., psychosis) interfering with comprehension of the requirements, potential benefit, and potential harms of treatment and are considered by the physician to render the patient unable to comply with management requirements
It Is recommended that a caregiver be available to provide support during the lecanemab treatment period.	Major depression interfering with comprehension of the requirements, potential benefit, and potential harms of treatment; patients for whom disclosure of a positive biomarker may trigger suicidal ideation. Patients with less severe depression or whose depression resolves may be treatment candidates.
Patients and caregivers should have a clear understanding of the requirements for lecanemab treatment, as well as the associated benefits and risks.	Immune diseases (e.g., lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease) or use of systemic immunosuppressants, immunoglobulins, or monoclonal antibody treatments
	Patients with a bleeding disorder that is not under adequate control (including a platelet count <50,000 or INR >1.5 for participants who are not on anticoagulant)
	Patients taking anticoagulants (such as warfarin, heparin, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, apixaban, and other new oral anticoagulants).
	For patients currently receiving lecanemab, the administration of tPA, heparin, or anticoagulants should be determined by weighing the benefits and risks associated with their use
	Unstable medical conditions that may affect or be affected by lecanemab therapy

Source: modified from Park KH et al. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187 under the Creative Commons license [14].

MCI, mild cognitive impairment; AD, Alzheimer’s disease; CDR, clinical dementia rating; PET, positron emission tomography; CSF, cerebrospinal fluid; MMSE, mini-mental status examination; MRI, magnetic resonance imaging; ABRA, amyloid beta related angiitis; CAA-ri, cerebral amyloid angiopathy-related inflammation; BMI, body mass index; TIA, transient ischemic attacks; INR, international normalized ratio; tPA, tissue plasminogen activator.

^a) However, in cases where the MMSE score is below 22, physicians may make a judgement based on the average score and standard deviation according to age and education level in the Korean standard population

Table 2.

Infusion-related reaction grade classification

CTCAE v5.0 term	Infusion-related adverse reaction
Grade 1	Mild transient reaction; infusion interruption not indicated; intervention not indicated
Grade 2	Infusion interruption but responds promptly to symptomatic treatment (e.g. antihistamines, acetaminophen, NSAIDs, narcotics, intravenous fluids); prophylactic medication indicated for ≤24 hours
Grade 3	Prolonged recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization may be indicated for clinical sequelae (e.g. poorly controlled hypertension)
Grade 4	Life-threatening consequences; urgent intervention indicated (may require pressor or ventilatory support)
Grade 5	Death

Source: adapted from Park KH et al. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187 under the Creative Commons license [14]. Modified from Rabinovici GD et al. J Prev Alzheimers Dis 2025;12:100150, according to the Creative Commons license [17].

CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events (U.S. Department of Health and Human Services); NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug.

Table 3.

Radiological severity of ARIA

ARIA type	Mild	Moderate	Severe
ARIA-E	FLAIR hyperintensity confined to sulcus and/or cortex/subcortex white matter in on location <5 cm	FLAIR hyperintensity 5 to 10 cm in single greatest dimension, or more that 1 site of involvement, each measuring <10 cm	FLAIR hyperintensity >10 cm with associated gyral swelling and sulcal effacement, one or more separate/independent sites of involvement may be noted.
ARIA-H (microhemorrhage)	≤4 New incident microhemorrhages	5 to 9 new incident microhemorrhages	10 or more new incident microhemorrhages
ARIA-H (superficial siderosis)	1 Focal area of superficial siderosis	2 Focal areas of superficial siderosis	>2 Areas of superficial siderosis

ARIA, amyloid-related imaging abnormalities; ARIA-E, ARIA edema/effusion; FLAIR, fluid attenuated inversion recovery; ARIA-H, ARIA hemosiderin/hemorrhage.

Table 4.

Recommendations for lecanemab administration in patients with ARIA-E

Severity of clinical symptoms	ARIA-E severity on MRI
Severity of clinical symptoms	Mild	Moderate	Severe
Asymptomatic	May continue dosing	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^a)
Mild	May continue dosing based on clinical judgement	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^a)
Moderate to severe	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^a)

Source: adapted from Park KH et al. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187 under the Creative Commons license [14].

ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities edema/effusion; MRI, magnetic resonance imaging.

^a) Suspend until MRI demonstrates radiographic resolution and symptoms, if present, resolve; consider a follow-up MRI to assess for resolution 2 to 4 months after initial identification. Resumption of dosing should be guided by clinical judgement.

Table 5.

Recommendations for lecanemab administration in patients with ARIA-H

Severity of clinical symptoms	ARIA-H severity on MRI
Severity of clinical symptoms	Mild	Moderate	Severe
Asymptomatic	May continue dosing	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^b)
Symptomatic	Suspend dosing^a)	Suspend dosing^b)	Suspend dosing^b)

Source: adapted from Park KH et al. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187 under the Creative Commons license [14].

ARIA-H, amyloid-related imaging abnormalities hemosiderin/hemorrhage; MRI, magnetic resonance imaging.

^a) Suspend until MRI demonstrates radiographic stabilization^c) and symptoms, if present, resolve; resumption of dosing should be guided by clinical judgement; consider a follow-up MRI to assess for stabilization 2 to 4 months after initial identification.

^b) Suspend until MRI demonstrates radiographic stabilization and symptoms, if present, resolve; use clinical judgement in considering whether to continue treatment or permanently discontinue lecanemab.

^c) Radiological stabilization of ARIA-H is defined as the absence of worsening compared to the previous MRI scan where ARIA-H was confirmed.

Table 6.

Alzheimer’s Disease and Related Disorders Therapeutic Work Group recommendations for appropriate donanemab administration

Recommended indications for medication use	Cautionary considerations
Clinical diagnosis of MCI due to AD and mild AD dementia [52,53]	(Contraindication) Cases of severe hypersensitivity to donanemab
Positive amyloid PET or CSF studies indicative of AD	(Contraindication) Patients unable to undergo MRI
Physician judgement used for patients outside the 60–90 year age range 85 year age range	In cases where significant cognitive impairment is caused by medical, neurological, or psychiatric conditions other than AD
	Patients with autosomal dominant AD, if the mutation is associated with high prevalence and burden of CAA
	Patients with AD due to Down syndrome
MMSE score of 20–30, MoCA 13–30 or a corresponding score on tests indicating early AD^a)	In cases where any of the following findings are present on brain MRI:
	• More than 4 microhemorrhages (defined as 10mm or less at the greatest diameter)
	• A single macrohemorrhage >10 mm at greatest diameter
	• An area of superficial siderosis
	• Evidence of vasogenic edema
	• More than 2 lacunar infarcts or stroke involving a major vascular territory
	• Severe subcortical hyperintensities consistent with a Fazekas score of 3
	• Evidence of CAA-ri
	• Other major intracranial pathology that may cause cognitive impairment
Tau PET is not required, but can be used to estimate clinical benefit	MRI evidence of non-AD dementia
Other Alzheimer’s disease treatments approved in Korea (donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine) can be used concurrently	If previously treated with an Aβ targeting therapy, must allow washout period of >5 half-lives; must demonstrate current biomarker evidence of Aβ plaques, and must not meet other clinical or MRI exclusion criteria
Patients may be on standard of care for other medical illnesses (see right column for precautions regarding anticoagulation)	Recent history (within 12 months) of stroke or TIA or any history of seizures
It is recommended that a caregiver be available to provide support during the donanemab treatment period	Mental illness (e.g. psychosis) that interferes with comprehension of the requirements, potential benefit, and potential harms of treatment and are considered by the physician to render the patient unable to comply with management requirements
Patients and caregivers should have a clear understanding of the requirements for donanemab treatment, as well as the associated benefits and risks	Major depression that will interfere with comprehension of the requirements, potential benefit, and potential harms of treatment; patients for whom disclosure of a positive biomarker may trigger suicidal ideation. Patients with less severe depression or whose depression resolves may be treatment candidates
	In case of immune diseases (e.g. lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease) or when receiving systemic immunosuppressants, immunoglobulins, or monoclonal antibody treatments
	Sensitivity or contraindication to amyloid imaging ligands if amyloid PET is required for confirmation of AD
	Patients with a bleeding disorder that is not under adequate control (including a platelet count <50,000 or INR >1.5 for participants who are not on anticoagulant)
	Patients taking anticoagulants (such as warfarin, heparin, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, apixaban, and other new oral anticoagulants).
	For patients currently receiving donanemab, the administration of tPA, heparin, or anticoagulants should be determined by weighing the benefits and risks associated with their use
	Unstable medical conditions that may affect or be affected by donanemab therapy

Source: modified from Rabinovici GD et al. J Prev Alzheimers Dis 2025;12:100150 under the Creative Commons license [17].

MCI, mild cognitive impairment; AD, Alzheimer’s disease; PET, positron emission tomography; CSF, cerebrospinal fluid; MRI, magnetic resonance imaging; CAA, cerebral amyloid angiopathy; MMSE, mini-mental status examination; MoCA, Montreal cognitive assessment; CAA-ri, CAA-related inflammation; TIA, transient ischemic attacks; INR, international normalized ratio; tPA, tissue plasminogen activator.

^a) However, where specific patient related circumstances may affect MMSE or MoCA performance, such as low education and lack of proficiency in the language of the test, physicians may make a clinical judgement

Table 7.

Recommendations for donanemab administration in patients with ARIA-E and ARIA-H

Severity of clinical symptoms	ARIA-E & ARIA-H severity on MRI
Severity of clinical symptoms	Mild	Moderate	Severe
Asymptomatic	Continue dosing	Suspend dosing	Discontinue dosing
Mild	Suspend dosing	Suspend dosing	Discontinue dosing
Moderate	Suspend dosing	Suspend dosing	Discontinue dosing
Severe	Discontinue dosing	Discontinue dosing	Discontinue dosing

Source: modified from Rabinovici GD et al. J Prev Alzheimers Dis 2025;12:100150 under the Creative Commons license [17].

ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities edema/effusion; ARIA-H, amyloid-related imaging abnormalities

Table 8.

Comparison of lecanemab and donanemab

Category	Lecanemab	Donanemab
Amyloid target	Aβ protofibrils	pGlu3-Aβ
Dose & interval	10 mg/kg IV every 2 weeks	700 mg IV for the first 3 doses→1,400 mg IV every 4 weeks
Key inclusion age (clinical trials)	50–90 years (MCI due to AD, mild AD)	60–85 years (early symptomatic AD)
ARIA-E/H	12.6%/17.3%	24.4%/31.3%
MRI monitoring	Baseline→prior to 5th, 7th, 14th infusions	Baseline→prior to 2nd, 3rd, 4th, 7th infusions
Treatment discontinuation rule	No predefined PET-based stopping rule	Treatment may be discontinued upon achieving amyloid clearance on PET

Source: modified from Park KH et al. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187 under the Creative Commons license [14]. Modified from Rabinovici GD et al. J Prev Alzheimers Dis 2025;12:100150 under the Creative Commons license [17]. Additional data were derived from References [16, 17, 44–46,50,58,61,64].

MCI, mild cognitive impairment; AD, Alzheimer’s disease; ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities edema/effusion; ARIA-H, amyloid-related imaging abnormalities; MRI, magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography.

References

1. Kumar A, Sidhu J, Lui F, Tsao JW. Alzheimer disease. StatPearls Publishing; 2025.

2. Ayodele T, Rogaeva E, Kurup JT, Beecham G, Reitz C. Early-onset Alzheimer's disease: what is missing in research? Curr Neurol Neurosci Rep 2021;21:4.

3. Jones D, Pelak V, Rogalski E. Atypical presentations of Alzheimer disease. Continuum (Minneap Minn) 2024;30:1614–1641.

4. Ministry of the Interior and Safety. South Korea enters super-aged society as over 20% of population is aged 65 and older. Accessed April 22, 2025. https://www.mois.go.kr/video/bbs/type019/commonSelectBoardArticle.do?bbsId=BBSMSTR_000000000255&nttId=114652

5. United Nations Population Division. Population ages 65 and above (% of total population). Accessed April 29, 2025. https://data.worldbank.org/indicator/SP.POP.65UP.TO.ZS

6. National Institute of Dementia of Korea. 2024 National Institute of Dementia annual report. National Institute of Dementia; 2024.

7. Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S. Trafficking and proteolytic processing of APP. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006270.

8. Chen GF, Xu TH, Yan Y, et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin 2017;38:1205–1235.

9. Masters CL, Selkoe DJ. Biochemistry of amyloid β-protein and amyloid deposits in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006262.

10. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell 2019;179:312–339.

11. Jack CR, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7:257–262.

12. Jack CR, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement 2024;20:5143–5169.

13. Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer's disease. J Prev Alzheimers Dis 2022;9:197–210.

14. Park KH, Kim GH, Kim CH, et al. Lecanemab: appropriate use recommendations by Korean Dementia Association. Dement Neurocogn Disord 2024;23:165–187.

15. Shin EJ. Eli Lilly’s new Alzheimer’s drug donanemab to be introduced in Korea. Accessed April 22, 2025. https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2024/01/05/2024010500801.html

16. Cummings J, Apostolova L, Rabinovici GD, et al. Lecanemab: appropriate use recommendations. J Prev Alzheimers Dis 2023;10:362–377.

17. Rabinovici GD, Selkoe DJ, Schindler SE, et al. Donanemab: appropriate use recommendations. J Prev Alzheimers Dis 2025;12:100150.

18. Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999;22:273–280.

19. Kim Y, Kang DW, Kim GH, et al. Clinical practice guidelines for dementia: recommendations for cholinesterase inhibitors and memantine. Dement Neurocogn Disord 2025;24:1–23.

20. Salloway S, Ferris S, Kluger A, et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004;63:651–657.

21. DeKosky ST, Ikonomovic MD, Styren SD, et al. Upregulation of choline acetyltransferase activity in hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Ann Neurol 2002;51:145–155.

22. Suh G. Drug therapy for Alzheimer’s disease. J Korean Med Assoc 2007;50:369–374.

23. Birks JS, Harvey R. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD001190.

24. Kim YJ. Pharmacotherapy for patients with Alzheimer’s disease. J Korean Med Assoc 2024;67:213–220.

25. Korean Pharmaceutical Information Center. Donepezil drug information. Accessed April 14, 2025. https://www.health.kr/searchDrug/result_drug.asp?drug_cd=2016051700004

26. Korean Pharmaceutical Information Center. Rivastigmine drug information. Accessed April 14, 2025. https://www.health.kr/searchDrug/result_drug.asp?drug_cd=2019012500063

27. Korean Pharmaceutical Information Center. Galantamine drug information. Accessed April 14, 2025. https://www.health.kr/searchDrug/result_drug.asp?drug_cd=A11AKP08H0028

28. Lancelot E, Beal MF. Glutamate toxicity in chronic neurodegenerative disease. Prog Brain Res 1998;116:331–347.

29. McShane R, Westby MJ, Roberts E, et al. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2019;3:CD003154.

30. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:317–324.

31. Cloak N, Schoo C, Al Khalili Y, et al. Behavioral and psychological symptoms in dementia. StatPearls Publishing; 2025.

32. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first drug to treat agitation symptoms associated with dementia due to Alzheimer’s disease. Accessed April 22, 2025. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-treat-agitation-symptoms-associated-dementia-due-alzheimers-disease

33. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA 2005;293:596–608.

34. Tampi RR, Tampi DJ, Balachandran S, Srinivasan S. Antipsychotic use in dementia: a systematic review of benefits and risks from meta-analyses. Ther Adv Chronic Dis 2016;7:229–245.

35. Rosenberg PB, Drye LT, Martin BK, et al. Sertraline for the treatment of depression in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18:136–145.

36. Weintraub D, Rosenberg PB, Drye LT, et al. Sertraline for the treatment of depression in Alzheimer disease: week-24 outcomes. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18:332–340.

37. An H, Choi B, Park KW, et al. The Effect of escitalopram on mood and cognition in depressive Alzheimer's disease subjects. J Alzheimers Dis 2017;55:727–735.

38. Jeong HW, Yoon KH, Lee CH, Moon YS, Kim DH. Vortioxetine treatment for depression in Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Psychopharmacol Neurosci 2022;20:311–319.

39. Banerjee S, Hellier J, Romeo R, et al. Study of the use of antidepressants for depression in dementia: the HTA-SADD trial--a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sertraline and mirtazapine. Health Technol Assess 2013;17:1–166.

40. Seitz DP, Adunuri N, Gill SS, et al. Antidepressants for agitation and psychosis in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2011;2011:CD008191.

41. Konovalov S, Muralee S, Tampi RR. Anticonvulsants for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: a literature review. Int Psychogeriatr 2008;20:293–308.

42. Tariot PN, Erb R, Podgorski CA, et al. Efficacy and tolerability of carbamazepine for agitation and aggression in dementia. Am J Psychiatry 1998;155:54–61.

43. Olin JT, Fox LS, Pawluczyk S, Taggart NA, Schneider LS. A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioral symptoms in treatment-resistant outpatients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2001;9:400–405.

44. Kim BH, Kim S, Nam Y, et al. Second-generation anti-amyloid monoclonal antibodies for Alzheimer's disease: current landscape and future perspectives. Transl Neurodegener 2025;14:6.

45. Söderberg L, Johannesson M, Nygren P, et al. Lecanemab, aducanumab, and gantenerumab: binding profiles to different forms of amyloid-beta might explain efficacy and side effects in clinical trials for Alzheimer's disease. Neurotherapeutics 2023;20:195–206.

46. Demattos RB, Lu J, Tang Y, et al. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron 2012;76:908–920.

47. Lee AY. Amyloid-targeting drugs for the treatment of alzheimer disease. J Korean Neurol Assoc 2021;39:134–140.

48. Wilcock DM, Munireddy SK, Rosenthal A, et al. Microglial activation facilitates Abeta plaque removal following intracranial anti-Abeta antibody administration. Neurobiol Dis 2004;15:11–20.

49. van Olst L, Simonton B, Edwards AJ, et al. Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer's disease. Nat Med 2025;31:1604–1616.

50. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med 2023;388:9–21.

51. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in early symptomatic alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA 2023;330:512–527.

52. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7:270–279.

53. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7:263–269.

54. Reish NJ, Jamshidi P, Stamm B, et al. Multiple cerebral hemorrhages in a patient receiving lecanemab and treated with t-PA for stroke. N Engl J Med 2023;388:478–479.

55. Martens YA, Zhao N, Liu CC, et al. ApoE Cascade Hypothesis in the pathogenesis of Alzheimer's disease and related dementias. Neuron 2022;110:1304–1317.

56. Belloy ME, Napolioni V, Greicius MD. A quarter century of APOE and Alzheimer's disease: progress to date and the path forward. Neuron 2019;101:820–838.

57. Hampel H, O'Bryant SE, Molinuevo JL, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol 2018;14:639–652.

58. U.S. Food and Drug Administration. Prescribing information: leqembi. Accessed April 13, 2025. https://www.accessdata.fda.gov/Drugsatfda_docs/Label/2023/761269Orig1s001lbl.Pdf

59. Filippi M, Cecchetti G, Spinelli EG, et al. Amyloid-related imaging abnormalities and β-amyloid-targeting antibodies: a systematic review. JAMA Neurol 2022;79:291–304.

60. Barakos J, Purcell D, Suhy J, et al. Detection and management of amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer's disease treated with anti-amyloid beta therapy. J Prev Alzheimers Dis 2022;9:211–220.

61. U.S. Food and Drug Administration. Prescribing information: kisunla. Accessed August 6, 2025. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761248s000lbl.pdf

62. Schindler SE, Galasko D, Pereira AC, et al. Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology: recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease. Nat Rev Neurol 2024;20:426–439.

63. Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol 2022;21:66–77.

64. Zimmer JA, Ardayfio P, Wang H, et al. Amyloid-related imaging abnormalities with donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: secondary analysis of the TRAILBLAZER-ALZ and ALZ 2 randomized clinical trials. JAMA Neurol 2025;82:461–469.