New advances in the treatment of biliary tract cancer: a narrative review

Ilhwan Kim

doi:10.5124/jkma.25.0158

J Korean Med Assoc > Volume 68(12); 2025 > Article

담도암의 고식적 목적의 항암치료의 새로운 발전

Focused Issue of This Month

Recent Update of Systemic Therapy in Gastrointestinal Cancer

J Korean Med Assoc 2025; 68(12): 824-836.

Published online: December 10, 2025

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0158

담도암의 고식적 목적의 항암치료의 새로운 발전

김일환

인제대학교 의과대학 해운대백병원 종양내과

New advances in the treatment of biliary tract cancer: a narrative review

Ilhwan Kim, MD, PhD

Division of Oncology, Department of Internal Medicine, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea

Corresponding author: Ilhwan Kim E-mail: onelement@naver.com

Received November 23, 2025 Accepted December 28, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: Radical surgical resection for biliary tract cancers (BTCs) remains the only curative treatment option; however, most BTCs are diagnosed at advanced, unresectable, or metastatic stages, at which point palliative chemotherapy is required. Accordingly, effective systemic therapies play a central role in disease management. This review summarizes recent advances in BTC treatment.
Current Concepts: Several recent studies have demonstrated improved overall survival with the introduction of new treatment options built upon the standard regimen of gemcitabine and cisplatin (Gem/Cis). Immune checkpoint inhibitors have recently demonstrated overall survival benefits across various tumor types, and in BTCs specifically, the TOPAZ-1 study combining durvalumab with Gem/Cis and the KEYNOTE-966 study combining pembrolizumab with Gem/Cis have shown survival benefits. In cases where BTCs progress because of resistance to standard Gem/Cis-based chemotherapy, oncogene-targeted therapy may be considered as a second-line or later treatment option. When actionable genomic alterations are present, such as FGFR fusion mutations, agents including infigratinib and pemigatinib may be considered. For tumors harboring IDH1 mutations, ivosidenib is approved as a second-line treatment. Furthermore, in cases of HER2 overexpression, treatment options include monoclonal antibodies or antibody–drug conjugates targeting HER2, either alone or in combination with cytotoxic chemotherapy. When targeted therapy is not feasible, cytotoxic chemotherapy remains an option, with regimens such as FOLFOX and liposomal irinotecan with 5-FU/leucovorin (NIFTY) demonstrating improvements in overall survival and progression-free survival. Nevertheless, decisions regarding second-line cytotoxic chemotherapy should be made after comprehensive consideration of the patient’s performance status and prior treatment history.
Discussion and Conclusion: The establishment of integrated and personalized treatment strategies that combine immunotherapy, targeted agents, and chemotherapy will be essential for improving clinical outcomes in patients with BTCs.

Keywords: Biliary tract neoplasms; Cholangiocarcinoma; Immune checkpoint inhibitors; Oncogenes; Precision medicine

찾아보기말: 담도암; 담관암종; 면역관문억제제; 종양유전자; 정밀의학

서론

배경

담도암(biliary tract cancer)은 소화기관에 발생한 악성 신생물이며, 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma), 간외 담도암(extrahepatic cholangiocarcinoma) 및 담낭암(gallbladder cancer)을 포함한다[1]. 전 세계적으로 발생이 증가하고 예후가 매우 불량하다. 근치적 외과적 절제술은 완치의 유일한 기회를 제공하나 많은 담도암 환자는 절제 불가능한, 진행성 또는 전이성 병기에서 진단된다[2]. 따라서 담도암 환자의 생존 결과는 여전히 불량하며, 담도암의 조직학적/분자적 이질성(heterogeneity)은 진행성 또는 전이성 담도암의 치료 및 새로운 치료법에 대한 임상 연구에서도 제한점으로 작용한다[3].

근치적 수술 절제가 유일한 완치 기회를 제공하지만, 대부분의 환자는 절제 불가능하거나 전이된 병기에서 진단되어 고식적 전신치료가 필요하다. 10여 년 이상 젬시타빈(gemcitabine)과 시스플라틴(cisplatin) 병합요법(Gem/Cis 병합요법)이 1차 표준치료로 사용되어 왔으나, 생존 이득은 제한적이며 결국 내성이 발생한다. 최근 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 항암화학요법 병합과 fibroblast growth factor receptor (FGFR) 2, isocitrate dehydrogenase (IDH) 1, human epidermal growth factor receptor (HER) 2 등을 표적으로 하는 분자표적치료제가 도입되면서 치료 패러다임이 변화하고, 보다 개별화된 전략이 가능해졌다.

목적

이 글에서는 진행성 담도암에서 세포독성 항암제(cytotoxic agent), 면역항암제, 표적치료의 최신 근거와 치료 알고리즘(Figure 1), 그리고 향후 치료 개인화 및 시퀀싱 전략을 논의하고자 한다.

고식적 단계의 1차 요법

세포독성 항암제

2010년 ABC-02 임상시험 이후 Gem/Cis 병합요법은 진행성 담도암의 표준요법으로 자리잡게 되었다.[4] 젬시타빈 단독요법에 비해 시스플라틴을 추가하였을 때 생존 결과가 개선됨을 보여주었고, Gem/Cis의 중위 전체생존기간(overall survival, OS)은 11.7개월로 나타났다[4]. 이후 10여 년 동안 다양한 기전과 조합의 항암제가 시도되었으나, Gem/Cis 병합요법에 대비하여 생존기간을 유의미하게 향상시킬 수 있는 항암요법을 찾아내지 못하였다[5].

2019년 2상 임상시험에서 Gem/Cis 병합요법과 냅-파클리탁셀(nab-paclitaxel) 병합요법이 중위 무진행생존기간(progression-free survival, PFS) 11.8개월, 중위 OS 19.2개월로, 기존의 Gem/Cis 표준요법에 대비하여 생존기간을 크게 향상시킨다는 고무적인 결과가 발표되었다[6]. 이에 이를 입증하기 위해 시행된 3상 임상시험에서는 중위 PFS 8.2개월(vs. 6.4개월, P=0.47) 및 중위 OS 14개월(vs. 12.7개월, P=0.58)로, Gem/Cis보다 생존기간이 향상되었으나 통계적으로 유의미한 차이는 보이지 않았다[7].

이로 인해 현재까지 1차 치료 요법 중 세포독성 치료제로는 Gem/Cis보다 우월한 결과를 보인 세포독성 항암화학요법은 입증된 바가 없다[6].

면역관문억제제와 세포독성 항암제의 병합요법: TOPAZ-1과 KEYNOTE-966 임상 연구

다양한 암종에서 면역관문억제제가 효능을 입증한 시점에서, 진행성 담도암에서도 이를 적용하는 연구 결과가 발표되었다[8]. 2022년 발표된 TOPAZ-1 연구는 진행성 또는 전이성 담도암 환자에서 면역항암제 durvalumab과 기존 항암요법인 젬시타빈 및 시스플라틴 병용요법의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계된 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험이다[9]. 이 연구의 목적은 기존의 표준치료인 Gem/Cis 병합요법에 면역관문억제제인 durvalumab을 병용함으로써 생존 이점을 확보할 수 있는지를 확인하는 것이었다[9].

연구에는 이전에 전신 항암치료를 받지 않은 국소 진행성, 재발성, 혹은 전이성 담도암 환자 685명이 등록되었으며, 참가자들은 durvalumab 병용군과 위약군으로 무작위배정되었다.[9] 실험군은 durvalumab 1,500 mg을 3주마다 젬시타빈(1,000 mg/m²) 및 시스플라틴(25 mg/m²)과 병용투여 받았으며, 이후 8사이클(약 6개월) 이후에는 질병이 진행되지 않은 환자에 한해 durvalumab 단독 유지요법을 지속하였다[9]. 대조군은 동일한 Gem/Cis 요법에 위약을 병용하였다[9].

주요 평가변수는 OS였고, 부차적 평가변수로는 PFS, 객관적 반응률(objective response rate, ORR), 반응 지속기간(duration of response), 그리고 안전성이 포함되었다[9]. 연구 결과, durvalumab 병용군은 위약군 대비 통계적으로 유의한 생존 연장 효과를 보였다[10]. 중앙 OS는 durvalumab 병용군에서 12.8개월, 위약군에서 11.5개월로 나타났으며, 24개월 생존율은 각각 24.9%와 10.4%로 큰 차이를 보였다[10]. 또한 질병 진행이나 사망 위험은 20% 이상 감소하였으며, PFS 및 ORR에서도 개선 경향이 관찰되었다[10].

전반적 안전성 프로파일은 허용 가능한 수준으로 보고되었다[10]. Grade 3–4 이상의 이상반응 발생률은 두 군에서 유사(약 74–78%)하였으며, durvalumab 병용군에서 면역 관련 이상반응과 항암제 관련 독성(피로, 오심, 식욕부진 등)이 관찰되었으나 새로운 안전신호는 보고되지 않았다[10]. 환자보고결과(patient-reported outcomes) 분석에서도 durvalumab 병용이 환자 삶의 질을 유의하게 악화시키지 않았다는 결과가 보고되었다[10]. 이를 바탕으로 Gem/Cis에 durvalumab을 병용하는 요법은 담도암 1차 치료에서 새로운 표준요법으로 자리잡게 되었다[11].

TOPAZ-1 연구는 담도암 치료에서 처음으로 면역항암제가 생존 이득을 입증한 pivotal trial로, 이후 다양한 병용전략(anti–programmed death-1/programmed death-ligand 1 [PD-L1], vascular endothelial growth factor [VEGF] 억제제, FGFR2 억제제 등)을 탐색하는 후속 연구의 근거를 마련하였다[12]. 특히, 종양미세환경에서의 면역활성 조절이 담도암 치료의 핵심 기전임을 보여주며, 담도암 면역치료의 새로운 전기를 마련한 연구로 평가된다[12].

2023년, 이와 함께 TOPAZ-1 연구에서 시행한 durvalumab과 마찬가지로 면역관문억제제인 pembrolizumab과 Gem/Cis를 병합한 KEYNOTE-966 연구는 전이성 또는 절제 불가능한 담도암 환자들을 대상으로 표준 화학요법에 pembrolizumab을 병용했을 때의 효능과 안전성을 평가한 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조 3상 임상시험이다[13].

연구 대상은 첫 전신요법을 받는 진행성 또는 전이성 담도암 환자들로, 환자들은 pembrolizumab 200 mg을 3주마다 투여하는 군과 위약군으로 무작위배정되었고, 모든 군에서는 Gem/Cis 병용요법이 동일하게 적용되었다[13]. 주요 평가변수는 OS로 설정되었고, PFS, ORR 및 안전성 프로파일이 보조 endpoint로 평가되었다[13]. KEYNOTE-966 결과는 pembrolizumab 병용군이 위약군에 비해 생존을 유의하게 연장시킨 것으로 나타났다[13]. 중앙 OS는 병용군 12.7개월, 위약군 10.9개월로, 약 1.8개월의 연장 효과를 보였고, 위험비(hazard ratio, HR) 0.83으로 사망 위험을 약 17% 감소시켰다[13]. PFS 역시 병용군에서 다소 연장된 경향(6.5 개월 대 5.6 개월)을 보였으나, ORR은 두 군에서 유사하게 약 29%로 보고되었다[13]. 안전성 측면에서는 면역관문억제제 투여에 따라 면역매개 이상반응의 발생 가능성이 증가했으나, 전체적인 안전성 프로파일은 관리 가능한 수준이었다[13]. 고등급(grade 3–4) 이상반응의 발생률은 병용군 약 79%, 대조군 약 75%로 비슷하였으며, 치료 관련 사망 사례는 드물었다[13]. 이러한 안전성 수치는 pembrolizumab의 다른 암종 병용요법에서의 경향과 유사하였다[14]. KEYNOTE-966은 표준 Gem/Cis 요법에 pembrolizumab을 병용하여 전체생존을 통계적으로 유의하게 연장시킴을 보여주었으며, 적절한 환자군에서 1차 치료 옵션으로 고려할 근거를 제공하였다[13].

그러나 OS 연장의 절대값이 작으므로 환자 상태, 치료 목표, 비용과 접근성 등을 고려해야 하며, 전신상태(performance status)가 좋지 않은 환자군에서는 동일한 이득을 예측하기 어렵다[15]. 또한 면역치료 특유의 이상반응(면역매개 장기 손상 등)을 적절히 모니터링 및 관리할 체계가 필요하다[15].

결국, Gem/Cis에 면역치료제를 병합한 요법은 생존기간을 약 1개월가량 연장시키는 수준에 머물러, 여전히 담도암 환자의 예후 개선을 위한 노력이 필요함을 시사한다[16].

고식적 목적의 2차 치료

최근 들어 진행성 및 전이성 담도암에서 2차 항암화학요법은 다양한 약제들이 검증되고 있다[17]. 영국에서 시행한 무작위 3상 연구를 통해 FOLFOX (oxaliplatin과 5-fluorouracil [5-FU]/ leucovorin [LV]) 병합요법이 적극적인 증상조절군에 비해 유의미한 생존기간 연장을 입증하였다[18]. 최근에는 차세대염기서열 분석(next-generation sequencing, NGS) 검사의 도입으로 FGFR2, IDH1, HER2, NTRK, BRAF 등과 같은 유전자 변화가 있을 경우 이에 대한 표적치료제나, microsatellite instability-high (MSI-H) 유형에서 면역항암제를 투여했을 때 효과가 기대되고 있다[17,19]. 하지만 NGS 기반의 치료들은 현재까지는 임상 연구의 영역에서 시도되거나 치료의 조건을 만족한 소수의 환자에만 적용 가능한 상태이다[17,19]. 그러므로 2차 치료의 선택은 약제의 독성, 환자의 전신상태, 이전에 치료한 약제의 종류, 동반 기저 질환, 비용 등 경제적 요인을 고려해서 결정해야 하며, 대상이 될 경우 잘 계획된 임상 연구에 참여하는 방법을 고려할 수 있다[17,19].

세포독성 항암요법

최근까지 진행성 담도암에서 2차 요법으로 항암화학요법의 효과가 전향적 연구로 충분히 증명되지 않아 표준치료가 권고되지 않았고, 위장관 종양에서 흔히 사용되던 5-FU 기반 항암화학요법이 주로 사용되었다[20]. 국내 대규모 후향적 분석에서 Gem/Cis 치료 후 진행한 전이성 담도암 환자 321명에게 5-FU 기반 2차 요법을 시행했을 때 PFS 1.8–1.9개월, OS 6.5개월의 성적을 보였고, 5-FU+백금 병합과 5-FU 단독 간 PFS (P=0.43)•OS (P=0.88)에 유의한 차이는 없었다[21]. 유럽 다기관 후향 분석(603명)에서도 2차 치료로 FOLFOX, FOLFIRI, 5-FU/시스플라틴, 5-FU, capecitabine, sunitinib 등 다양한 요법을 사용했으나, 대체로 5-FU 기반에서 특별히 우월한 효과를 보이는 요법은 없었다[22]. 또 다른 대규모 후향•검토 연구들에서도 FOLFIRI, FOLFOX 같은 5-FU 기반 병합요법이 5-FU 단독요법 대비 PFS•OS에서 뚜렷한 우월성을 보이지 않는다는 경향이 보고되었다[20]. 영국 무작위 다기관 3상 ABC-06 연구에서 1차 Gem/Cis 후 진행한 환자에서 FOLFOX군과 증상조절군을 비교했을 때, FOLFOX군의 중앙 OS가 6.2개월로 증상조절군 5.3개월보다 유의하게 연장되었고(HR, 0.69, P=0.031) 2차 표준요법의 근거를 마련하였다[18]. 이를 근거로 여러 가이드라인에서 1차 Gem/Cis 실패 후 2차 요법으로 FOLFOX를 권고하고 있다[17,19]. 다만 OS 중앙값 향상이 약 1개월 미만이라는 점과, PFS 등 보조평가의 해석에는 평가 간격•설계의 한계가 있어, 세포독성 화학요법이 보존적 치료 대비 효과가 있음을 보이되 FOLFOX가 최적인지에 대해서는 추가 연구가 필요하다[23,24]. Choi 등[25]의 국내 전향적 무작위배정 2상 연구에서 2차 요법으로 FOLFOX와 FOLFIRI를 비교했을 때 6개월 생존율은 각각 54.1%와 44.1%로 유의한 차이가 없었고(P=0.677), 중앙 OS 6.3 대 5.7개월, 중앙 PFS 2.8 대 2.1개월로 대등한 결과를 보였다. 또 다른 국내 NIFTY 연구에서는 전이성/진행성 담도암의 2차 치료로 liposomal irinotecan (nal-IRI)+5-FU/LV가 5-FU/LV 대비 PFS을 7.1개월 대 1.4개월로 유의하게 연장했고(HR, 0.56; P=0.0019), OS도 8.5개월 대 5.5개월로 유의한 개선을 보였다(HR, 0.68; P=0.0349) [26,27].

따라서 전향적 무작위 연구에서 보존적 치료 대비 생존 이점을 보인 FOLFOX와, 전향적 2b상에서 유의한 PFS/OS 향상을 보인 nal-IRI+5-FU/LV는 전신상태가 양호한 환자에서 우선 고려할 수 있는 2차 옵션으로 제시된다[18,23,26]. 반면 5-FU/LV 단독요법은 효과가 제한적이지만 독성이 낮아 전신상태가 좋지 않거나 독성이 우려되는 환자에서 고려될 수 있다[21].

결국 1차 치료 진행 후 환자들은 전신상태 저하나 간기능 저하가 동반되는 경우가 많아 2차 세포독성 항암치료의 독성 대비 이익을 신중히 따져야 하며, 이전 치료의 효과•독성, 현재 상태, 예상 독성 범위를 종합하여 결정해야 한다[17,19]. 아울러 2차 이상의 요법은 국가•지역에 따라 급여•비급여 등 보장성 차이로 비용 부담이 발생할 수 있어, 현행 급여 기준과 임상시험 참여 가능성 등을 함께 논의하는 것이 권장된다[17,28].

표적요법

DNA sequencing 기술의 발달로 IDH1, IDH2, FGFR2, mismatch repair protein 및 ERBB2 변이를 담도암에서 확인하였고[29], 이러한 돌연변이의 빈도는 종양 발생 위치, 즉 간내 담도암, 간외 담도암, 담낭암에 따라 다르다[30]. 현재 IDH1 억제제와 FGFR 억제제가 각각 변이가 있는 담도암 환자에만 적용하는 임상 연구들이 진행되고 있으며, 유망한 결과를 보고하였다[31].

FGFR fusion

최근 진행된 FGFR 1–3 kinase 활성도를 선택적으로 억제할 수 있는 경구용 infigratinib (BGJ398)의 FGFR2 fusion 및 rearrangements 변이가 있는, 이전에 젬시타빈이 포함된 항암치료를 받은, 국소 진행하거나 전이 소견이 있는 122명 환자를 대상으로 한 연구에서 흥미로운 결과를 보여주었다[32]. Single-arm으로 진행된 2상 연구에서 infigratinib 125 mg/day 용량으로 3주 투여 후 1주 휴지기를 갖는 치료를 지속하였다[32]. 중앙 PFS는 7.3개월, 중앙 OS는 12.2개월이었다. 약제의 부작용으로는 과인산혈증, 구내염, 피로감 등이 보고되었다[32–34]. 1차 혹은 2차 치료 후 담도암이 진행할 경우 FGFR2 변이가 있는 환자에서 상당히 유용한 치료가 될 가능성이 있다[33,34]. 연속된 연구로 FGFR1, FGFR3 변이 환자 코호트에 대한 결과가 예정되어 있어 그 결과가 기대되고 있다[35].

Infigratinib은 FGFR2 fusion 또는 rearrangement가 있는 국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자 122명에게 2차 치료로 투여하였을 때 ORR 23.1%를 보였다[32]. 이 연구들은 단일군 2상 연구이지만, 기존 2차 요법과 비교해 우수한 반응률과 조절 가능한 독성을 보여 FGFR2 fusion/rearrangement가 있는 담도암에서 FGFR 저해제가 적합한 2차 치료제임을 보여주었다[32]. 이 결과를 바탕으로 현재 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서는 pemigatinib과 infigratinib을 신속 승인하였고, 영국에서도 FGFR2 fusion/rearrangement가 있는 환자 치료로 승인하였다[34,36]. 또 다른 표적치료제인 pemigatinib을 FGFR2 fusion 혹은 rearrangement가 있는 146명 국소 진행성/전이성 담도암 환자에게 2차 이상 요법으로 투약한 2상 연구에서도 ORR 35.5%를 보였다[37].

IDH-1

이전 치료에 실패한 진행성 담도암 환자 중 IDH1 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 한 연구에서 IDH1 저해제인 ivosidenib과 위약을 무작위로 2:1로 배정하여 비교한 3상 연구 결과, ivosidenib군에서의 PFS는 2.7개월, 위약군은 1.4개월로 유의미한 차이를 보였다(HR, 0.37; P<0.0001) [38]. OS는 ivosidenib군이 10.8개월, 위약군이 9.7개월로 치료군에서 더 길었으나 통계학적으로 유의하지는 않았다(HR, 0.69; P=0.06) [38]. 이 연구에서는 IDH1 변이 환자가 위약군으로 배정된 경우 종양 진행 시 ivosidenib으로 교차 투여를 허용하였으며, 이는 생존기간 결과에 영향을 미친 것으로 해석되었다[38,39]. 이 결과를 바탕으로 미국 FDA는 ivosidenib을 이전 치료에 실패한 IDH1 돌연변이 양성 진행성 담도암 환자의 2차 치료제로 승인하였다[40].

대부분의 전이성 담도암 환자에서 2차 치료를 고려할 때, 환자의 1차 치료 병력과 전신상태를 종합적으로 고려해야 하지만, IDH1 돌연변이 또는 FGFR2 유전자 fusion/rearrangement가 확인된 경우 해당 표적치료제를 우선적으로 고려할 수 있다[38]. 현재까지 세포독성 항암제와 표적치료제를 직접 비교한 무작위 연구는 없으며, 치료 결정은 환자의 전신상태 및 임상의 판단에 기반해야 한다[41].

HER2

담도암(cholangiocarcinoma)에서 HER2 표적치료제는 최근 정밀의료(precision medicine)의 발전과 함께 주목받는 치료 영역이다[42]. HER2는 세포막에 존재하는 수용체형 티로신키나제로, 세포 증식 및 생존 신호전달을 활성화한다[42]. HER2는 유방암과 위암에서 주요 치료 표적으로 확립되었으며, 담도암에서도 HER2 유전자 증폭 또는 단백 과발현이 일정 비율로 보고되면서 이를 표적으로 한 치료전략이 개발되었다[30]. 담도암 전체에서 HER2 이상은 간내 담도암 약 3%, 간외 담도암 약 10%, 담낭암 약 15% 내외로 보고된다[30]. 이러한 환자군은 새로운 표적치료의 가능성을 가진 집단으로 간주된다[30].

대표적인 연구로 다기관 basket 임상시험인 MyPathway 연구가 있다[43]. 이 연구에서는 HER2 증폭 또는 과발현이 확인된 고형암 환자에게 trastuzumab+pertuzumab 병용요법을 투여하였다[43]. 그중 담도암 환자 39명이 포함되었으며, ORR은 약 23%, PFS는 4개월, OS는 10.9개월이었다[43]. 이는 기존 화학요법 대비 의미 있는 반응을 보이며, HER2가 담도암의 치료 표적이 될 수 있음을 시사하였다[43]. 국내 KCSG-HB19-14 연구에서는 HER2 양성 담도암 환자에게 trastuzumab-biosimilar와 FOLFOX 병용요법을 투여하였고, 일부 환자에서 유의한 종양 축소가 관찰되었다[44]. 다만 환자 수가 적고 단일기관 연구로, 결과 일반화에는 한계가 있다[43].

최근에는 항체-약물 접합체(antibody–drug conjugate)나 이중특이항체 등 새로운 HER2 표적치료제들이 담도암에 적용되고 있다[45]. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)은 HER2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체로, HER2 증폭이 확인된 담도암에서 장기간 질병 안정화를 보인 사례가 보고되었다[45]. Zanidatamab은 HER2의 두 개 상이한 결합 부위를 동시에 인식하는 이중특이항체로, 초기 임상에서 38%의 ORR을 보여 향후 개발이 기대된다[46]. 반면 neratinib과 같은 HER2 tyrosine kinase inhibitor는 담도암에서 약 10% 수준의 반응률로 제한적인 효과를 보였다[47].

HER2 표적치료의 임상적 의미는 환자 맞춤형 치료전략을 가능하게 한다는 점에 있다[42,48]. 담도암은 조직학적•유전학적 이질성이 크므로, 치료 전 HER2 상태를 IHC, FISH 또는 NGS로 확인해야 하며, 특히 간외 담도암이나 담낭암에서는 필수적이다[30,49]. 현재 HER2 표적치료는 1차 표준치료로 확립되지 않았고, 주로 2차 이상 치료 또는 임상시험 형태로 적용되고 있다[1,44,49].

지금까지의 연구에 따르면 HER2 표적치료는 일부 환자군에서 의미 있는 반응을 보이지만, 반응 지속기간이 짧고 내성이 빠르게 발생할 수 있다[45,50,51]. 또한 HER2 이상 환자의 비율이 낮고 연구 대상이 소규모여서 대규모 무작위 3상 연구가 필요하다[51]. 그럼에도 이러한 연구들은 담도암 치료 패러다임 변화를 이끌고 있으며, HER2 표적치료는 기존 화학요법에 반응하지 않는 환자에게 새로운 치료 가능성을 제시한다. 향후 면역항암제나 혈관신생억제제와의 병용 연구를 통해 발전이 기대된다.

결론적으로 HER2 표적치료는 아직 초기 단계의 임상 근거에 머물러 있으나, 분자생물학적 특성에 기반한 정밀의료의 한 축으로 자리 잡고 있다[42,48,51]. HER2 이상 환자를 선별하여 표적치료를 적용하는 전략은 개인화된 치료 접근을 가능하게 하며, 향후 연구 발전에 따라 새로운 표준치료로 자리잡을 잠재력을 가진다.

면역관문억제제 단독요법

다양한 암종에서 면역관문억제제가 효능을 입증한 시점에서, 진행성 담도암에서도 이를 적용하기 위한 여러 시도가 있었다[52]. Pembrolizumab의 경우, KEYNOTE-028 및 KEYNOTE-158 연구에 포함된 진행성 담도암 환자 24명과 104명을 따로 분석하였을 때, KEYNOTE-028에서는 OS 5.7개월, PFS 1.8개월이었고[53], KEYNOTE-158에서는 OS 7.4개월, PFS 2.0개월로 보고되었다[53]. 반응률은 PD-L1 발현군에서 6.6% (4/61), 미발현군에서 2.9% (1/34)로 관찰되었다[53]. 국내 후향적 분석에서도 PD-L1 양성 진행성/전이성 담도암 환자 40명에서 PFS 1.5개월, OS 4.3개월로 보고되어, 다른 2차 약제와 유사한 결과를 보였다[54]. Pembrolizumab은 현재 2차 요법으로 사전신청요법으로 사용이 가능하지만, 효과를 예측할 수 있는 명확한 생체표지자가 없어, MSI-H 담도암 환자에게 권고될 수 있다[55]. Nivolumab의 경우, 54명의 2차•3차 진행성 담도암 환자를 대상으로 한 전향적 2상 연구에서 OS 14.2개월, PFS 3.6개월, 연구자 평가 반응률 22%, 독립 평가 반응률 11%를 보여 사전신청요법으로 승인되었다[56].

면역과 표적 병합요법: LEAP-005 연구(phase II/biliary tract cancer cohort)

담도암에서 pembrolizumab은 단독요법 또는 병용요법으로 적용될 수 있으며, lenvatinib은 VEGF receptor, FGFR, PDGFR, KIT, RET 등을 억제하는 다중 키나제 억제제이다[57]. 이 두 치료제의 병용은 항혈관신생 및 종양미세환경 조절 효과를 통해 면역항암제의 효능을 상승시킬 가능성이 제기되었다[58]. 면역관문억제제 단독요법만으로는 담도암에서 효과가 제한적인 경우가 많으며, 종양미세환경 및 면역억제세포의 존재 등이 치료 반응을 저해할 수 있다[58]. Lenvatinib은 항혈관 및 FGFR 억제를 통해 종양의 혈관 구조 및 면역세포 침윤 환경을 변화시켜 pembrolizumab의 면역활성을 증진시킬 수 있다. 이에 두 치료제의 병용요법이 새로운 치료전략으로 주목받고 있다[57–59].

담도암 환자를 대상으로 한 LEAP-005 연구(phase II, biliary tract cancer cohort)에서는 pembrolizumab+lenvatinib 병용요법이 ORR 10%, 질병조절률(disease control rate, DCR) 약 68%로 보고되었다[60]. 다른 후향적 연구에서 전이성 및 진행성 간내 담도암 환자 103명을 분석한 결과, 중앙 PFS는 5.9개월, OS는 11.4개월, ORR 18.4%, DCR 80.6%로 나타났다[61]. 또 다른 후향적 연구(133명, 간내 담도암 대상)에서는 1차 요법으로 pembrolizumab+lenvatinib 병용군과 기존 화학요법군을 비교하였을 때, OS는 16.3개월(병용군) 대 17.8개월(화학요법군), PFS는 8.9개월 대 11.4개월로 큰 차이는 없었으나, 안전성 측면에서 병용군이 우수했다[62].

같은 담도암이지만 해부학적 차이에 따른 유전자 변이 및 치료 반응의 차이

담도암(cholangiocarcinoma)은 해부학적 위치에 따라 간내 담도암, 문주변 담도암(perihilar cholangiocarcinoma 또는 Klatskin tumor), 원위부 담도암(distal cholangiocarcinoma), 그리고 담낭암으로 분류된다(Figure 2) [63]. 이러한 해부학적 분류는 단순히 종양의 위치만을 구분하는 것이 아니라, 예후, 분자유전학적 변이, 치료 반응 등 임상적 특성을 결정짓는 중요한 생물학적 기준이 된다[64]. 최근의 분자병리 연구에 따르면 담도암은 발생 위치에 따라 발암 기전과 분자유전학적 배경이 뚜렷하게 다르며, 이는 표적치료제 및 면역치료에 대한 반응성의 차이로 이어진다(Figure 3) [30,65].

간내 담도암

간내 담도암은 간 실질 내의 소담관 또는 대담관에서 발생하며, 전체 담도암의 약 10–20%를 차지한다[66]. 이 아형은 유전적 변이가 가장 다양하고, 표적치료 가능성이 높은 형태로 알려져 있다[64]. 대표적인 변이로는 FGFR2 융합(fusion)과 IDH1/2 돌연변이가 있으며, 두 변이는 간내 담도암 환자의 약 30–40%에서 발견된다[30]. 이러한 유전자 이상은 종양의 발달을 대사 이상 및 신호전달 조절 측면에서 설명하며, 이에 따라 pemigatinib, futibatinib, ivosidenib 등의 표적치료제가 임상에서 적용되고 있다[37,38,67].

간내 담도암은 분자적으로 염증형(inflammatory subtype)과 대사형(proliferative subtype)으로 나뉘며, 염증형은 STAT3, interleukin-6, JAK 경로의 활성화가 특징이고, 대사형은 IDH1/2 변이와 FGFR2 융합을 포함한다[68]. 면역학적으로 간내 담도암은 종양미세환경이 면역 배제형(immune-excluded) 또는 cold tumor 형태를 보이며, 이로 인해 면역관문억제제 단독요법의 반응률은 낮은 편이다[69]. 그러나 특정 변이(FGFR2, IDH1 등)에 대한 표적치료 반응은 우수하며, 이는 간내 담도암의 가장 큰 분자적 특징으로 꼽힌다[29,37,38].

문주변 담도암

문주변 담도암은 간문부 근처 좌•우 간관이 합류하는 부위에 발생하며, 담도암 중 가장 흔한 아형이다[70]. 이 부위의 종양은 주로 염증성 담도질환(예: 원발성 경화성 담관염)과 연관이 있으며, KRAS, TP53, SMAD4, ARID1A 변이가 흔하게 발견된다[71]. 반면, FGFR2나 IDH1 변이는 드물어 표적치료 가능성은 간내형보다 제한적이다[65]. 문주변 담도암은 종양이 담도벽을 따라 침윤하는 경향이 강하고, 간문부 혈관 및 주변 구조를 침범하기 쉬워 수술적 절제가 어려운 경우가 많다[72]. Gem/Cis 병용요법이 1차 표준치료로 사용되며, TOPAZ-1 연구에서 면역항암제 durvalumab 병용 시 생존 이득이 확인되어 현재 1차 표준요법으로 자리 잡았다[10]. 다만 HER2 증폭, MSI-H, tumor mutational burden (TMB)-high 등 면역•표적 반응예측 인자는 문주변 담도암에서 드물다[73].

원위부 담도암

원위부 담도암은 췌장 두부 부근의 총담관 하부에서 발생하며, 임상적으로 췌장암과 감별이 어려운 경우가 많다[74]. 분자유전학적으로 KRAS 및 TP53 변이 빈도가 높고, FGFR2 융합이나 IDH1 변이는 거의 관찰되지 않는다[71]. 대신 HER2 증폭 및 ERBB3 변이가 간혹 보고되며, 이 경우 trastuzumab, zanidatamab 등의 HER2 표적치료제에 반응 가능성이 제시된다[42]. 원위부 담도암은 해부학적 접근성이 좋아 췌십이지장 절제술(Whipple’s operation)로 완전 절제가 가능한 경우가 많으며, 절제 후 보조항암요법으로 capecitabine이 권고된다[75]. 분자생물학적 특성상 면역관문억제제 단독 반응률은 낮으나, 복합요법(Gem/Cis+durvalumab 또는 anti-HER2 병용) 연구가 진행 중이다[51].

담낭암

담낭암은 담도계 종양 중 가장 독립적인 생물학적 특성을 보인다[76]. 이 아형은 여성, 특히 만성 담낭염 및 담석증 환자에서 높은 발생률을 보이며, HER2 증폭(overexpression)은 전체 환자의 약 15–20%에서 관찰된다[77]. 따라서 HER2 표적치료제(trastuzumab, pertuzumab, zanidatamab 등)에 반응하는 사례가 보고되었으며, MyPathway 연구에서도 담낭암 환자들이 비교적 높은 반응률을 보였다[78,79]. 또한 PIK3CA, ERBB3, ARID1A, TP53 변이 등이 공존하는 경우가 많으며, MSI-H 또는 TMB-high 환자는 드물지만 면역항암제(pembrolizumab)에 반응 가능성이 있는 집단으로 평가된다[80,81]. 담낭암은 해부학적으로 조기 진단이 어려워 진단 시점에 이미 전이된 경우가 많고, 치료 반응은 변이 특성에 따라 이질적이다[76,77]. 특히 HER2 표적치료는 이 아형에서 가장 활발히 연구되는 영역이다[49].

해부학적 분류에 따른 치료 반응의 차이

요약하자면, 간내 담도암은 분자표적치료의 가능성이 높고, 문주변 및 원위부 담도암은 전통적인 항암요법과 면역항암제 병용치료에 대한 반응성이 상대적으로 높다[10,64]. 반면 담낭암은 HER2 과발현을 통한 표적치료의 혜택을 볼 가능성이 높다[50]. 이러한 차이는 각 아형의 유전자 변이 스펙트럼(FGFR2, IDH1/2, KRAS, TP53, HER2 등)과 종양미세환경의 면역활성도(MSI-H, PD-L1, TMB 등) 에 의해 결정되며, 향후 치료전략 수립에 있어 해부학적 분류와 분자유전학적 분석의 통합이 필수적이다[30,65].

결국, 담도암은 단일 질환이 아닌 서로 다른 분자생물학적 질환군의 집합체로 간주되어야 하며, 치료 반응을 예측하기 위해서는 종양의 발생 위치뿐만 아니라 유전자 변이 프로파일과 면역표현형을 함께 고려하는 정밀의료 접근이 필요하다. 이러한 통합적 접근은 환자 맞춤형 치료전략을 가능하게 하며, 향후 담도암 치료 패러다임의 중심이 될 것으로 기대한다.

결론

담도암은 최근 수년간 치료 패러다임이 빠르게 변화하고 있는 암종이다. 과거에는 ABC-02 연구 결과를 근거로 Gem/Cis 병용요법이 표준치료로 자리잡았으나, TOPAZ-1 및 KEYNOTE-966 연구를 통해 면역관문억제제를 병용한 치료가 임상적으로 유의한 생존 이득을 보임으로써, 현재는 Gem/Cis에 면역항암제를 병용한 요법이 새로운 1차 표준치료로 확립되었다. 그러나 실제 임상에서는 여전히 제한적인 효과와 비용 대비 효용성에 대한 고려가 필요하다.

2차 치료는 환자의 전신상태 및 이전 치료 이력을 종합적으로 고려하여 결정해야 한다. 분자표적치료제(FGFR2 fusion, IDH1 mutation 등) 는 명확한 근거를 바탕으로 적용 가능하지만, 해당 변이가 존재하는 환자 비율이 낮아 제한적으로 사용된다. 모든 환자를 대상으로 적용 가능한 세포독성 기반의 FOLFOX 또는 FOLFIRI 요법은 1차 치료 실패 후 현실적인 선택지이지만, 독성 및 제한된 생존 이점을 고려할 때 신중한 적용이 필요하다.

결국, 담도암의 치료는 환자 개별의 분자유전학적 특성에 근거한 정밀의료 접근이 필수적이며, 향후에는 면역항암제•표적치료제•세포독성 항암제의 통합적 치료전략을 기반으로 한 맞춤형 치료지침의 확립이 필요하다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Data Availability

Not applicable.

Figure 1.

Treatment algorithm for biliary tract cancers. Purple: general categories or stratification; red: surgery; white: other aspects of management; blue: systemic anticancer therapy. Source: Combined by the author from ESMO Open 2024;9:103706 under the Creative Commons license.

Figure 2.

Classification of cholangiocarcinoma according to the primary, anatomic subtypes. Cholangiocarcinoma (CCA) is best classified according to the primary, anatomic subtype as intrahepatic CCA (iCCA), perihilar CCA (pCCA) and distal CCA (dCCA). iCCA is located proximally to the second-order bile ducts within the liver parenchyma. pCCA is localized between the second-order bile ducts and the insertion of the cystic duct into the common bile duct. dCCA is confined to the common bile duct below the cystic duct insertion. Source: Brindley PJ et al. Nat Rev Dis Primers 2021;7:65 under the Creative Commons license.

Figure 3.

Mutation frequencies for intrahepatic cholangiocarcinoma, extrahepatic cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma with the corresponding targeted therapies. Source: Vogel A et al. Ann Oncol 2023;34:127–140 under the Creative Commons license.

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