서론
배경
간세포암(hepatocellular carcinoma)은 전 세계적으로 암 사망 원인 3위를 차지할 정도로 빈도와 치명률이 높은 질환이다[1]. 특히 진행성 간세포암(절제 불가능 또는 전이성인 경우)은 예후가 매우 불량하여, 치료하지 않을 경우 중앙생존기간(median overall survival)이 6개월 내외에 불과하고 5년 생존율도 한 자릿수(%)에 지나지 않는다. 2000년대 들어 폐암이나 흑색종 등 일부 암종에서는 표적치료제와 면역항암치료제의 도입으로 생존율 향상이 이루어졌으나, 간세포암에서는 오랫동안 획기적인 진전이 없었다. 2008년 경구 tyrosine kinase inhibitor (TKI)인 소라페닙(sorafenib)이 등장하여 간세포암에서 처음으로 생존 연장을 입증하였지만[2,3], 소라페닙 치료군의 중앙생존기간이 약 10개월로, 1년을 넘지 못해 여전히 개선 여지가 큰 상태였다.
최근 몇 년 사이 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 개발로 간세포암 전신치료에 큰 변화가 일어났다. 암세포는 주로 programmed death-ligand 1 (PD-L1)을 발현하여 T세포의 programmed death-1 (PD-1) 수용체와 결합함으로써 면역반응을 회피한다. 이러한 면역억제 신호(PD-1/PD-L1, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 [CTLA-4] 등)를 차단하는 면역관문억제제의 등장은 간세포암 치료 패러다임에 중대한 변화를 가져왔고, 이러한 면역항암치료 기반 병용요법은 진행성 간세포암의 중앙생존기간을 과거 1년 미만에서 현재 2년 가까이로 향상시켜[4–6], 생존율 측면에서 괄목할 만한 개선을 이루었다. 다만 면역항암치료에도 전체 환자의 약 20–30%만이 의미 있는 종양반응을 보이며, 장기 생존에 이르는 환자는 일부에 그치는 것이 현실이다. 결국 대부분의 환자에서는 일차 치료 이후 질병 진행이 불가피하며, 치료 실패 후 새로운 전략을 모색하는 것이 향후 과제로 부상하고 있다.
면역항암치료
면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 도입은 간세포암의 치료 성적을 크게 향상시킨 핵심 동인이다. 면역관문억제제란 종양에 대한 면역반응을 억제하는 체크포인트 분자(예: PD-1, PD-L1, CTLA-4)를 차단함으로써 면역세포가 암세포를 더 잘 공격하도록 만드는 약제이다. 2010년대 후반부터 진행성 간세포암 환자들을 대상으로 면역항암제 단독 또는 병용요법에 대한 다수의 임상시험이 시행되었고, 그 중 여러 연구에서 기존 치료를 능가하는 유의한 효과가 확인되었다.
가장 주목할 만한 성과로 2020년에 보고된 IMbrave150 3상 시험이 있다. 이 연구에서 PD-L1 억제제 아테졸리주맙(atezolizumab)과 항-혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 단클론항체 베바시주맙(bevacizumab)을 병용 투여한 군은 기존 표준이었던 소라페닙 대비 생존율을 크게 향상시켰다. 아테졸리주맙+베바시주맙 병용요법의 중앙생존기간은 약 19.2개월로, 소라페닙군의 13.4개월보다 길었으며, 객관적 반응률(objective response rate, ORR)도 30% 대 11%로 크게 높았다[6]. 이러한 결과를 바탕으로 아테졸리주맙+베바시주맙 병용은 2020년 간세포암 최초의 면역항암제 기반 1차 치료로서 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 승인을 받았다. 국내에서도 2020년 7월부터 승인되었고 2022년 5월부터 Child-Pugh A, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0–1, 내시경검사에서 식도정맥류 출혈 고위험이 아닌 조건에서 급여 인정되고 있다. 이어서 2022년 발표된 HIMALAYA 3상 시험에서는 CTLA-4 억제제 트레멜리무맙(tremelimumab) 단일 고용량을 더한 PD-L1 억제제 더발루맙(durvalumab) 병용요법(single tremelimumab regular interval durvalumab, STRIDE 요법)이 소라페닙 대비 생존율 비열등성을 입증하며 새로운 면역항암치료 옵션을 제시했다. STRIDE 병용군의 중앙생존기간은 16.4개월로, 소라페닙군 13.8개월보다 길었고, 3년 생존율도 30.7% 대 20.2%로 향상되었다고 보고되었다[5]. 특히 이 병용에서는 트레멜리무맙을 1회만 투여하여 면역 관련 부작용을 최소화하면서도 장기 면역기억 효과를 유도한 것이 특징으로, 중증 면역합병증 발생률이 12.6%로 비교적 낮게 나타났다.
더욱 최근에는 PD-1 억제제 니볼루맙(nivolumab)과 CTLA-4 억제제 이필리무맙(ipilimumab)을 병용치료한 3상 연구(CheckMate-9DW)가 수행되어 면역항암치료 병용군(nivolumab+ipilimumab)이 TKI 대조군에 비해 유의한 생존 개선을 보였다고 발표되었으며[4], FDA와 European Medicines Agency에서 허가를 받았으며, 우리나라도 아주 최근 허가를 받았다. 그 밖에도 PD-1 억제제 캄렐리주맙(camrelizumab)과 경구 혈관내피성장인자 수용체(VEGF receptor, VEGFR)-2 저해제 리보세라닙(rivoceranib)을 병용한 중국 주도의 3상 시험(CARES-310)에서도 소라페닙 대비 유의한 생존 연장(hazard ratio [HR], 0.62)을 보였으나[7], 현재까지 FDA와 우리나라에서는 승인을 받지 못한 상태이다. 따라서 2025년 7월 현재까지 아테졸리주맙+베바시주맙 병용과 트레멜리무맙+더발루맙 병용, 니볼루맙+이필리무맙 병용이 진행성 간세포암 1차 치료의 새로운 표준으로 자리매김하며 면역항암제 기반 요법들이 치료 전면에 등장하고 있다. 이상의 대표적인 임상시험 결과들을 종합하여, 아래 Table 1에 진행성 간세포암 1차 치료를 위한 면역항암제 병용요법의 효과와 안전성을 비교 정리하였다[8].
반면 면역항암제 단독요법의 효과는 병용요법에 비해 제한적이라는 점도 주목해야 한다. PD-1 억제제 단독으로 진행성 간세포암을 치료한 초기 임상들에서 약 15–20%의 반응률이 보고되었지만, 니볼루맙의 1차 치료 무작위시험(CheckMate-459)이나 펨브롤리주맙(pembrolizumab)의 2차 치료 시험(KEYNOTE-240)에서는 기존 치료 대비 통계적으로 유의한 생존 이점을 입증하지 못했다. 따라서 현재 간세포암 면역항암치료의 주류는 면역항암제 병용요법이며, 표적치료제나 서로 다른 면역항암제 병용을 통한 시너지 효과를 모색하는 방법이 각광받고 있다[9,10]. 하지만 모든 면역항암치료-표적치료제 병용 조합이 유효한 것은 아니다. 예를 들어, TKI인 렌바티닙(lenvatinib)과 펨브롤리주맙 병용을 평가한 LEAP-002 3상 연구에서는 병용군이 렌바티닙 단독군에 비해 생존 개선을 보이지 못하는 결과를 보여주었다[11].
면역항암제 기반 치료는 간세포암 환자의 장기 생존 비율을 높이고 일부 환자에서 종양의 완전 관해까지 유도하는 등 획기적 성과를 보였지만, 여전히 한계도 존재한다. 병용 면역항암치료의 ORR은 대략 20–30% 수준으로 보고되어 대부분의 환자에서는 암이 완전히 사라지지 않고 일부 크기 감소나 억제에 그친다[5,6]. 그러나 일단 반응을 보이는 환자에서는 그 효과가 비교적 오래 지속되는 경향이 있어서, 예를 들어 IMbrave150 연구에서 아테졸리주맙+베바시주맙 병용요법에 반응한 환자의 절반 이상이 1년 넘게 반응을 유지했고 중간 반응 지속기간이 18개월에 달했다[12]. 더욱이 HIMALAYA 연구에서 트레멜리무맙+더발루맙 병용요법은 22개월[5], CheckMate-9DW 연구에서 니볼루맙+이필리무맙 병용요법은 30개월의 중간 반응 지속기간을 보여[4], 면역항암제 병용치료가 면역항암제와 표적치료제 병용치료보다 반응 지속 효과가 더 긴 경향을 보여주었다.
면역항암치료의 부작용으로는 면역 관련 이상반응(immune-related adverse events)이 가장 중요하다. 면역관문억제제는 면역체계를 활성화하다 보니 면역성 간염, 폐렴, 대장염, 갑상선기능 이상 등의 자가면역성 부작용이 발생할 수 있다. 다행히 1차 치료에 사용되는 병용요법들의 경우 중증(3–4등급) 면역합병증 발생률은 10–20% 내외로 보고되었고[5], 대다수 환자에서는 스테로이드 등의 면역억제 치료로 회복이 가능하였다. 베바시주맙처럼 항-VEGF 항체가 포함된 경우에는 고혈압이나 출혈 위험이 높아질 수 있어 치료 전 위장관 정맥류에 대한 내시경 평가 및 처치가 권고된다[6]. 실제 IMbrave150 연구에서도 치료 전 조절되지 않는 식도정맥류가 있는 환자는 배제되었고, 해당 요법을 적용받는 환자들은 치료 중 정기적인 출혈 모니터링이 필요하다. 전반적으로 면역항암제 병용요법은 기존의 표적치료제에 비해 환자들이 겪는 삶의 질 저하를 늦추고(예: 증상 악화까지의 시간 연장) 치료 만족도를 높였다는 보고도 있어[9], 적절한 환자군에서 면역항암치료의 이익이 위험을 상회한다고 평가된다.
이처럼 면역항암치료의 등장으로 간세포암의 시스템 치료 전망이 개선되었고, 현재 국제 가이드라인에서도 진행성 간세포암의 1차 치료로 면역항암제 병용요법을 우선 권고하고 있다[4–6]. 이처럼 다양한 치료법들이 등장함에 따라, 어떤 치료제를 어떤 환자에게 우선 적용할 것인지 결정하는 것이 중요한 과제가 되었지만, 특정 약제에 대한 치료 반응을 사전에 예측할 수 있는 생체 표지자의 부재는 여전히 해결되지 않은 한계로 남아 있다. 간세포암에서는 종양 PD-L1 발현 여부 등이 치료 효과와 뚜렷한 상관관계를 보이지 않아 환자별로 어떤 면역항암치료에 반응할지 미리 알기 어려운 상황이다[13,14]. 따라서 면역항암제 사용 여부와 병용 약제 선택은 환자의 간기능, 출혈 위험 등 다양한 임상적 요인을 종합적으로 고려하여 결정하게 된다[15]. 예를 들어, 간이식 병력이 있거나 자가면역질환을 동반한 환자의 경우 면역항암제 자체의 사용이 제한될 수 있으며, 정맥류 출혈 위험이 높은 경우에는 베바시주맙 사용이 어려워 아테졸리주맙+베바시주맙 병용요법 대신 다른 치료 전략을 선택해야 한다[16]. 이처럼 면역항암치료 시대에도 환자 개별 상황에 맞춘 맞춤형 치료 접근이 여전히 중요하며, 이러한 상황에서 가장 중요한 대안 중 하나가 바로 표적치료제이다.
표적치료
표적치료제는 종양의 주요 성장 신호전달 경로나 혈관신생 경로를 표적으로 하여 암의 진행을 억제하는 약제로, 간세포암에서는 2000년대 후반부터 본격적으로 치료에 도입되기 시작했다. 소라페닙은 VEGFR과 RAF 키나제 등을 동시에 억제하는 TKI로서, 2007년 진행성 간세포암 환자들을 대상으로 한 SHARP 3상 임상시험에서 처음으로 생존기간 연장을 입증하였다[3]. 소라페닙 투여군의 중앙생존기간은 10.7개월로, 위약군의 7.9개월에 비해 유의하게 향상되었고(HR, 0.69; P<0.001), 질병 진행까지의 시간도 유의미하게 지연되었다[3]. 이로써 소라페닙은 2008년 간세포암 최초의 표적치료제로서 승인되었고, 이후 약 10년간 전 세계적으로 진행성 간세포암의 유일한 표준 1차 치료로 자리잡았다. 아시아 환자를 대상으로 한 별도 연구에서도 소라페닙은 위약 대비 생존율 개선이 확인되었으나(중앙생존, 6.5개월 대 4.2개월) 서양 환자군에 비해 효능이 다소 낮게 나타나, 간경변 등 동반 질환에 따른 환자군의 차이가 논의되기도 하였다[2].
소라페닙 이후 간세포암 표적치료 분야에서는 추가적인 TKI들과 항혈관신생제들이 개발되었다. 대표적으로 렌바티닙은 VEGFR-1–3, fibroblast growth factor receptor 등 여러 경로를 억제하는 경구 TKI로, 2018년 보고된 REFLECT 3상 임상시험에서 소라페닙 대비 비열등한 일차 치료 효과를 입증하였다[17]. 렌바티닙 투여군의 중앙생존기간은 13.6개월로 소라페닙 투여군의 12.3개월과 유사했고(HR, 0.92), 종양 축소 효과는 렌바티닙이 더 높고(ORR, 24% 대 9%) 환자의 증상 개선에 유리한 것으로 나타났다. 이로써 렌바티닙은 소라페닙에 이은 또 하나의 1차 치료제로 승인되어, 면역항암치료 도입 이전까지 두 약제가 환자 상태에 따라 선택적으로 사용되었다. 레고라페닙(regorafenib)은 소라페닙에 내성이 생긴 환자를 위한 2차 TKI로 개발되었는데, 소라페닙 치료 후 진행한 환자들을 대상으로 한 RESORCE 3상 임상에서 위약 대비 사망 위험을 37% 감소시키며, 중앙생존기간을 약 10.6개월 대 7.8개월로 연장시켰다(HR, 0.63; P<0.001) [18]. 이 연구는 이전까지 마땅한 2차 치료가 없던 간세포암에서 처음으로 긍정적 결과를 보여 레고라페닙이 2017년 글로벌 승인을 받는 근거가 되었다. 이어서 카보잔티닙(cabozantinib) 역시 소라페닙 등 전신치료 후 진행된 환자들을 대상으로 한 CELESTIAL 3상 시험에서 생존 연장 효과(HR, 0.76; P=0.005)를 입증하며 2018년에 승인되었다[19]. 카보잔티닙 투여군의 중앙생존기간은 10.2개월로 위약군의 8.0개월 대비 유의하게 길었다[19]. 이 외에 라무시루맙(ramucirumab)은 VEGFR-2를 표적으로 하는 정맥주사용 단클론항체로서, 혈중 알파태아단백(alpha-fetoprotein) 수치가 높은 진행성 간세포암 환자들을 대상으로 한 REACH-2 3상 연구에서 위약 대비 생존 개선을 보여 2차 치료제로 승인되었다[20]. 이처럼 다수의 표적치료제가 2010년대 후반 속속 등장하면서, 면역항암치료 도입 이전까지 간세포암의 전신치료는 1차 소라페닙/렌바티닙, 2차 레고라페닙, 2–3차 카보잔티닙 등의 순서로 다단계 치료 전략이 가능해졌다.
표적치료제들의 공통 기전 중 하나는 종양 혈관신생 억제로, 간세포암의 풍부한 혈류 공급을 차단함으로써 암 성장을 지연시키는 것이다. 이러한 약리작용 덕분에 표적치료제들은 일정 수준의 질병조절율(disease control rate)을 보이며 환자의 생존기간을 연장시켰으나, 종양 크기를 획기적으로 줄여 없애는 경우는 드물었다(ORR은 소라페닙 약 2–3%, 레고라페닙 11%, 카보잔티닙 4% 등으로 낮은 편) [18,19,21]. 따라서 대부분의 환자에서 표적치료의 목표는 종양 진행 억제 및 완화이지 완치에 이르지는 못한다. 그럼에도 불구하고 표적치료제들은 간세포암에서 처음으로 입증된 치료 효과를 보여주었고, 면역항암치료 도입 전까지 환자 생존을 향상시키는 유일한 약제군으로서 의미를 가진다. 표적항암제의 대표적인 부작용으로는 손발바닥 홍반성 피부증후군(수족증후군), 고혈압, 설사, 피로, 식욕부진 등이 있다. 예를 들어 소라페닙 치료 환자의 20–30%에서 손바닥과 발바닥의 홍반 및 통증이 발생할 수 있고, 레고라페닙과 카보잔티닙 등도 유사한 피부 부작용을 흔하게 일으킨다. 또한 VEGF 경로 차단과 관련된 고혈압이 다수 환자에서 보고되어 표적치료 중 정기적인 혈압 관리가 필요하다. 간기능 악화도 간혹 발생하는데, 특히 이미 간경변으로 간기능이 저하된 환자에서는 신중히 사용할 필요가 있다. 라무시루맙과 같은 항체 기반 표적치료제는 고혈압, 단백뇨, 출혈 위험 등을 유발할 수 있으나, 이러한 이상반응은 비교적 예측 가능하며 적절한 모니터링과 관리를 통해 효과적으로 조절될 수 있다. 전반적으로 표적치료제의 부작용 프로파일은 관리 가능하나, 용량 조절과 지지요법을 병행하여 환자가 치료를 견딜 수 있도록 하는 것이 중요하다.
면역항암제 병용요법이 등장한 이후로 진행성 간세포암의 1차 치료는 면역항암치료 중심으로 재편되었지만, 표적치료제의 역할 역시 여전히 중요하다. 면역항암치료를 받을 수 없는 환자(예: 간이식을 받았거나 활동성 자가면역질환 동반자)에서는 여전히 소라페닙이나 렌바티닙 같은 TKI가 표준 1차 치료로 사용되며[22], 면역항암치료로 치료 중이던 환자가 병이 진행되었을 때도 2차 이상 치료로서 다양한 표적치료제들이 투입된다. 특히 면역항암치료 실패 후에는 앞서 언급한 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등의 약제들이 환자 상태에 따라 순차적으로 활용될 수 있다. 면역항암치료를 먼저 받은 환자에서 이러한 표적치료제의 효과가 과연 유지되는지에 대해서는 최근까지 근거가 부족했으나, 후속 치료로 전향적 2상 임상연구들이 진행되어 고무적인 결과들이 나오고 있다. 예를 들어 면역항암제 치료 이후 카보잔티닙을 투여한 다기관 2상 연구에서 질병통제율 68%에 무진행 생존기간 중앙값 약 5–6개월의 결과가 보고되어, 면역항암치료 이후에도 TKI가 효과를 발휘할 수 있음이 시사되었다[23]. 또한 레고라페닙을 면역항암치료 실패 후 투여한 한국 임상연구에서도 상당수 환자에서 종양 진행이 억제되고 추가 생존 이득을 얻은 것으로 나타났다[24]. 이러한 연구들을 통해 면역항암치료 후 표적치료의 활용 근거가 축적되고 있으며, 향후 표적치료제를 면역항암치료와 병용하거나 순차적으로 사용하는 최적 전략을 찾기 위한 임상시험들이 진행 중이다.
세포독성 항암화학요법
다른 고형암과 달리 간세포암은 세포독성 항암제에 대한 반응률이 낮고, 간기능 저하의 위험으로 인해 화학요법이 제한적으로 사용되어 왔다. 과거 진행성 간세포암에서 독소루비신(doxorubicin) 같은 항암화학요법을 시도한 연구들이 있었으나, ORR이 10% 미만으로 낮고 생존 개선에 뚜렷한 이점을 주지 못해 표준치료로 받아들여지지 않았다. 1980년대 후반부터 2000년대 초반까지 간세포암에 대한 다양한 항암제 또는 복합요법 임상시험이 수행되었지만 대부분 부정적인 결과로 끝났으며, 소라페닙 등장 이전까지 전신 투여 화학요법으로 입증된 생존 연장 효과는 없었다. 그나마 2010년경 보고된 FOLFOX4 요법(5-fluorouracil/류코보린/옥살리플라틴 병용)이 간세포암에 일부 활성을 보여 주목받았다. 중국 등 아시아 환자 371명을 대상으로 한 EACH 3상 연구에서 FOLFOX4 복합화학요법은 독소루비신 단독요법 대비 무진행 생존향상을 보였고, 중앙생존기간도 6.4개월 대 4.97개월로 개선되는 경향을 보여주었다[25]. 이 결과를 근거로 중국에서는 FOLFOX가 간암 치료에 승인되었으나, 글로벌 통계적으로 명확한 유의성에는 이르지 못해 서구권을 포함하여 글로벌 표준치료로 인정받지는 못했다. 결론적으로 전신 화학요법은 간세포암에서 제한적인 효과와 높은 부작용(골수억제, 간기능 손상 등)으로 인해 잘 사용되지 않는다.
치료 후 전략(면역항암치료 실패 및 2차 치료)
진행성 간세포암 환자의 상당수는 1차 치료(면역항암치료 또는 표적치료) 도중이나 종료 후에 결국 질병이 진행하게 된다. 일차 치료 실패 후 어떤 전략을 취할 것인지는 간세포암 치료에서 점차 중요한 문제로 부상하고 있으며, 치료의 기전과 순서에 따라 면역항암치료, 표적치료, 국소치료, 또는 구제 면역요법(salvage immunotherapy) 등 다양한 접근이 고려된다. 이러한 전신치료 전략의 흐름을 개략적으로 도식화하면 Figure 1과 같다. 면역항암제 병용요법을 1차로 받은 환자들의 경우, 현재까지는 TKI 계열인 소라페닙 또는 렌바티닙으로 2차 치료를 진행하는 것이 일반적인 권고 사항이다[26]. 이는 대규모 임상시험 근거가 충분해서라기보다는, 아직 면역항암치료 후 사용할 수 있는 치료들이 제한적이며, 기전이 다른 기존 약제를 투여하자는 전문가 합의에 따른 것이다. 다행히 초기 보고들에 따르면 면역항암치료 이후 소라페닙이나 렌바티닙을 사용했을 때 그 효과와 안전성이 과거 1차 치료로 사용되었을 때와 유사한 것으로 나타나고 있어, 어느 정도는 합리적인 접근으로 여겨진다. 더 나아가 앞서 언급한 레고라페닙이나 카보잔티닙도 면역항암치료와 소라페닙 치료 이후의 3차 치료로 사용할 수 있으며, 실제 면역항암제에 반응하지 않은 환자들에서 이러한 약제들이 종양 진행을 억제하고 추가 생존 연장을 제공한다는 후향적 분석 결과들이 보고되었다. 최근에는 면역항암치료 실패 환자를 대상으로 한 전향적 2상 임상들도 시행되어, 카보잔티닙[23]이나 레고라페닙[24] 투여 시 충분한 안전성 프로파일로 기대 이상의 무진행 생존기간 연장 신호를 보였다. 이러한 근거들은 면역항암치료 후에도 TKI 계열 약제들이 효과를 낼 수 있음을 시사하며, 향후 보다 체계적인 3상 연구들이 진행되어 최적의 2차 치료군 선택에 대한 증거가 도출될 것으로 기대된다.
면역항암치료 도중 암이 진행한 환자에서 계속 같은 면역항암치료를 유지할지는 분야별로 논쟁이 있는데, 간세포암의 경우 뚜렷한 근거는 없다. 다만 일부 환자에서는 면역항암제를 지속하면서 진행된 병변에 국소치료를 더하는 병용 전략이 활용되고 있다. 예를 들어 면역항암치료를 받던 중 간 내 국소 병변 몇 곳만 진행한 올리고진행(oligoprogression)의 경우, 진행한 병소에 대해 간동맥화학색전술(transarterial chemoembolization)이나 고국소 방사선치료(stereotactic body radiation therapy) 등의 국소치료를 시행하며 면역항암치료는 유지함으로써 전신치료 효과를 극대화하는 접근이다. 실제 후향적 분석들에서 이러한 국소요법 병행 전략을 통해 면역항암치료 반응을 오래 유지하고 생존을 연장한 사례들이 보고되었다[27]. 또한 초기 면역항암제로 PD-1 또는 PD-L1 억제제만 사용한 환자라면, 병이 진행했을 때 다른 종류의 면역항암제인 CTLA-4 억제제를 추가하는 salvage 면역항암치료를 시도해볼 수 있다. 소규모 연구이긴 하지만 PD-1 단독요법에 반응하지 않던 환자들에게 이필리무맙을 병합하였을 때 일부 환자에서 종양이 다시 감소하며 장기 생존으로 이어지는 치료 반응이 관찰되어, 향후 면역항암제 교차병용에 대한 가능성을 보여주었다는 보고가 있다[28,29]. 다만 이러한 접근은 아직 표준치료는 아니며, 해당 환자의 전신 상태와 부작용 위험도를 면밀히 따져서 제한적으로 시행되고 있다.
면역항암치료 이후의 최적 치료에 대해서는 여전히 해결해야 할 많은 문제들이 있다. 첫째로, 고감도 예측인자의 부족으로 인해 어떤 환자가 치료에 더 잘 반응할지를 알기 어렵다. 따라서 현 단계에서는 환자의 간기능 상태(Child-Pugh 점수), 종양 진행 양상(국소 진행 대 광범위 진행), 전신 컨디션(ECOG 수행능력) 등을 종합 고려하여 개별화된 치료 결정을 내릴 수밖에 없다. 둘째로, 면역항암치료 실패 후 상당수 환자에서는 간기능 악화가 진행되어 추가 치료 자체가 어려운 경우가 많다. 실제 보고에 따르면 1차 치료 후 약 40–50%의 환자만이 2차 전신치료를 받을 수 있을 정도의 간기능과 체력을 유지한다고 하며, 나머지 환자들은 간부전 진행이나 전신 상태 악화로 추가 암치료보다는 완화치료로 전환되는 실정이다[30]. 이는 간세포암 치료에 있어 기존 간질환 관리와 간기능 보존이 얼마나 중요한지 시사하며, 1차 치료 단계부터 환자의 간기능 저하를 최소화하는 노력이 필요하다. 셋째로, 근거 수준의 향상이 요구된다. 아직까지 면역항암치료 후 2차 치료에 대한 지침은 주로 전문의들의 경험에 기반한 권고일 뿐, 엄밀한 임상시험을 통한 증거가 부족하다[26]. 이를 해소하기 위해 현재 다양한 2차 치료에 대한 임상 연구들이 진행 중이며, 면역항암치료 후 다른 면역제제 병용 등 창의적인 임상시험 결과들이 향후 속속 보고될 전망이다.
이러한 복잡한 상황에서 환자 개개인에 대한 다학제적 접근이 더욱 중요해지고 있다. 진행성 간세포암의 치료는 종양내과, 소화기내과, 간담췌외과, 방사선종양학과, 영상의학과 등 여러 분야의 전문의들이 한 팀을 이뤄 환자의 상태를 종합 평가하고 최적의 치료 순서를 결정하는 다학제 협진이 바람직하다. 예를 들어 면역항암치료 도중 치료 반응이 좋아 수술이 가능해진 경우 간담췌외과와 상의하여 전환 수술이나 간이식의 진행을 고려할 수 있으며, 전체적인 병변이 안정되게 유지되지만 일부 국소 병변의 진행이 발생한 경우 영상의학과/방사선과와 상의하여 국소치료를 고려하고, 간기능이 악화된 경우 소화기내과와 함께 간경변 치료를 병행하며, 향후 간이식 가능성까지 검토하는 등 포괄적인 치료 계획을 세워야 한다. 또한 임상시험 참여 가능 여부도 항상 염두에 두어, 표준치료로 충분하지 않은 환자들에게는 새로운 치료법 연구에 참여할 기회를 제공하는 것이 권고된다. 이처럼 다학제 팀 접근과 근거 기반의 치료 선택을 통해 각 환자에 최적화된 후속 치료 전략을 모색하는 노력이 필요하다.
결론
간세포암의 전신 항암치료는 오랫동안 제한적인 성과에 머물러 있었으나, 최근 면역항암치료제와 표적치료제의 발전으로 치료 전망이 크게 밝아지고 있다. 2008년 소라페닙이 등장한 이후 약 10년간 진행성 간세포암의 1차 치료 성적은 중앙생존기간 1년 내외에 머물렀으나[2,3], 2020년대 들어 면역항암제 병용요법의 도입으로 생존곡선이 의미 있게 상향 이동하여 2년 생존률이 상당히 개선되고 일부 환자에서는 5년 이상 장기 생존도 관찰되기 시작했다[4,5]. 이러한 변화는 간세포암 치료에 새로운 희망을 주고 있지만, 동시에 여전히 많은 환자들이 치료에 반응하지 않거나 재발을 겪고 있다는 현실을 잊어서는 안 된다. 간세포암은 기본적으로 간경변 등 기저 간질환을 동반한 환자가 대부분이어서 치료 선택 시 이중의 고려사항(암 조절과 간기능 유지)이 항상 필요하다. 완치를 기대할 수 있는 조기 환자는 수술이나 이식 등의 국소치료를 받지만, 진행성 환자에서는 전신치료를 통해 생존 연장을 도모하게 된다. 임상의는 최신 근거를 바탕으로 환자의 상태에 맞는 최선의 치료를 조합해야 하며, 눈앞의 반응률 숫자뿐만 아니라 환자의 삶의 질과 장기적인 간기능 보존까지 고려하는 균형 잡힌 접근이 중요하다.
향후 간세포암 치료에서는 혁신적 치료법의 개발과 정밀의료의 적용 확대가 열쇠가 될 것이다. 면역항암제와 표적치료제의 성공을 바탕으로, 차세대 면역항암치료 전략(예: CAR-T 세포요법, 이중특이성 T세포 연결항체 등)이 간세포암에 적용될 가능성이 있고, 면역항암치료에 반응하지 않는 환자를 구분해낼 예측 생체 표지자 연구도 활발히 진행되고 있다[13,14,31]. 또한 종양의 분자 프로파일에 따른 치료 선택을 위해 전장 유전체분석 등을 통해 개인별 맞춤 치료 전략을 세우는 시도가 이어질 것이다. 더불어 전신치료와 국소치료의 병행 전략도 연구되고 있는데, 색전술과 면역항암제가 포함된 전신치료를 병합하는 것이 그 예이다[32,33]. 이러한 다각적 공격(multimodal attack) 개념은 간세포암처럼 이질적이고 복잡한 암에서 특히 중요할 것으로 예상된다.
끝으로, 간세포암 환자의 예후를 개선하기 위해서는 지속적인 임상 연구와 의료진의 협력이 필수적이다. 간세포암 분야는 최근 들어 연구의 속도가 빨라지고 있는 만큼, 의료진은 최신 지견을 꾸준히 따라잡고 근거 기반으로 치료 결정을 내려야 한다. 동시에 환자들에게도 임상시험 참여 등 새로운 치료에 대한 기회를 제공함으로써 표준치료로 부족한 상황에서 한 걸음 더 나아갈 수 있다. 간세포암은 난치성 질환이지만, 최근 면역항암치료의 성공이 보여주었듯이 끊임없는 도전과 혁신으로 치료 성적을 향상시킬 수 있다.
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