서론
배경
식도암은 다른 소화기계 암종에 비해 발생 빈도는 낮으나 예후가 불량한 악성종양으로, 서구에서는 식도선암(esophageal adenocarcinoma)이, 국내 및 동아시아에서는 식도편평상피세포암(esophageal squamous cell carcinoma)이 주로 발생하는 뚜렷한 지역적 차이를 보인다. 두 아형은 발병기전과 위험인자뿐 아니라 돌연변이 양상, 유전자 발현, 종양면역미세환경(tumor immune microenvironment, TIME) 구성 등 분자생물학적 특징에서도 차이를 보인다. 비교적 높은 면역원성을 지닌 식도암은 현재 면역관문억제제가 치료 전반에서 중요한 역할을 하고 있으며, 최근 다수의 임상시험을 통해 전이성, 절제 불가능 식도암의 1, 2차 치료뿐 아니라 보조 및 선행요법, 표적치료제 및 이중 면역관문억제제(dual immune checkpoint inhibitor) 병용 전략 등으로 치료 영역이 확대되고 있다.
식도암의 지역별 차이, 역학 및 위험인자
2022년 GLOBOCAN 자료에 따르면, 식도암은 전 세계적으로 11번째로 흔한 암이며, 암 사망 원인 중 7번째를 차지한다[1]. 국내에서는 2022년 국가암등록통계 기준으로 3,044건이 발생하여 전체 암의 1.1%를 차지하였으며, 60–70대에서 발병이 흔하였고, 남성의 발생률이 여성에 비해 약 7배 높았다. 같은 해 사망 원인별 순위에서 식도암은 전체 암 사망 원인 중 11위를 차지하였다[2].
식도암의 두 주요 조직학적 아형인 식도편평상피세포암과 식도선암은 뚜렷한 지역적 분포 차이를 보인다. 우리나라를 포함한 아시아 지역에서는 식도편평상피세포암이 우세하며, 국내 2022년 식도암 발생 중 식도편평상피세포암은 90.1%, 식도선암은 2.2%를 차지하였다[2]. 식도편평상피세포암의 주요 위험인자는 흡연과 음주이며, 이 외에도 니트로사민(nitrosamine) 노출, 식도이완불능증(achalasia), 매우 뜨거운 음식 및 음료 섭취 등이 잠재적 위험 요인으로 보고된다. 식도선암의 위험 요인으로는 흡연, 비만, 위식도역류질환, 그리고 Barrett 식도(Barrett’s esophagus)가 대표적이다. 서구에서는 식도선암의 발생이 지속적으로 증가하는 추세이나, 국내에서는 여전히 발생 비율이 낮아 비교적 드문 편이다.
식도암의 분자생물학적 특징
식도편평상피세포암은 주로 식도의 상부와 중부에서 발생하며, 식도선암은 주로 위식도접합부 인근에서 발생한다. 두 아형은 발병 경로와 유전체적 특성에서 뚜렷한 차이를 보인다.
정상 식도 점막 상피에서도 노화에 따라 발암과 관련된 driver mutation을 지닌 클론이 형성된다. 여기에 흡연과 음주에 반복적으로 노출 시 DNA 부가체 형성으로 인한 DNA 손상과 만성 염증으로 인한 산화 스트레스 등이 복합적으로 작용하여 체세포 돌연변이와 염색체 구조 이상이 가속적으로 축적된다. 이러한 전암성 클론이 점차 상피를 재구성하면서 상피이형성(epithelial dysplasia)이 발생하며, 암으로의 진행 위험을 높인다[3–5].
TP53의 이형접합 소실(biallelic loss)은 악성 변화의 선행 사건으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 이후 종양억제유전자인 CDKN2A의 비활성화, 세포 주기와 관련된 종양유전자인 CCND1, 세포 분화 및 성숙과 관련된 SOX2와 TP63의 유전체 증폭이 연속적으로 축적되면서 악성 진행을 유도한다[6]. 특히 식도편평상피세포암에서는 복제수 변이(copy number alteration, CNA)가 전암 병변 단계에서부터 뚜렷하게 나타나며 종양 진행 전반에 걸쳐 지속된다. 유전체 분석 결과에서 식도편평상피세포암은 발병기전이 유사한 두경부 편평세포암과 높은 분자적 유사성을 보인다[7].
반면, 식도선암은 주로 하부식도의 편평상피가 위산과 담즙에 반복적으로 노출되어 intestinal metaplasia로 전환된 Barrett 식도에서 시작되며, 식도선암에서도 TP53 이형접합 소실이 악성 개시의 필수 요건이지만 CNA는 식도편평상피세포암과 달리 후기 단계에서 출현한다. 식도선암에서는 염색체 불안정성(chromosomal instability, CIN)이 특징적이며, 대규모 염색체 재배열과 특정 염색체 영역의 획득 및 소실이 빈번하게 관찰된다[6]. 주요 돌연변이로는 CDKN2A, ARID1A가 있으며, HER2, VEGFA, KRAS의 증폭이 흔하다. 유전체적으로 식도선암은 위선암, 특히 CIN 아형과 높은 유사성을 보인다[7].
종양면역미세환경과 면역항암제
종양이 면역계에 의해 인식되고 반응을 유도할 수 있는 정도를 면역원성이라 할 때 다른 암종 간 비교 시, 식도암은 상대적으로 높은 면역원성을 가지는 것으로 알려져 있다[8]. 이러한 특징은 흡연과 음주와 같은 지속적인 발암원 노출로 인한 광범위한 DNA 손상과 그 결과 축적되는 다양한 종양 돌연변이, 이로 인한 돌연변이 부하(tumor mutational burden)와 신항원(neoantigen) 다양성 확대에 따른 면역계 자극, 만성 염증으로 인한 다양한 상태의 면역세포의 침윤과 같이 복합적인 요인인 것으로 보인다[8]. 결론적으로 식도암의 비교적 높은 면역원성은 면역계를 이용하여 항암효과를 주는 면역요법에 반응할 가능성이 높다는 의미로 해석이 가능하다.
TIME은 종양세포와 다양한 면역세포가 공존하는 복합적 구조를 의미하며, 식도편평상피세포암의 TIME에서는 탈진 T세포와 탈진 natural killer (NK) 세포(exhausted T cells and NK cells) 및 조절 T세포(regulatory T cell), M2형 종양연관 대식세포(tumor-associated macrophage)가 주로 관찰되는 것으로 알려져 있다[9]. 편평상피세포암은 종양면역미세 환경의 특성에 따라 크게 immune-hot 아형과 immune-cold 아형으로 구분할 수 있다[10]. Immune-hot 아형에서는 TIME에 CD8⁺ T세포와 활성 NK세포의 침윤이 높고 interferon-γ 반응이 증가하여 강한 면역 자극 환경을 형성하며, 예후가 비교적 양호하다. 반면 immune-cold 아형은 TIME에 림프구 침윤이 적고 면역 반응이 미약하여 불량한 예후를 보인다[10].
대체로 immune-hot 종양에서는 programmed cell death-1 (PD-1) 억제제와 같은 면역요법에 잘 반응하는 경향이 있으며, immune-cold 종양에서는 면역요법 단독으로는 세포독성 항암제 같은 다른 요법에 비해서 효과가 제한적인 경우가 많아, 종양 미세환경을 변형하여 면역 반응을 유도하려는 추가 전략이 필요하다. 이러한 접근에는 강력한 면역요법 간의 병용, 항암화학요법 또는 표적치료제와의 병용 등이 포함될 수 있다.
PD-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 축
종양 면역에서 핵심적인 역할을 하는 CD8⁺ T세포는 암세포의 다양한 면역 회피 기전에 의해 기능이 억제될 수 있다. CD8⁺ T세포 표면에 발현되는 면역관문 수용체 PD-1은 리간드 programmed cell death-ligand 1 (PD-L1)과 결합할 경우 T세포의 탈진(exhaustion)을 유도하여 면역 반응을 억제한다. 일부 암세포는 세포 표면에 PD-L1을 높은 수준으로 발현함으로써, 주변 종양침윤 CD8⁺ T세포를 탈진 상태로 전환시키고 이를 통해 면역 회피를 촉진한다. 이 과정에서 CD8⁺ T세포는 PD-1뿐만 아니라 LAG3, T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT) 등의 억제성 수용체 발현이 증가하며, 이들 면역관문 분자들은 사이토카인(cytokine) 생성, 증식, 생존 능력을 저하시켜 종양세포 살상 기능을 약화시킨다[11]. Immune-hot 종양에서는 암세포와 면역세포 모두에서 PD-L1 발현이 높은 경향을 보인다. 이러한 경우 PD-1 억제제를 투여하면 PD-1과 PD-L1의 결합이 차단되어 CD8⁺ T세포 기능이 회복(reinvigoration)되고, 항종양 면역 반응이 재활성화되어 항암효과를 나타낼 수 있다[11]. 따라서 TIME에서의 PD-L1 발현은 PD-1/PD-L1 억제제와 같은 면역관문억제제에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 표지자로 간주된다[12].
TIME의 PD-L1 발현은 현재 임상에서 가장 광범위하게 연구된 면역관문억제제 반응 예측 바이오마커로, 대표적인 평가 방법에는 tumor proportion score (TPS)와 combined positive score (CPS)가 있다. TPS는 종양세포에서의 PD-L1 발현 비율을 측정하는 방법이고, CPS는 종양세포뿐 아니라 림프구•대식세포에서의 PD-L1 발현을 합산하여 산출하는 방법이다.
그러나 종양의 근본적인 특징인 이질성으로 인해 원발 부위와 전이 부위 간 PD-L1 발현에 차이가 있을 수 있으며, 동일 종괴 내에서도 부위별 발현이 상이할 수 있다(공간적 이질성). 이러한 이유로 조직 일부에서 관찰되는 PD-L1 발현이 종양 전체의 면역원성을 대표하지 못할 수 있다. 또한 질병 진행 과정 중, 혹은 치료 후에 PD-L1 발현은 시간에 따라 변동하므로(시간적 이질성), 단일 시점의 측정만으로 현재 환자의 종양 면역원성을 정확히 평가하기 어렵다. 더불어 PD-L1 면역조직화학염색에는 사용되는 항체 클론, 플랫폼, 판독 기준 등에서 차이가 존재하며, 관찰자 간 해석 차이가 있어 PD-L1의 표지자로서의 역할을 더욱 복잡하게 만들고 있다[13]. 이러한 한계를 극복하기 위해 평가 방법의 표준화와 디지털 병리 및 인공지능 보조 진단 도입 등이 시도되고 있으며, PD-L1을 보완하거나 대체할 수 있는 새로운 예측 바이오마커 개발이 필요하다.
식도암의 진단 및 치료
식도암은 진단 단계부터 치료 결정, 치료 후 추적관찰에 이르기까지 전 과정에서 다학제적 접근이 필수적인 질환이다. 이에 따라 흉부외과, 외과, 방사선종양학과, 영상의학과, 병리과, 소화기내과, 종양내과 등 다양한 전문과가 각각의 전문성을 바탕으로 긴밀한 협력이 요구된다.
진단 및 병기 설정
식도암은 내시경으로 병변의 위치와 크기를 확인하고 조직검사로 병리학적 확진을 하는 것으로 진단이 시작된다. 내시경 초음파(endoscopic ultrasound)는 종양의 침윤 깊이와 국소 림프절 전이를 평가하는 데 유용하며, 흉부•복부 computed tomography (CT)와 양전자방출단층촬영(positron emission tomography [PET]-CT)을 통해 원격전이 여부를 확인하여 병기를 결정한다. 병기 설정에는 American Joint Committee on Cancer TNM 병기 체계가 주로 사용되며, 제8판에서는 선행요법 시행 여부를 반영하여 임상병기, 수술을 먼저 시행한 경우의 병기, 그리고 선행치료 후의 병리학적 병기 체계를 도입하였다[14].
병기에 따른 치료
치료 전략은 병기와 환자 상태에 따라 달라진다. 점막층(T1a) 또는 점막하층(T1b)에 국한되고 림프절 전이가 없는 표재성 식도암 중 T1a 병변은 내시경 절제술을 우선 고려하며, 병리학적으로 침윤 깊이가 얕고 미세혈관•림프관 침윤이 없으면 추가 수술 없이 경과 관찰이 가능하다. 반면 cT1b 이상에서는 림프절 전이 위험이 높아 식도절제술이 권고된다.
cT2 이상의 국소 진행성 식도암에서는 수술이 가능한 경우, 네덜란드의 Chemoradiotherapy for Oesophageal cancer followed by Surgery Study 연구를 근거로 선행 동시항암방사선요법(매주 carboplatin, paclitaxel 요법 및 방사선 요법 41.4 Gy) 후 수술이 표준치료로 자리잡았으며, European Society for Medical Oncology 및 National Comprehensive Cancer Network 가이드라인에서 이를 표준치료로 권고하고 있다[15–17]. 또한 중국의 식도 편평상피세포암 환자군에서 시행된 NEOCRTEC5010 연구에서도 선행 동시항암방사선요법(3주 간격 vinorelbine, cisplatin 요법 및 방사선 요법 40 Gy) 후에 수술을 시행한 군이 수술 단독군에 비해 생존에 우월함이 확인되었다. 이러한 연구들에 근거해 국내의 임상현장에서도 선행 동시항암방사선요법이 선호된다[18].
한편, 일본에서는 국소 진행성 식도암에서 선행항암요법으로 cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU) 요법 후 수술과 수술 단독의 효과를 비교한 JCOG9907 연구 결과에서 선행항암요법의 우월성을 확인하였으며, 후속 JCOG1109 (NExT) 연구에서 선행항암요법으로 docetaxel, cisplatin, 5-FU 요법이 기존 cisplatin, 5-FU 요법(CF) 대비 생존을 개선하는 것으로 나타났다. 반면, 선행 동시항암방사선요법은 병리학적 완전관해율은 높았으나 CF 요법 대비 생존율을 유의하게 개선시키지 못하여 국소 진행성 식도암에서 선행항암요법을 표준요법으로 권고하고 있다[19,20].
수술이 불가능한 국소진행 식도암 환자에서는 방사선 50–50.4Gy와 항암화학요법을 병행하는 근치적 동시항암방사선요법이 표준치료이며, RTOG 8501 연구에서 방사선 단독요법 대비 유의한 생존 향상이 입증되었다[21]. 한편 절제가 불가능하거나 원격전이를 동반한 식도암에서는 고식적 전신요법이 고려된다.
전신요법
최근 식도암 치료에서 면역관문억제제는 보조요법 뿐만 아니라 전이성 또는 절제 불가능한 진행성 치료 패러다임을 획기적으로 변화시켰다. 고식적 치료에서 면역항암제와 세포독성 항암제 병용요법은 식도암 1차 표준치료로 자리잡았으며, 특히 식도편평상피세포암에서 두드러진 효과를 보이고 있다. 한편, 진행성 식도 및 위식도접합부 선암에 대한 전신요법은 위암의 치료에 준하여 시행한다.
보조면역요법
선행 동시항암방사선요법 후 수술을 받았으나 병리학적으로 잔여 종양이 남아 있는 절제가능 식도암 환자들을 대상으로한 CheckMate-577 연구에 따르면 환자들 중 nivolumab 투여 군 532명에서 동양인은 16%였으며, 식도편평상피세포암은 29%의 비중을 보였다. Nivolumab 투여는 중앙 무병생존기간 22.4개월을 보여 경과관찰군의 11.0개월에 비하여 재발 및 사망 위험을 유의하게 감소시켰다(위험비[hazard ratio, HR], 0.69; P<0.001). 특히 식도편평상피세포암 환자들에서는 29.7개월 대 11.0개월로 더욱 큰 이득을 보였다(HR, 0.61). 최근 2025년 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology [ASCO])에서 발표된 전체생존 분석에서는 전체그룹에서는 통계적인 유의성을 보이지 못했으나 식도편평상피세포암 그룹 및 PD-L1 CPS가 1 이상 그룹에서는 각각 HR, 0.72 및 0.79의 의미 있는 사망위험 감소를 보여주어 식도편평상피세포암에서 선행 동시항암방사선요법 후 잔여 종양이 확인된 환자의 보조요법으로 유효한 선택으로 판단된다[22,23].
진행성 식도편평상피세포암의 1차 요법
전신요법은 진행성 식도편평상피세포암 환자에서 전체 생존기간을 연장하고, 증상 조절을 통해 삶의 질을 개선하는 것을 목적으로 시행된다. 기존에는 platinum 기반 병용화학요법이 1차 표준요법으로 사용되었으나, 전체 생존기간은 1년 이내로 제한적이었다. 그러나 PD-1 억제제인 nivolumab과 pembrolizumab의 등장 이후, 기존 항암치료에 실패한 환자군에서 단독 투여 시 세포독성 항암제 대비 우수한 효과를 보였다[24,25]. 이러한 결과를 바탕으로 1차 요법으로 fluoropyrimidine과 platinum 요법 및 면역항암제의 병용요법과 fluoropyrimidine과 platinum 요법을 비교한 임상시험에서 화학면역요법은 기존 요법 대비 높은 반응률을 보이며, 전체 생존기간을 증가시켰다[26,27]. 특히 치료에 반응을 보인 환자 중 약 20% 가량의 환자에서는 2년 이상 지속적인 반응을 보여, 진행된 식도암 환자에서도 장기간 생존이 가능함을 보여주었다. 대표적인 관련 임상시험으로는 3상, 무작위 비교 연구인 KEYNOTE-590와 CheckMate-648 연구가 있다.
KEYNOTE-590 연구는 치료 경험이 없는 진행성 식도암 또는 위식도접합부 암 환자를 대상으로 화학요법인 cisplatin과 5-FU에 PD-1 억제제인 pembrolizumab을 병용한 군과 화학요법 단독군을 비교하였다. 전체 환자의 73%가 편평세포암이었으며, pembrolizumab과 화학요법 병용군은 전체 유의한 전체생존의 개선을 보였다(HR, 0.73). 특히, CPS 10 이상인 환자군에서 pembrolizumab과 화학요법 병용군은 13.5개월의 중간 전체생존기간을 보여 화학요법군 9.4개월 대비 생존 개선을 보였다(HR, 0.62; P<0.0001) 또한 편평상피세포암 전체 환자군에서도 전체생존의 이득을 보여주었으며, CPS 10 이상의 편평상피세포암 환자에서는 13.9개월 및 8.8개월로 뚜렷한 이득을 보였다(HR, 0.57; P<0.0001).
CheckMate-648 연구에서는 치료 경험이 없는 진행성 식도편평상피세포암 환자를 대상으로 cisplatin과 5-FU 병용요법군, nivolumab과 cisplatin 및 5-FU 병용요법군, nivolumab과 항 cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 [CTLA-4] 항체인 ipilimumab 병용요법군의 세 군으로 무작위 배정하였다. 그 결과, nivolumab과 화학요법병용군은 화학요법 단독군 대비 전체생존기간을 유의하게 연장시켰으며(중앙 생존기간, 13.2개월 vs. 10.7개월; HR, 0.74; P=0.002), 특히 PD-L1 TPS ≥1% 환자군에서 그 효과가 두드러졌다(중앙 생존기간, 15.4개월 vs. 9.1개월; HR 0.54; P<0.001).
진행성 식도편평상피세포암의 2차 요법 및 이후 치료
면역항암제를 이전에 사용하지 않은 식도편평상피세포암 환자의 경우, KEYNOTE-181, ATTRACTION-3, RATIONALE-302 연구 결과에 따르면 pembrolizumab, nivolumab, tislelizumab과 같은 PD-1 억제제가 표준 항암화학요법 대비 2차 치료에서 우수한 효과를 보였다[25,31,32].
ATTRACTION-3 연구에서는 과거 platinum–fluoropyrimidine 치료를 받은 편평세포암종 환자를 대상으로 nivolumab과 taxane 기반 화학요법을 비교하였다. 반응률은 양 군에서 유사했으나, nivolumab 군의 전체 생존기간이 유의하게 향상되었다(HR 0.77; P=0.019). 이 연구에서는 종양세포 PD-L1 발현에 따른 치료 효과 차이가 없었으며, 1차 요법에서 면역항암제를 투여받지 않은 환자라면 nivolumab 단일요법을 고려해볼 수 있다.
RATIONALE-302 연구에서도 2차 요법에서 tislelizumab이 PD-L1 발현과 관계없이 화학요법에 비해서 중앙 생존기간 8.6개월 대 6.3개월의 우월한 생존을 보였으며(HR, 0.70; one-sided P=0.0001), 특히 PD-L1 tumor area positivity score 10% 이상에서는 더 좋은 효과를 보였다(HR, 0.54; one-sided P=0.0006). 이에 따라 tislelizumab 투여도 고려할 수 있으며, 국내에서도 식도암 2차 이상 요법에서 건강보험 급여가 가능한 상황이다. KEYNOTE-181 연구에서는 PD-L1 CPS ≥10인 재발/불응성 식도편평상피세포암 환자에서 pembrolizumab이 화학요법 대비 전체생존에서 이득이 있음을 확인하였다(중앙 생존기간, 9.3개월 vs. 6.7개월; HR, 0.69; P=0.0074)
한편 기존 1차 요법에서 platinum-fluoropyrimidine을 투여한 환자에서는 2차 이상의 요법에서 taxane이나 irinotecan 계열의 표준 화학요법을 시행할 수 있다.
식도암에서 면역항암제의 새로운 역할
면역항암제의 효과를 높이기 위해 표적치료제, 항혈관신생제, 다른 면역관문억제제 병용, 이중항체(bispecific antibody)가 활발하게 탐구되고 있다(Table 1).
항혈관신생제와 면역요법의 병용
혈관신생 관련 경로를 표적으로 하는 다중 티로신키나제 억제제(multi-target tyrosine kinase inhibitor)와 면역항암제의 병용 전략은 식도암에서도 유망한 치료 접근법으로 주목받고 있다. 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)를 비롯한 혈관신생 관련 인자는 암세포와 TIME 내 다양한 세포에서 분비되어 비정상적인 혈관 형성을 유도하고, 이로 인해 세포독성 T세포의 종양 침투를 저해하는 것으로 알려져 있다[33]. 이러한 기전적 배경을 바탕으로, 식도암에서 PD-1 억제제와 혈관신생 억제제의 병용은 상승 효과를 기대할 수 있다.
LEAP-014 임상시험은 진행성 혹은 전이성 식도 편평세포암의 1차 요법으로 다중 티로신키나제 억제제인 lenvatinib과 pembrolizumab 및 화학요법 병용의 안전성과 유효성을 평가하는 3상 연구이며, safety run in 코호트에서 안전성이 확인되어 이후 과정이 진행 중이며, 결과가 기대되고 있다[34]. 또한 다중 표적 혈관신생 억제제인 anlotinib과 PD-L1 억제제인 benmelstobart 병용은 비소세포폐암 및 소세포폐암을 대상으로 한 3상 임상에서 긍정적인 성과를 보였으며, 식도암을 대상으로 한 2상 임상시험인 ALTER-E003에서도 객관적 반응률 56.5%, 중앙 무진행생존기간 15.74개월이라는 우수한 성적을 보여주었다[35]. 이러한 결과는 기존 세포독성 화학요법 중심의 식도암 1차 치료에서 벗어나, chemotherapy-free regimen이 새로운 치료 대안으로 자리잡을 가능성을 시사한다.
이중 면역관문억제제
이중 면역관문억제제 전략도 단독 혹은 화학요법에 병용되어 시도되고 있다. CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제와의 병용인 ipilimumab과 nivolumab 병용요법은 CheckMate-648에서 평가되었으며, TPS ≥1% 환자군에서 화학요법 단독대비 우월함은 보였으나, 화학면역요법 반응률(53%) 대비 상대적으로 낮은 반응률(35%)로 조기 질병 진행의 우려가 있다[26]. 또한 주로 면역관련 부작용인 발진, 갑상선기능저하 등의 빈도와 중증도가 높고 폐렴, 대장염, 간독성 같은 증중의 면역관련 부작용 우려도 더 높다. 그러나 중앙 반응 지속기간이 항암면역 요법에 비해 길어(11.8개월 vs. 8.4개월) 반응이 있는 환자에서는 긴 반응기간을 보일 수 있으므로 chemo-free regimen으로서 그 가치가 있다 할 수 있다.
또한 tiragolumab같은 TIGIT 억제제 관련 연구도 진행 중으로, TIGIT은 주로 활성화된 T세포, NK세포, 조절 T세포에서 발현되는 억제성 면역관문 분자로 PD-L1과 TIGIT은 종종 동일한 T세포 아형에서 공동 발현되며, 두 경로가 상호보완적으로 작용하여 T세포의 탈진을 심화시키는 것으로 알려져 있다. 또한 PD-L1과 TIGIT을 동시에 차단할 경우 종양특이적인 T세포의 활성이 증가한다는 근거들이 있다[36]. 이러한 기전적인 배경하에 PD-L1 억제제인 atezolizumab과 TIGIT 억제제인 tiragolumab을 병용한 연구들(SKYSCRAPER-08과 MORPHEUS-EC)의 결과도 주목할 필요가 있다[37,38].
이중항체
Cadonilimab은 면역관문 단백질인 PD-1과 CTLA-4를 하나의 분자에서 동시에 표적하도록 설계된 이중항체로, 두 개의 PD-1 결합 부위와 두 개의 CTLA-4 결합 부위를 가지는 tetravalent 구조를 갖는다[39]. 이러한 구조는 종양 미세환경에서 T세포 활성 억제 신호를 효과적으로 차단하여 항종양 면역 반응을 강화하는 것으로 알려졌다. 또한 이 약물은 Fc 영역(Fc domain)의 Fc 수용체 결합능을 제거한 Fc-null 변형을 적용하였다. 이를 통해 보체 의존성 세포독성, 항체 의존성 세포독성, 항체 의존성 세포포식과 같은 불필요한 면역세포 매개 세포살상 작용을 억제하여 정상 면역세포나 조직에 대한 비표적성 손상을 줄이는 것으로 알려졌다. 이러한 설계로 ipilimumab과 같은 기존 CTLA-4 억제제에서 흔히 나타나는 면역성 대장염이나 피부독성 발생 위험이 낮은 것으로 보인다.
Cadonilimab은 임상적으로 phase 1b/2 연구에서 자궁경부암을 포함한 진행성 고형암에서 유효성이 확인되었고, ipilimumab 대비 설사와 피부독성이 낮은 차별화된 독성 프로파일을 보였다[40]. 진행성 위 및 위식도접합부선암 환자들을 대상으로 중국에서 시행된 3상 시험(COMPASSION-15)에서 cadonilimab은 화학요법과 병용 시 화학요법 단독 대비 우월한 전체생존기간을 보였다(중간 생존기간, 14.1개월 vs. 11.1개월; HR, 0.66) [41].
진행성 식도편평상피세포암 2상 연구(AK104-IIT-014)에서도 cadonilimab과 taxane-cisplatin 병용요법은 81.4%의 반응율 및 중앙 무진행생존기간 7.05개월의 결과를 보여 추가적인 임상시험 결과가 기대된다[42].
면역항암제와 선행요법의 병용
수술 전 면역항암치료의 목적은 기존항암요법이나 동시항암방사선요법에 더하여 종양 항원에 대한 전신 면역 반응을 강화하여, 수술 후 재발을 유발할 수 있는 미세전이 종양 병소를 제거하는 데 있다. 기존의 선행항암요법 및 동시항암방사선요법에 면역항암제를 다양하게 병용하는 치료들이 시도되고 있다(Table 2). 또한 선행요법에서는 병용 방식뿐만 아니라 독성과 효능의 균형을 고려하여 최적의 치료 효과를 달성할 수 있는 선행 치료 기간 및 적절한 선행 항암제 투여 주기 및 방사선의 용량을 규명하려는 연구도 동시에 진행되고 있다.
선행화학면역요법
중국의 다기관에서 시행된 3상 ESCORT-NEO/NCCES01 연구는 절제 가능한 식도 편평세포암 환자를 대상으로 camrelizumab+nab-paclitaxel/cisplatin 병용군, camrelizumab+paclitaxel/cisplatin 병용군, paclitaxel/cisplatin군 세 군을 비교하였다. 2주기의 선행항암요법 및 수술 후 병리학적 완전관해율은 각각 28.0%, 15.4%, 4.7%로, camrelizumab+nab-paclitaxel/cisplatin 병용군에서 유의하게 높은 비율을 보였다[43]. 비록 생존 데이터는 추가 확인이 필요하나, 이 연구는 완치 목적 치료가 가능한 식도암 환자에서 면역항암제 병용이 기존 항암요법 대비 우월한 병리학적 완전관해율을 보였다는 점에서 의의가 있다. 그러나 현재 선행 동시항암방사선요법이 표준치료로 시행되고 있는 상황에서, 선행항암요법들 간의 비교라는 점에서 한계가 있다.
KEYSTONE-002는 절제 가능한 국소 진행성 식도편평상피세포암에서 수술 전 면역화학요법과 표준요법인 선행 동시항암방사선요법을 직접 비교하는 전향적 무작위 3상 임상시험이다. 환자는 1:1로 무작위 배정되어 선행면역화학요법군은 pembrolizumab과 paclitaxel-cisplatin을 병용하여 3주 간격으로 3주기를 투여하고, 선행 동시항암방사선요법군은 표준항암방사선요법(paclitaxel/cisplatin, 41.4 Gy)을 받는다. 선행연구인 KEYSTONE-001 2상 연구에서 pembrolizumab과 paclitaxel-cisplatin을 병용 시 41%의 병리학적 완전관해율을 보인 바 있어 선행항암면역요법시 기존 2주기가 아닌 3주기를 시행했을 경우의 병리학적 완전관해 및 수술관련 합병증, 장기생존의 차이 여부가 주목된다[44].
선행 동시항암방사선요법과 면역항암제
절제가능한 국소 진행성 식도암 환자에서 표준요법인 동시항암방사선요법에 면역항암제를 병용하는 전략의 임상연구들이 다양하게 이루어지고 있다.
NEOCRTEC2101은 중국에서 진행 중인 3상 무작위 배정 다기관 임상시험으로, 절제 가능한 국소진행 식도편평상피세포암 환자에서 PD-1 억제제인 sintilimab을 paclitaxel-cisplatin 기반의 표준 선행 동시항암방사선요법에 병용 후 수술을 시행하는 군과 표준 선행 동시항암방사선요법 후 수술을 시행하는 군을 비교하여 전체 생존기간 향상을 평가하는 연구이다. 화학면역요법에서도 보여준 면역항암제를 추가했을 때 보이는 항암효과의 개선이 동시항암방사선요법에도 어느 정도로 보여줄지 결과가 기대된다[45].
SCIENCE 연구는 PD-1 저해제인 sintilimab을 선행항암 및 선행 동시항암방사선요법에 병용한 그룹과 표준요법인 선행 동시항암방사선요법을 1:1:1로 비교하는 3상 연구로, 2025년 GI ASCO에서 발표된 예비 결과에 따르면, 절제 가능한 국소 진행성 식도편평상피세포암에서 수술 전 동시항암방사선요법은 sintilimab 병용 여부와 관계없이 수술 전 항암화학면역요법(nab-paclitaxel/carboplatin+sintilimab)보다 높은 병리학적 완전관해율을 보였다(sintilimab 병용 CRT 60%, 비병용 CRT 47.3% vs. nab-paclitaxel/carboplatin+sintilimab 13%). 수술 사망률 증가는 없었으나, 3등급 이상 이상반응은 선행 동시항암방사선요법군에서 더 높게 나타났다(31.1–36.4% vs. 8.7%). 높은 병리학적 완전관해율이 장기 생존의 차이까지 보일지 이후의 추적관찰 결과가 기대된다[46].
1/2상 단일군 연구인 PALACE-1은 절제 가능한 식도편평상피세포암 환자에서 표준 paclitaxel/carboplatin 기반 동시항암방사선요법에 pembrolizumab을 병용하였으며, 병리학적 완전관해율 55.6%를 보였다[47]. 1b상 단일군 연구인 SCALE-1는 국소 진행성 식도편평상피세포암 환자에서 단기 방사선치료(30 Gy/12 fraction)에 paclitaxel/carboplatin과 항PD-1 항체 toripalimab을 병용하였다. 20명 중 병리학적 완전관해율은 55% 였다[48]. 두 연구 모두 동시항암방사선요법에 면역항암제를 결합한 전략이 절제 가능한 식도편평상피세포암에서 높은 병리학적 관해율을 보여 유효한 전략일 수 있음을 보여 추가적인 3상 연구들의 시행 및 결과가 기대된다.
근치적 동시항암방사선요법과 면역항암제
수술 불가능 국소 진행성 식도편평상피세포암 환자의 경우 근치적 동시항암방사선요법의 치료의 대상이 된다. 국내에서 해당 환자군을 대상으로 시행된 단일군 제2상 연구에서는, 40명의 환자를 대상으로 3주 간격의 5-FU/cisplatin과 durvalumab/tremelimumab 병용요법 2주기와 동시 방사선치료(60.2/64.5 Gy)를 시행한 뒤, durvalumab+tremelimumab 2주기 공고요법과 이후 4주 간격의 durvalumab 단독 유지요법을 적용하였다. 그 결과, 24개월 무진행생존율은 57.5%, 전체생존율은 75%를 나타냈으며, propensity score matching을 이용한 동시항암방사선요법 단독 역사적 대조군(n=75)과 비교 시 무진행생존(HR, 0.52; P=0.040) 및 전체생존(HR 0.49; P=0.043)이 유의하게 향상됨을 보고하였다[49].
근치적 동시항암방사선요법에서도 pembrolizumab 또는 durvalumab을 병용한 연구뿐만 아니라, atezolizumab 단독 요법 또는 tiragolumab 병용요법을 평가하는 다양한 3상 임상시험이 진행 중이다. 이들 연구 결과에 따라 향후 근치적 동시항암방사선요법에서 면역항암제 병용 치료가 도입될 가능성이 있다.
식도암과 맞춤치료 전략
선행요법 효과기반 치료 최적화 전략
국소 진행성 식도암에서 수술 전 동시항암방사선요법 후 수술은 표준치료로 권고되지만, 이러한 강도 높은 치료에도 불구하고 약 30–40%의 환자에서 조기 원격전이가 발생하며, 수술 후 약 60%에서는 합병증이 발생하고 삶의 질 저하도 흔히 동반된다. 이에 따라 선행요법 후 치료 반응 및 독성, 환자의 수행능력, 기저질환에 대한 전반적인 평가에 따라서 이후의 치료들을 맞춤화하는 전략에 대한 요구가 꾸준히 있었다. 그러나 이를 뒷받침할 근거가 부족하여, 실제 임상에서는 주로 다학제 평가를 통해 제한된 환자에서 이러한 전략이 가능했었다.
네덜란드 연구팀은 preSANO 연구에서 선행방사선항암동시 요법 후에 내시경 초음파, 의심 림프절 세침흡인술(fine needle aspiration), 내시경 생검, 그리고 PET-CT를 함께 활용할 경우 잔존 종양의 약 90%를 검출할 수 있음을 확인하였다[50].
이 결과를 바탕으로, 선행 동시항암방사선요법 후 임상적 완전반응(clinical complete response)이 확인된 환자에서는 정기적인 임상 반응 평가를 통해 재발을 감시하고, 필요 시에만 수술을 시행하는 능동적 감시(active surveillance) 전략이 제안되었다. 후속적으로 시행된 3상 임상시험인 SANO 연구에서는 이러한 개념을 토대로 표준 수술요법 대비 능동적 감시의 비열등성을 평가하였으며, 그 결과 능동적 감시군의 전체 생존율이 표준 수술군에 비해 2년 시점에서 비열등함이 입증되었다[51].
향후 장기 생존 자료가 축적된다면 선행요법 후 다학제적인 평가와 환자와의 공유의사결정을 통해 이러한 능동적 감시를 통한 맞춤전략이 가능할 것으로 기대된다.
순환종양 DNA와 최소잔존질환
최소잔존질환(minimal residual disease, MRD)은 수술, 항암요법, 방사선 등의 치료 후 임상적으로 확인되지 않지만 체내에 미세하게 남아 있는 암을 뜻한다. 현재 종양학의 핵심 화두 중 하나는 MRD를 조기에 포착해 임상적 재발 신호가 나타나기 전에 개입하거나, MRD 상태에 따라 치료 전략을 환자 맞춤화하는 것이다. MRD 검출의 중심에는 혈액, 소변, 타액 등의 체액에서 순환 바이오마커를 분석하는 액체생검(liquid biopsy)이 있으며, 이는 침습적 조직생검과 달리 최소침습적, 반복적으로 시행 가능해 질병 진행, 치료 반응을 능동적으로 파악할 수 있다. 그중 가장 유망한 것으로 보이는 순환종양 DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)는 체액 내 세포유리 DNA(cell free DNA, cfDNA) 중 종양 유래 DNA 조각을 의미하며, 종양 특이 체세포 변이, 메틸화 패턴 등의 특징을 활용해 비종양 cfDNA와 구분해 검출한다[52].
ctDNA를 이용한 MRD 연구는 폐암, 대장암, 유방암에서 활발히 이루어져 왔으나, 식도암에서도 MRD 기반 연구가 점차 확대되고 있다. 영국에서 시행된 선행요법 후 수술을 받은 식도선암 환자 전향적 분석 연구에서는, 63명 중 10명이 수술 후 ctDNA 양성을 보였으며, 이들 중 90%에서 재발이 발생하였다[53]. 또한 홍콩의 식도편평상피세포암 환자를 대상으로한 코호트 연구에서는 근치적 치료를 받은 환자 및 고식적 치료 환자에서 ctDNA 농도가 높거나 변이가 검출된 경우 불량한 예후와 유의하게 연관됨을 확인하였다[54].
이러한 근거들 바탕으로 ctDNA를 통한 MRD 측정 후 결과에 따라 치료를 개별화하는 연구들이 활발하게 진행 중이다. 국내에서도 수술 혹은 선행 동시항암방사선요법 후 수술을 시행한 환자를 대상으로 ctDNA를 통해 MRD를 평가하고 양성인 경우 기존 치료 이력에 따른 면역항암제인 tislelizumab를 포함하는 보조요법을 시행하거나 경과관찰하여 비교하는 3상 임상시험(NCT06914011)이 진행될 예정이다. 이 연구는 MRD 기반 맞춤치료 전략의 임상적 가능성을 검증하는 것을 목표로 한다. 이런 연구들을 통해 MRD에 대한 다양한 근거들이 쌓여 환자상태에 따른 개별화를 통해 치료효과와 삶의 질의 개선을 기대한다.
다학제 협업의 중요성
식도암은 진단 단계부터 치료 결정, 치료 후 부작용 관리 및 추적관찰에 이르기까지 전 과정에서 다학제적 접근이 필수적인 질환이다. 또한 최근 면역항암제와 같은 치료의 도입으로 면역학적인 부작용 관리까지 요구되고 있다. 이에 따라 흉부외과, 외과, 방사선종양학과, 영상의학과, 병리과, 소화기내과, 종양내과 등 다양한 전문과가 각각의 전문성을 바탕으로 긴밀한 협력이 요구된다. 이러한 협력 체계를 바탕으로 생존과 삶의 질을 향상시키고, 환자 개별 상황에 적합한 맞춤형 의사결정을 구현할 수 있다. 이를 바탕으로 한 적극적인 임상시험의 참여가 결국 식도암 전체의 생존을 개선시킬 수 있을 것이다.
결론
식도암 치료는 면역항암제 도입 이후 생존 향상이 입증되며 빠르게 발전하고 있다. PD-1 억제제를 기반으로 한 화학면역요법이 진행성 식도암의 1차 표준요법으로 자리잡았으며, 수술 전후 요법으로의 확장도 진행 중이다. 또한 면역항암제와 표적치료제 병용, 이중 면역관문억제제, 이중항체 등 다양한 치료 전략이 시험되고 있다. 향후 면역항암제를 최적으로 활용하기 위해서는 치료 효과를 보다 정확히 예측할 수 있는 표준화된 바이오마커 개발이 필요하다. 아울러 액체생검을 통한 질병 상태의 동적 평가를 기반으로, 치료 반응을 정밀하게 판별하고 치료 요구도가 높은 환자군을 선별하는 맞춤형 접근이 요구된다. 또한 이러한 근거를 마련하기 위한 적극적인 임상시험 노력과 이를 임상현장에서 최적화하여 적용하기 위한 다학제 협력이 필수적이다. 이러한 노력이 식도암 환자의 생존과 삶의 질 향상으로 이어질 것으로 기대한다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
