Recent advances in the genetic architecture of bipolar disorder and its clinical implications: a narrative review

Shinn-Won Lim; Hyun Seok Do; Woojae Myung

doi:10.5124/jkma.25.0143

J Korean Med Assoc > Volume 69(3); 2026 > Article

양극성 정동장애의 유전적 조성에 대한 연구 동향 및 임상 적용

Focused issue of this month

J Korean Med Assoc 2026; 69(3): 199-216.

Published online: March 10, 2026

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0143

양극성 정동장애의 유전적 조성에 대한 연구 동향 및 임상 적용

임신원¹, 도현석^1,², 명우재^1,^2,³

¹분당서울대학교병원 정신건강의학과

²서울대학교 의과대학 정신건강의학과교실

³분당서울대학교병원 정밀의료센터

Recent advances in the genetic architecture of bipolar disorder and its clinical implications: a narrative review

Shinn-Won Lim, PhD¹

, Hyun Seok Do, MD^1,²

, Woojae Myung, MD, PhD^1,^2,³

¹Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

²Department of Neuropsychiatry, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

³Precision Medicine Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea

Corresponding author: Woojae Myung E-mail: wmyung@snu.ac.kr

Received October 31, 2025 Revised December 3, 2025 Accepted December 8, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: Bipolar disorder (BD) is a highly heritable psychiatric condition characterized by recurrent alternations between manic and depressive episodes. This review summarizes recent advances in understanding the genetic architecture of BD, spanning early heritability and candidate gene studies through genome-wide and sequencing-based discoveries, and discusses the potential clinical implications of these findings.
Current concepts: Family and twin studies have established the substantial heritability of BD, whereas early candidate gene approaches focusing on neurotransmitter and circadian pathways demonstrated limited reproducibility. In contrast, large-scale genome-wide association studies have identified numerous common risk variants implicating synaptic signaling, calcium channel function, and neurodevelopmental processes. Complementary exome and whole-genome sequencing studies have further uncovered rare variants and structural alterations contributing to disease risk. Epigenome-wide association studies additionally reveal how genetic variants interact with DNA methylation and chromatin accessibility to regulate transcription. Emerging multi-ancestry research, including studies involving Korean cohorts, has expanded understanding of both shared and population-specific loci. Functionally, BD risk genes converge on biological networks involved in neurotransmission, ion channel regulation, neurodevelopment, circadian rhythm regulation, and immune-inflammatory pathways.
Discussion and conclusion: Despite these genomic advances, translation into routine clinical practice remains limited. Integrating genetic findings with multi-omics data and detailed clinical phenotypes may improve diagnostic precision, enhance prediction of treatment response (e.g., lithium efficacy and adverse drug reactions), and support the development of personalized psychiatry. Future research should prioritize cross-ancestry analyses, functional validation, and causal inference frameworks to bridge the gap between genetic discovery and clinical application.

Keywords: Bipolar disorder; Epigenetics; Genome-wide association study; Pharmacogenomics; Psychiatry

찾아보기말: 양극성장애; 후성유전학; 전장유전체연관분석; 약물유전체학; 개인맞춤정신의학

서론

배경

양극성장애(bipolar disorder, BD)는 조증 혹은 경조증삽화와 우울삽화가 반복적으로 나타나는 만성적인 정동장애이다[1]. 조증삽화는 고양된 기분, 과잉행동, 충동성, 수면욕구 감소를 특징으로 하며, 우울삽화는 저조한 기분, 무기력, 자살사고 증가 등을 특징으로 한다[2]. BD는 삽화 간 정상기분 상태(euthymia)가 존재할 수 있으나, 재발 경향이 뚜렷하여 임상적으로 장기적 관리가 필요하다[1]. BD는 전 세계적으로 높은 유병률과 장애부담을 야기하는 중대한 공중보건 문제이다[3]. 전세계질병부담(Global Burden of Disease) 2019에 따르면 BD는 전 세계적으로 수백만 명의 환자가 있으며, 장애보정생존연수(disability-adjusted life years)가 지속적으로 증가하고 있다고 보고되었다[4,5]. 2023–2024년 최신 업데이트에서도 BD의 유병률과 장애부담이 여전히 상승 추세임이 확인되며, 특히 청장년층에서 주요 장애원인으로 자리잡고 있다[6]. 이러한 일관된 결과는 BD가 개인뿐 아니라 사회경제적 측면에서도 상당한 부담을 초래하는 질환임을 보여준다.

BD의 병태생리적 이해를 위해 다양한 바이오마커 연구가 수행되어 왔다[7]. 구조 및 기능적 뇌영상 연구는 전전두엽(prefrontal cortex)과 변연계 회로에서의 이상 연결성을 반복적으로 보고하였다[8,9]. 기능적 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 연구에서는 정서조절 관련 네트워크의 과활성 혹은 저활성이 확인되었다[8]. 신경화학적 연구에서는 도파민(dopamine), 세로토닌(serotonin), 노르아드레날린(noradrenaline), gamma-aminobutyric acid (GABA) 등 주요 신경전달물질의 불균형이 BD의 병태생리에 기여함이 보고되었다[10]. 호르몬 연구에서는 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenal axis) 이상과 코르티솔(cortisol) 분비 이상이 BD와 관련되어 있으며[11], 갑상선 기능 이상 또한 BD 환자에서 흔하게 나타난다[11]. 수면 및 일주기리듬 연구에서는 멜라토닌(melatonin) 분비패턴, 시계유전자 변이, 수면-각성 리듬 이상이 BD의 삽화 발현과 관련있음이 제시되었다[12]. 이러한 바이오마커 연구는 의미있는 단서를 제공하였으나, 임상 적용성은 제한적이며 재현성 문제와 진단 특이성 부족의 한계를 갖는다[7].

BD는 유전적 요인의 기여가 매우 큰 질환이다[13]. 가족연구(family study)에 따르면 환자의 1차 친족에서 BD 위험이 일반 인구 대비 약 8배 증가한다[13]. 쌍생아연구(twin study)에서는 일란성 쌍생아의 일치율이 40–70%에 달한다. 또한, 일반 인구의 평생위험이 0.5–1.5%, 1차 친족의 발병위험이 5–10% 수준으로 보고된다. 이러한 수치는 가족력과 일란성 쌍생아 간 높은 일치율을 통해 BD에 대한 강한 유전적 기여를 시사한다[13]. 따라서 유전연구는 BD의 주요 바이오마커 발굴에 핵심적인 역할을 하며, 원인 규명에 있어 다른 생물학적지표보다 인과적 단서를 직접적으로 제공할 수 있다[7,13]. 유전연구는 생애 전반에 걸쳐 불변하는 인자를 기반으로 하며, 임상상태나 약물치료의 영향을 받지 않기 때문에 인과추론에 유리하다[13,14]. 또한 전장유전체연관연구(genome-wide association study, GWAS), 엑솜(exome) 및 전장유전체시퀀싱(whole-genome sequencing, WGS), 희귀변이(rare variant) 연구 등 다양한 접근이 가능하며[15,16], 대규모 국제협력연구를 통해 충분한 통계적 검출력을 확보할 수 있다[17,18]. 나아가 유전적 발견은 발현 양적 형질 유전자좌(expression quantitative trait loci, eQTL), 단일세포전사체, 후성유전체 데이터와 통합분석함으로써 실제 세포·조직·경로 수준의 기능적 이해로 이어질 수 있다[18]. 다유전자 위험점수(polygenic risk score, PRS)를 이용하면 위험 예측, 아형분류, 치료반응예측 가능성까지 제시할 수 있어 임상응용의 기반을 마련할 수 있다[17,18].

목적

이 논문은 BD의 유전적 조성(genetic architecture)에 대한 최신 연구 동향을 포괄적으로 정리하고[18], GWAS, 엑솜연구, 기능적 주석, PRS 점수, 교차질환 연관성, 약물유전학 등을 종합하여 임상적 함의를 논의하는 것을 목적으로 한다[16,17,19]. 나아가 향후 연구방향을 제시하여 정신의학의 정밀의학적 발전에 기여하고자 한다[18].

유전역학과 초기 연구

유전율과 가족연구

BD는 대표적인 고유전성 정신질환(psychiatric disorder)으로, 쌍생아연구와 가족연구를 통해 일관되게 높은 유전율(heritability)이 보고되어 왔다[13]. 전체 유전율은 약 58–85%로 추정되며[13,20,21], 최근 메타분석에서도 BD의 유전율은 정신질환 중 가장 높은 수준임이 재확인되었다[17,18]. 그러나 최근에는 정신질환의 경우 비무작위 교배(assortative mating) 현상으로 인해 전통적 쌍생아연구가 전제하는 무작위 교배(random mating) 가정이 충족되지 않을 수 있으며, 이로 인해 유전율 추정치가 과대 평가될 수 있다는 지적이 제기되었다[22-24]. 예를 들어, 배우자 간 진단 일치율이 일반 인구보다 높게 나타나며, 이러한 배우자 간 유사성(spousal similarity)은 유전분산(genetic variance)을 증가시켜 쌍생아기반 유전율 추정치를 실제보다 높게 만들 수 있다[23,24].

그럼에도 불구하고, BD의 유전율은 여전히 여러 신체질환(somatic disease)보다도 높은 수준으로 보고되며[13], BD 연구에서 유전학적 접근(genetic study approach)이 핵심적인 도구임을 강하게 시사한다. 실제로 최근 대규모 GWAS와 차세대 시퀀싱(next-generation sequencing) 연구는 가족·쌍생아 연구로 확인된 BD의 높은 유전적 소인을 뒷받침하면서, 구체적인 유전자(gene)와 생물학적 경로(pathway)를 규명하고 있다[16,18,19].

후보유전자 시대

분자정신의학의 초기 연구에는 후보유전자 연구(candidate gene study)가 광범위하게 수행되었다[13]. 연구자들은 생물학적 개연성이 있는 세로토닌 운반체(serotonin transporter, SLC6A4), 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 그리고 카테콜-O-메틸전이효소(catechol-o-methyltransferase, COMT)와 같은 특정 유전자에 집중하여 BD와의 연관성을 탐구하였다. 그러나 대부분의 연구는 표본수(sample size)가 적고, 출판편향(publication bias)과 다중검정(multiple testing) 문제로 재현성(reproducibility)이 부족하다는 비판을 받았다[25,26].

특히 후보유전자와 환경 상호작용(candidate gene×environment interaction)에 관한 문헌은 검정력이 부족하고 방법론적 편향이 높아, 거짓양성(false positive)일 가능성이 크다는 비판을 받았다[26]. 이에 따라 체계적이고 대규모의 재현연구(replication study)가 필요하다는 주장이 제기되었다[13]. BD와 연관이 높은 주요우울장애(major depressive disorder, MDD) [27]를 대상으로 한 대규모 검증연구에서는 과거 가장 많이 연구된 18개 후보유전자, 예를 들어 SLC6A4와 BDNF가 무작위로 선택된 유전자들과 비교해 질환과의 연관성이 다르지 않음을 보여주었으며, 결과적으로 후보유전자 가설(candidate gene hypothesis)을 전반적으로 지지하지 않는다는 결론이 내려졌다[28]. 정신유전학연구가 가장 활발하게 이뤄지는 질환인 조현병(schizophrenia, SCZ)에서도 COMT, Disrupted-in-Schizophrenia (DISC1), DTNBP1, NRG1과 같은 역사적 후보유전자들이 평가되었으나, 이들 변이가 비후보(non-candidate) 유전자에 비해 더 강한 연관성을 보이지 않는다는 결과가 제시되었다. 이러한 결과는 정신장애에서 후보유전자 접근(candidate gene approach)의 한계를 보여주는 대표적인 사례로 지적되었고, 정신장애 전반에 후보유전자 연구 접근의 한계를 제기하였다[29].

BDNF Val66Met 다형성(rs6265)이나 SLC6A4의 5-HTTLPR과 같은 고전적 후보변이도 대규모 GWAS과 메타분석에서 BD 위험과의 연관성을 일관되게 재현하지 못하였다[15,30–32]. 일부 연구에서 약물반응이나 특정 하위 표현형과 관련성이 보고되었으나, 대규모 코호트 검증이 부족하거나 효과크기가 작아 임상적 의미가 제한적이었다[33–35].

후보유전자 연구 시대를 상징하는 가장 유명한 사례 중 하나는 DISC1 논쟁이다. DISC1은 2000년 스코틀랜드의 한 대가족에서 발견된 염색체 전좌 t(1;11)(q42.1;q14.3)이 SCZ, BD, MDD와 공동분리(segregation)한다는 관찰에서 처음 보고되었다[36,37]. 이 전좌로 인해 인트론 내에서 파손된 것으로 확인된 유전자를 “정신분열병에서 붕괴된 유전자 1 (DISC1)”로 명명하였다. 이후 DISC1은 신경발달(neurodevelopment), 신경세포 이동(neuronal migration), 시냅스 가소성(synaptic plasticity), 미토콘드리아 수송(mitochondrial trafficking) 등 다양한 세포과정에 관여하는 허브 단백질(hub protein)로 밝혀졌다. 또한, SCZ과 BD의 위험유전자 후보로 오랫동안 주목을 받았는데[38], 실제로 일부 소규모 연구에서는 DISC1 변이가 BD 및 SCZ과 연관된다는 신호가 보고되기도 했다[39,40]. 그러나 대규모 집단을 대상으로 한 연구에서는 이러한 연관성이 일관되게 재현되지 않았다. 이에 따라 Sullivan [41]은 Molecular Psychiatry의 사설 ‘Questions about DISC1 as a genetic risk factor for schizophrenia’에서 DISC1이 정말로 정신질환의 주요 위험유전자인지에 대해 근본적인 의문을 제기했다. Sullivan [41]은 DISC1 사례를 통해 후보유전자 접근이 반복적으로 재현성에 실패했다는 점을 지적하며, 정신질환 유전학에서 무가설적(hypothesis-free) 접근과 대규모 GWAS, 시퀀싱연구의 필요성을 강조하였다. 같은 저널에 실린 응답논문에서는 DISC1의 생물학적 타당성과 실험실 연구에서의 가치가 옹호되었으나, 인간집단 수준에서의 연관성 부재는 더 이상 부정할 수 없다는 점이 논쟁의 핵심으로 남았다[42]. 이 논쟁은 후보유전자 연구의 구조적 한계, 즉 작은 표본, 출판편향, 다중검정 문제, 재현성 위기를 상징적으로 보여주었다. 이러한 경험은 대규모 표본을 활용한 무가설적 접근, 즉 GWAS, 엑솜시퀀싱(whole-exome sequencing, WES), WGS와 같은 새로운 방법론의 필요성을 분명히 했으며, 이는 이후 정신질환 유전학의 패러다임 전환을 이끄는 결정적 계기가 되었다[43].

양극성장애의 전장유전체연관분석: 흔한변이

흔한변이(common variant)는 일반 인구에서 상대적으로 높은 빈도, 즉 인구 내 낮은 대립유전자 빈도(minor allele frequency, MAF)가 1% 이상을 보이는 단일염기다형성(single-nucleotide polymorphism, SNP)이다. 흔한변이는 다수의 작은 효과 변이가 누적되어 복합질환 위험을 설명한다는 공통질환–공통변이 가설(common disease–common variant hypothesis)과 다유전자(polygenic) 모델의 핵심에 위치한다[44,45]. SNP을 중심으로 설계된 GWAS는 게놈 전반을 사전가설 없이 탐색하는 방식으로, 저비용·고효율의 유전자형 칩 기술 발전과 더불어 가장 먼저 대규모 연구에 적용되었다[44].

정신질환에서 GWAS가 성공하기 위해서는 표본수의 문제가 가장 중요한 과제로 제기되었다. 개별 변이의 효과크기(effect size)는 대개 오즈비(odds ratio, OR)가 1.05–1.2 정도로 매우 작기 때문에, 소규모 연구로는 재현가능한 신호를 잡아내기 어려웠다[44,46]. 이를 극복하기 위해 국제 협력체인 정신유전체컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)이 출범하여, 수만–수십만 명 규모의 자료를 모아 메가분석과 메타분석을 수행하였다. PGC는 다기관의 대규모 유전체 자료를 모아 통계적 검정력을 확보하여, 정신질환의 다유전자 구조(polygenic architecture)를 규명하는 데 결정적 역할을 하였다[47].

이러한 노력의 초기 성과로, BD GWAS에서는 칼슘채널유전자 CACNA1C와 세포골격앵커단백질 ANK3가 가장 먼저 연관유전자로 확인되었다[48]. 이후 PGC가 주도한 대규모 메타분석에서 연관 유전변이(genetic variant) 수는 급격히 늘어났다. 2019년 분석에서는 30개 영역[15], 2021년 연구에서는 64개 영역이 보고되었다[17]. 한국인 데이터가 처음으로 포함된 2021년 연구에서 도출된 유전자들은 전전두엽과 해마(hippocampus)의 신경세포 특이 발현, 시냅스 관련경로의 풍부화(enrichment)를 보여주며, BD의 생물학적 기전을 이해하는 기초를 제공했다. 그러나 가족·쌍생아연구에서 추정되는 60–80% 수준의 높은 유전율에 비해 GWAS로 설명할 수 있는 비율은 여전히 낮았고, 이른바 유전력 공백(missing heritability) 문제가 제기되었다[49]. 이 격차는 GWAS 연구에서는 포함되지 않은 희귀변이, 구조변이(structure variant), 조절요소변이, 환경요인과의 상호작용 등 다양한 요인으로 설명된다.

최근에는 다혈통 초대형 GWAS가 수행되어 한 단계 도약을 이루었다(Table 1). 2025년 Nature에 발표된 연구는 158,000여 명의 BD 환자와 약 280만 명의 대조군을 포함한 다혈통 메타분석(multi-ancestry meta-analysis)으로, 총 298개의 위험 영역(risk loci)과 36개의 신뢰유전자(credible gene)를 확인하였다[18]. 이 연구에서는 환자모집 방식(임상·바이오뱅크·자가보고)에 따른 유전구조 차이, BD I형과 II형 간의 차이, 그리고 특정 세포형(예: GABA성 인터뉴런, 선조체, 중간가시뉴런)의 풍부화를 명확히 보여주었다. 또한 미세구획화(fine-mapping)와 변이-유전자 매핑을 통해 기능적으로 우선순위화된 유전자들을 제시함으로써, 약물 재창출(drug repurposing)과 정밀의학적 타깃탐색의 가능성을 열었다.

GWAS의 발전은 단순한 연관신호 발견을 넘어 다양한 후속분석(post-GWAS analysis)을 가능하게 했다. 유전상관(genetic correlation)을 추정하는 Linkage disequilibrium score regression (LD점수회귀, LDSC)는 BD와 SCZ 간 높은 유전적 중첩(rg≈0.68), BD와 MDD 간 중등도 상관(rg≈0.44)을 보여주었다[17,47]. 멘델무작위화(Mendelian randomization)는 유전변이를 도구변수로 활용해 위험인자와 질환 간 인과성을 검정하는 데 사용되고 있으며[50], PRS는 개별 환자의 유전적 위험을 정량화하여 위험계층화, 발병연령, 아형분류, 동반질환예측 등에 점차 활용되고 있다[51]. 이러한 분석방법의 발전을 통해 GWAS가 단순히 연관 유전변이를 찾는 수준을 넘어, 역학연구에서 관찰되는 임상요인의 연관성을 생물학적으로 규명하고, 무작위 대조시험으로는 검증하기 어려운 인과관계를 유전체 데이터를 통해 제시함으로써 실제 임상에 적용가능한 근거를 제공하는 도구가 되었다.

종합하면, GWAS는 BD 유전학 연구에 큰 전환점을 마련하였으나, 개별 변이의 작은 효과와 여전히 낮은 설명력은 한계로 남아 있다. 이러한 유전자 공백을 해소하기 위해 희귀변이와 구조변이(structural variant)를 포착할 수 있는 시퀀싱연구가 필요하다.

희귀변이 발견: 시퀀싱연구(rare variant discoveries: sequencing studies: WES/WGS)

BD의 유전적 구조는 다양한 유형의 변이들이 서로 다른 빈도와 효과크기를 가지며, 상호작용하는 복합적 형태를 띤다. 흔한변이는 인구 전체에서 빈도가 높지만 개별 변이의 효과크기가 작으며 질환위험에 광범위하게 기여한다[44]. 반면, SCZ 유전연구에서 밝혀진 것과 같이 정신장애에서 초희귀변이(ultra-rare variant)나 희귀변이는 효과크기가 크지만(OR, 3–50), 개체수의 희소성으로 인해 전체 인구 수준에서 설명할 수 있는 유전적 기여도는 낮다[52]. 이러한 빈도–효과 스펙트럼은 Sanders가 제시한 모델처럼, 흔한변이가 다수의 유전자 네트워크를 미세하게 조정하며 복합질환 위험을 형성하고, 드문 단백질손실변이(protein-truncating variant)나 복제수변이(copy number variant, CNV)와 같은 희귀변이는 핵심 경로를 강력하게 교란하는 고효과 변이(high-effect variant)로 작용함을 시사한다[19,53,54]. 진화적 측면에서 이러한 변이 스펙트럼은 선택적 균형(selection–drift balance)에 의해 유지된다. 흔한변이는 상대적으로 약한 선택압(weak selection pressure)하에서 인구집단에 잔존하고 질환위험에 미세한 기여를 하는 반면, 큰 효과를 갖는 희귀변이는 강한 음의 선택(negative selection)에 의해 빠르게 제거되어 낮은 빈도로 존재하게 된다. 따라서 BD의 전체 유전구조는 다수의 흔한변이와 소수의 강력한 희귀변이가 복합적으로 작용하게 된다.

단순한 변이빈도와 효과크기 외에도 비가법적 유전자 상호작용(non-additive gene–gene interaction), 유전자–환경 상호작용(gene–environment interaction), 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)이 질환 표현형에 중요한 영향을 미친다. 예를 들어, 스트레스나 수면리듬 교란과 같은 환경요인은 후성유전학적 리모델링(epigenetic remodeling)을 통해 BD 발병과 재발위험을 조절할 수 있으며, 일부 연구들에서는 시냅스 관련 유전자들의 비가법적 유전자 상호작용의 질병관련성 및 시계유전자(circadian gene)의 후성학적 발현 이상이 관찰되었다. 다만 시계유전자 연관성은 대규모 GWAS에서 일관되게 검증되지는 못했다[55–58].

GWAS가 흔한변이를 중심으로 BD의 다유전자적 구조를 밝히는 데 성공했으나, 여전히 설명되지 않는 유전력 공백이 남아 있다. 이로 인해 최근에는 WES과 WGS을 이용해 희귀변이 및 구조변이의 역할을 규명하려는 연구가 활발히 이루어지고 있다[16,49,54]. 이러한 접근은 MAF<1% 이지만 큰 효과크기를 갖는 변이를 찾을 수 있다는 점에서 GWAS의 한계를 보완할 수 있을 것으로 기대된다(Table 2) [16,18,19,59].

엑솜시퀀싱 연구 결과

WES 연구는 단백질을 암호화하는 영역(coding region)에 초점을 맞추어, 질환 관련 유전자 내 기능적 변이(functional variant)를 규명한다. 2022년 13,933명의 BD 환자와 14,422명의 대조군을 대상으로 진행된 대규모 BD 엑솜컨소시엄연구(Bipolar Exome, BiPEx)에서는 BD 환자에서 희귀단백질 기능소실(loss of function, LoF)변이의 축적(burden)이 대조군보다 유의하게 높음을 보고했다[16]. 이러한 LoF 변이 축적 증가는 BD I형과 BD II형 모두에서 일관되게 관찰되었다. 특히 BD와 SCZ 통합분석시 A-kinase anchoring protein 11 (AKAP11) 유전자가 유의하게 관련된 것으로 나타났으며, 이는 두 질환이 부분적으로 신경발달 경로를 공유함을 시사한다[16].

AKAP11은 glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)와 결합하여 PKA 매개 억제조절을 통해 리튬(lithium) 반응성과 연결된 것으로 추정되며, 약물반응유전학(pharmacogenomics)의 중요한 단서로 평가되고 있다. 이 연구에서 확인된 AKAP11 변이는 희귀 LoF 변이로, BD-SCZ 통합분석에서 OR이 약 7.06에 달할 정도로 높은 효과크기를 보였다. 최근 확장된 희귀변이 연구에서도 AKAP11 유전자가 BD와 연관되었으며, HECTD2의 연관성 또한 확인되었다[16,19].

BD GWAS에서 도출된 주요 경로인 시냅스 기능(synaptic function) 및 이온통로 조절(ion channel regulation)의 중요성은 미세구획화, 기능주석 및 희귀변이 연구 수준에서도 재확인되었는데, SCN2A 및 CACNA1B 와 같은 이온채널/전달체 관련 유전자들이다[59]. 희귀변이 분석에서도 칼슘채널 유전자에서 초희귀 단백질절단변이의 유의미한 축적이 관찰되었고, 이는 GSA-MiXeR 분석에서 칼슘 관련 생물학적 프로세스가 신경질환에 관여함을 시사한다[18]. ATP9A는 BD와 SCZ의 통합분석에서 연관가능성을 보였고[16], CACNA1B 및 SHANK2와 같은 시냅스 구성 요소 유전자들은 GWAS 기반의 36개의 신뢰유전자 목록에 포함되었다[18].

한편, BD의 임상적 이질성(heterogeneity)은 분자 수준에서도 부분적으로 반영되는데, BD I형은 SCZ와 더 강한 유전적 상관관계(rg≈0.71)를 보이는 반면, BD II형은 SCZ보다는 MDD와 더 강한 상관관계(rg≈0.69)를 보이는 것으로 나타났다[15,17].

최근 연구들은 엑솜데이터를 기반으로 희귀변이의 경로 수준 영향(pathway-level burden)을 탐색하고 있으며, 특히 칼슘신호전달(calcium signaling), 시냅스 소포방출(synaptic vesicle release), 관련 경로가 BD 위험과 일관되게 연관되어 있음이 보고되었다[16,19]. 또한 희귀변이 기반 PRS가 시도되고 있으며, 향후 GWAS 기반 PRS와 통합하여 임상 예측력을 높이는 방향으로 발전하고 있다.

전장유전체시퀀싱과 구조변이

WGS은 WES의 한계를 넘어, 비부호화(non-coding) 영역, 조절요소(regulatory element), 구조변이를 포함한 전체 게놈의 유전적 변이를 탐색할 수 있는 가장 포괄적인 접근이다. 최근 정신질환 연구에서는 WGS가 복합질환의 유전적 조성을 다층적으로 이해하는 핵심도구로 자리잡고 있다[53].

WGS를 이용한 연구들은 BD 환자에서 희귀구조변이(rare structural variants, SVs)—특히 CNV와 전좌(translocation), 역위(inversion) 등—의 위험기여를 정량적으로 제시할 수 있다. 대규모 정신질환 코호트 통합분석 결과, 특정 BD 환자에서 16p11.2 중복(duplication) 및 22q11.2 영역의 미세결실(microdeletion)이 연관이 있었으며, 이러한 CNV는 SCZ과 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorder)에서도 보고된 공통 위험요인으로 나타났다[60,61]. 이들 변이는 수백 개의 유전자 발현을 동시에 교란하거나 시냅스형성, 축삭 직경, 칼슘신호 조절 등 신경발달 경로에 복합적인 영향을 미친다[62,63].

또한, 미세구획화와 기능적 주석화(functional annotation)를 통해, 기존 GWAS에서 보고된 CACNA1C, ANK3, GRIN2A, SHANK2, DCLK3 등 주요 위험유전자 인근에서 조절 영역(regulatory region) 변이가 확인되었다[17,18,48,64–67]. 이러한 비부호화 변이들은 전사인자 결합(transcription factor binding site)이나 enhancer–promoter 상호작용을 교란함으로써 유전자 발현량을 변화시키며, 신경세포의 흥분성 조절과 시냅스 가소성에 영향을 미칠 수 있다[30,65,67–70].

WGS는 또한 삽입/결실(indel) 및 모자이크변이(mosaic variant)와 같은 복잡한 변이 형태를 탐지할 수 있어[52,71], 엑솜이나 SNP 칩 기반 연구로는 확인되지 않았던 새로운 변이를 규명하고 있다. 특히 BD 환자에서 유전자 단위의 희귀 LoF 변이와 조절영역변이의 집단적 축적이 공존한다는 점은, 질환이 단일 변이보다 다중 경로의 교란에 의해 발생함을 시사한다.

정신장애 중 WGS 연구가 가장 앞서 수행되는 분야는 SCZ이다. 조현병유전체엑솜메타분석(Schizophrenia Exome Meta-Analysis, SCHEMA)은 24,248명의 환자군과 97,322명의 대조군을 메타분석하여, 초희귀 단백질절단변이(ultra-rare protein-truncating variants)가 10개 유전자에서 유의하게 위험을 증가시킨다는 것을 보고했다(OR, 약 3–50) [52]. 최근, 희귀변이 연구는 AKAP11과 HECTD2의 LoF 변이가 BD 위험을 유의하게 증가시킨다고 보고했으며, GSK3β와의 경로는 리튬 반응성과의 연결고리를 제공한다[19]. 이는 SCHEMA에서 관찰된 초희귀 고효과 변이→시냅스/신경발달 경로 교란이라는 프레임이 BD에서도 성립함을 뒷받침한다[19]. SCZ과 BD, 특히 BD 1형 간의 임상적 양상의 유사성과 높은 유전적 상관성을 고려한다면, SCZ의 WGS연구에서 발견된 연관 유전자들이 BD에서도 특정 역할을 할 것으로 생각되며 이에 대한 유전연구 및 동물실험에서의 증명이 이뤄질 것으로 기대된다.

요약하면, WGS는 BD의 유전적 조성을 구성하는 코딩·비코딩 변이, 구조변이, 후성유전적 조절 등을 모두 포괄적으로 탐색할 수 있는 핵심 플랫폼이다. 향후 대규모 다혈통 코호트와 기능유전체 자료의 통합을 통해, BD의 인과변이(causal variant)와 조절네트워크(regulatory network)를 정밀하게 규명하는 것이 가능할 것으로 기대된다.

하지만 아직까지 GWAS에 비해 높은 비용과 복잡한 분석과정은 WGS 확산의 주요 장벽이다. 이러한 한계를 극복하기 위한 대안으로 최근 게놈-엑솜혼합분석(blended genome-exome, BGE) 접근법이 주목받고 있다. BGE는 저커버리지 전장유전체시퀀싱(low-pass WGS)과 고커버리지(high coverage) WES를 단일 플랫폼에서 결합하여, 흔한변이와 희귀변이를 동시에 포착하는 비용 효율적(cost-effective) 전략이다[72]. 이는 GWAS 수준의 표본규모에서 희귀코딩변이와 구조변이를 포함한 폭넓은 유전정보를 확보할 수 있어, 대규모 다혈통 연구로의 확장이 용이하다. 따라서 BGE는 향후 표본수와 해상도의 균형을 달성하며, 공통·희귀변이 스펙트럼을 아우르는 통합 유전 분석의 핵심 기술로 자리매김할 것으로 기대된다. 또한 최근에는 롱리드 시퀀싱(long-read sequencing) 기술이 발전하면서, 기존 단편리드(short-read)기반 분석으로는 탐지하기 어려웠던 복잡한 구조변이(complex structural variants)와 반복서열(repetitive sequences), 그리고 메틸화패턴(methylation pattern)까지 정밀하게 분석할 수 있게 되었다[73]. 이러한 기술의 도입은 BD에서 유전적 조성의 숨겨진 영역(hidden heritability)을 해명하고, 기능유전체 수준에서의 통합적 해석을 가능하게 할 것이다.

후성유전학 및 조절 메커니즘(epigenetic and regulatory insights in BD)

BD는 전형적인 다유전자·다요인(multifactorial) 질환으로, 유전적 변이뿐 아니라 환경요인과 세포 내 조절 기전이 상호작용하여 표현형을 결정한다. 동일한 유전형(genotype)에서도 발병여부와 임상경과가 상이한 것은, DNA 메틸화(DNA methylation), 히스톤변형(histone modification), 비암호화 RNA (non-coding RNA) 등 후성유전학적 요인이 중요한 매개 역할을 함을 시사한다[74–76]. 후성유전학 연구는 유전변이의 기능적 결과를 해석하고, 환경적 노출이 어떻게 유전자 발현조절에 반영되는지를 규명함으로써, 유전연구를 보완하는 핵심 축으로 부상하고 있다.

전장 후성유전체 연구

전장 후성유전체 연구(epigenome-wide association study, EWAS)는 게놈 전반의 DNA 메틸화 및 히스톤수식(histone modification) 패턴을 비교하여 질환과 관련된 유전자 조절 변화를 탐색하는 접근이다. BD에서 수행된 대규모 EWAS 연구들은 전전두엽, 해마, 및 말초혈액(peripheral blood) 시료에서 시냅스조절, 신경발달, 면역 및 대사 경로의 후성유전적 이상을 보고하였다[74,76,77].

후보유전자 수준의 BD 후성유전학 분석에서는 BDNF, SLC1A2, GRIN2B 등 신경가소성과 글루타메이트(glutamate) 대사관련 유전자 부위에서 DNA 메틸화가 여러 연구에서 감소되어 있었으며, 이는 시냅스 기능 이상과 연관될 가능성을 시사한다[78–80].

최근 EWAS 분석에서는 수백–수천 개의 차등메틸화 부위(differentially methylated regions)가 신경전달 관련 유전자(CACNA1C, NTRK2, GRIN1, GRIN2A)에서 관찰되었다[81,82]. 일부 소규모 후보유전자 연구에서 제시되었던 시계유전자(ARNTL, PER3 등)의 메틸화 이상은[83,84], 대규모 EWAS에서 일관되게 재현되지는 않았다. 이러한 결과는 BD의 병태생리가 단순한 유전변이의 누적이라기보다, 유전자 발현을 조절하는 후성유전적·조절 메커니즘의 광범위한 변화가 병태생리에 기여할 가능성을 시사한다.

더불어, 단일세포 수준의 메틸화 분석(single-cell methylome profiling)은 세포형 특이적(epigenetic cell-type specificity) 후성유전 패턴을 규명하는 데 기여하고 있다. BD 환자 사후 전전두엽 조직에서 뉴런·비뉴런 분획을 분석한 연구에서는 특정 성장 및 시냅스 관련 유전자의 프로모터 메틸화 변화가 관찰되었다[81]. 한편 정상 성인 대뇌 단일세포 메틸롬·염색질 아틀라스 연구에서는GABA성 인터뉴런(GABAergic interneuron)에서 DNA 메틸화 감소와 염색질 개방성(chromatin accessibility) 증가가 공존하는 세포형 특이적 후성유전 조절 양상이 확인되어 이러한 메커니즘이 흥분성–억제성 회로 불균형의 분자적 기반과 연관될 가능성을 시사한다[85]. 이와 같은 세포형 특이적 후성유전 조절 이상은 병리기전을 신경회로 수준에서 이해하는 중요한 단서로 평가된다.

유전변이와 후성유전학적 조절의 상호작용

후성유전학적 조절은 유전변이와 독립적으로 작용하지 않으며, 유전체, 후성유전체, 발현 체계를 아우르는 상호작용망 속에서 작용한다. 최근 methylation quantitative trait locus (meQTL) 메틸화 양적 형질 유전자좌)분석에 따르면, 상당수의 BD GWAS 신호가 DNA 메틸화 조절 부위에 위치하여, 유전변이가 DNA 메틸화 및 유전자 발현(expression) 변화에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다[81,86,87]. 예컨대, BD 환자 전전두엽 조직 뉴런·비뉴런 분획에서 다수의 프로모터 저메틸화 영역이 확인되었고, 그 일부가 이전 GWAS 연구의 위험좌위임이 확인되었다[81]. 이는 유전변이가 후성유전 조절의 미세조정(micro-modulation)을 통해 발현 네트워크에 영향을 줄 수 있음을 보여준다[88].

또한, 후성유전 조절은 환경요인과의 상호작용을 매개하는 주요 경로로도 작용한다. 빛 노출 변화, 식단 및 대사상태, 심리적스트레스 및 아동기 트라우마, 수면주기 교란, 약물노출 등은 DNA 메틸화와 히스톤수식 패턴을 변화시켜, BD 발병 및 재발위험을 조절하는 것으로 보고되었다[75,89,90]. 만성 스트레스 노출 모델에서 NR3C1 (glucocorticoid receptor) 및 FKBP5 프로모터의 저메틸화가 스트레스 반응성 증가와 관련되며, 이와 유사한 메틸화 이상이 BD 환자에서도 관찰된 것이다[91].

이러한 결과는 유전변이가 직접 발현을 조절하기보다는, 후성유전학적 메커니즘을 통해 세포형 특이적 및 환경 의존적 발현 변화를 유도함을 시사한다. 즉, BD의 유전적 위험은 조절네트워크 수준에서 구현되며, GWAS·전사체·후성유전체 데이터를 통합한 다층적 분석(multi-omics integration)이 필수적이다. 최근에는 이러한 통합분석을 바탕으로 mQTL–eQTL–Hi-C (고처리량염색체구조포착) 데이터를 연계한 조절지도(epigenetic–transcriptional regulatory map)를 구축하여 BD 위험 변이의 기능적 표적 세포형(cellular target)을 예측하는 시도가 보고되고 있다[81,87,92].

요약하면, 후성유전학 연구는 BD 유전적 위험의 기능적 의미를 해석하는 연결축으로 자리매김하고 있다. 향후 후성유전체, 전사체(transcriptome), 단일세포 오믹스(single-cell omics) 데이터를 통합함으로써 BD의 유전적 조성과 병태생리를 분자–세포 수준에서 통합적으로 이해할 수 있을 것으로 기대된다.

한국인의 양극성장애 유전연구

전 세계 유전연구의 대표성(representativeness) 불균형은 정신질환에서 만연하며, 특히 아시아·아프리카 등 비유럽 혈통에서의 BD 연구의 자료 부족은 유전적 위험 추정치와 예측도구의 이식성(portability)을 저하시킨다[93,94]. 최근의 글로벌 리뷰연구는 다양한 혈통(ancestry)에서의 연구 확대가 연관신호의 정밀도(예: LD 차이를 활용한 미세구획화 향상)와 경로 수렴성(pathway convergence)을 높여 생물학적 이해를 가속한다는 점을 강조한다[15,17,18,95].

한국인을 포함한 동아시아 집단에서 수행된 초기 BD 유전연구는 후보유전자 및 소규모 GWAS가 중심이었고, 그중 한국인 표본에서 칼슘채널유전자 CACNA1C 변이(rs723672, rs1051375)의 연관성이 보고되어 전압개폐 L형 칼슘통로와 BD 병태생리의 연결고리를 제시했다[96]. 이후 PGC가 주도한 메타분석에서 표본 수가 확대되며 BD 위험 영역이 2019년에 30개[15], 2021년에는 64개로 증가했는데[17], 2021년 분석에는 한국인을 포함한 동아시아 표본이 참여해 계통 간 일반화 가능성을 높였다. 2025년의 PGC GWAS에도 한국인을 포함한 아시아 샘플이 통합되어 새로운 유전변이 발굴에 기여하였고, 세포형 특이적 풍부화(예: GABA성 인터뉴런, 선조체, 중간가시뉴런)와 환자모집 방식에 따른 유전구조 차이가 정량화되었다[18].

한국인을 포함한 아시아 집단의 대표성을 강화하고 새로운 인과변이를 발견하기 위한 핵심 구심점은 현재 아시아조울병유전체네트워크(Asian Bipolar Genetics Network, A-BIG-NET)의 대규모 다혈통 유전체 구축 프로젝트이다. 이를 위해 2022년 출범한 A-BIG-NET는 한국·대만·싱가포르·인도·파키스탄이 협력하여 약 27,500명의 환자와 15,000명의 대조군을 모집하고, 임상·환경 정보와 함께 유전체 데이터를 수집하고 있다. A-BIG-NET는 비용 효율적 설계인 BGE를 활용해 딥엑솜(deep exome)과 저커버리지(low coverage) 전장유전체를 단일 분석으로 통합함으로써 공통/희귀변이 및 구조변이를 동시에 포착하고, 대규모 표본확보와 다혈통 해석을 가능하게 한다. 또한, 산출데이터는 PGC-BD 및 조울병시퀀싱프로젝트(Bipolar Sequencing Project)와 공유·통합되어, 한국인을 포함한 아시아 집단에서 인과유전자(causal genes) 와 계통 특이 신호(ancestry-specific signal)를 규명하며, 다혈통 PRS의 성능 향상과 임상 번역 가능성을 높일 것으로 기대된다[97].

요약하면, 한국인의 BD 유전연구는 후보유전자·소규모 연구에서 출발해 PGC 메타분석과 2025년 다혈통 GWAS로 확장되었고[18,98], 현재는 A-BIG-NET을 통해 대규모 다혈통 시퀀싱/유전체 자료를 구축하는 단계에 있다. 이러한 진전은 한국인 고유의 유전변이 스펙트럼과 환경적 요인을 고려한 정밀의학(precision medicine) 기반의 위험 예측·표적 발굴을 가속할 것이다[18].

연관된 생물학적 경로와 기전

BD는 다양한 유전자 변이들이 공통 생물학적 경로(biological pathway)로 수렴하여 병태생리를 형성하는 전형적인 복합질환이다. GWAS, 엑솜·전장유전체 시퀀싱(WES/WGS), 그리고 전사체·후성유전 통합분석 결과, BD와 관련된 경로가 모두 밝혀져 있진 않고, 알려진 연관 유전자를 특정 생물학적 경로로 모두 통합할 수는 없다. 하지만, 신경전달 및 시냅스 기능(synaptic signaling), 이온통로와 뉴런 흥분성(ion channel and excitability), 신경발달 및 세포 신호전달(neurodevelopmental signaling), 일주기리듬과 수면(circadian rhythm and sleep), 면역 및 염증반응(immune and inflammatory responses)이 주요 생물학적 경로로 제시된다[17,99–101].

신경전달물질과 시냅스 기능 장애

BD의 핵심 병태생리 중 하나는 시냅스 가소성 및 신경전달 조절(neurotransmission modulation)의 이상이다. 여러 GWAS 및 후속 미세구획화 연구에서는 GRIN2A, GRIN2B, RIMS1, SHANK2 등 시냅스 활성 및 관련 신호전달(signaling) 유전자가 반복적으로 보고되었다[15,17,59,102,103]. 이들은 글루타메이트 및 GABA 시스템의 균형 유지에 필수적이며, BD 환자의 전전두엽과 해마 조직에서도 흥분성-억제성 불균형(excitatory–inhibitory imbalance)이 관찰된다[102,104].

전사체 수준에서도 시냅스 소포방출(presynaptic vesicle release)과 시냅스 후 신호(postsynaptic signaling) 경로의 발현 이상이 확인되어, BD환자에서 인지기능 저하 및 감정조절 장애와 관련 가능성을 제시한다[59]. 이는 BD의 유전적 위험이 단일 신경전달물질의 결핍보다는 시냅스 네트워크 수준의 조절 실패로 야기됨을 시사한다.

이온채널과 신경흥분성

BD에서 가장 재현성이 높은 GWAS 신호는 이온채널 유전자(ion channel genes)에서 기원한다. CACNA1C와 ANK3는 2008년 최초로 연관이 확인된 이후 지속적으로 여러 메타분석에서 유의한 결과를 보여 왔으며, 2025년 다혈통 GWAS에서도 재현되었다[18,48,105]. CACNA1C는 L형 전압개폐성 칼슘채널 α1C 서브유닛으로, 세포 내 칼슘농도 조절과 시냅스 가소성에 핵심적 역할을 한다. ANK3는 축삭 초기분절(axon initial segment)의 나트륨채널복합체를 안정화시켜 뉴런의 발화 임계값을 결정한다[17,48,106].

이온채널 이상은 전기생리학적 수준에서 뉴런의 과흥분성(neuronal hyperexcitability) 과 신경회로 불안정성(circuit instability)으로 나타나며, 조증·우울삽화 간의 급격한 기분 전환(cycle switching)을 설명할 수 있는 신경생리학적 기반으로 제시된다[48]. 특히, 칼슘채널 조절제(예: verapamil) 및 리튬이 칼슘채널 및 CACNA1C 연관경로를 부분적으로 조정가능성이 있다는 사실은, 해당 경로가 약물 반응성에도 중요한 역할을 함을 시사한다[48,107].

신경발달 및 세포 신호전달 경로

BD의 유전적 위험은 신경발달 과정과 세포 내 신호전달(cellular signaling) 경로에 뿌리내려 있다. GWAS·WES·WGS 분석에서 AKAP11, DCLK3, TRANK1, SYNE1, FURIN 등의 변이가 확인되었으며, 이들은 축삭성장(axonal growth), 세포이동, 신호전달 조절(signal transduction)에 관여한다[16,18,19,59,108,109]. 특히 AKAP11 변이는 GSK3β 억제로 리튬 반응성(lithium responsiveness)과 직접적으로 연결되어 BD의 치료반응 생물학 이해에 중요한 단서를 제공한다[16].

전사체 및 후성유전체 통합분석에서는 세포 성장·분화·대사 항상성 조절에 관여하는 Wnt/β-catenin, MAPK/ERK, mTOR 등의 신호전달 경로가 관련된 것으로 보고되며, DCLK3, FURIN 등은 시냅스 구조 리모델링과 장기강화(long-term potentiation)에 기여하며 그 유전자는 BD의 인지기능 저하 및 감정조절 이상과 연관될 가능성이 제기된다[18,59,82,110,111].

일주기리듬과 수면 조절

BD의 임상 특징 중 하나는 수면 및 일주기리듬의 이상이다. 여러 후보유전자 및 전사체 연구(그리고 일부 GWAS 경로분석)들은 PER3, CLOCK, CRY2, RORB 등 시계유전자의 다형성이 BD 위험과 관련될 가능성을 보고해왔다[112,113]. 이러한 유전자들은 수면-각성 주기, 호르몬 분비, 신경전달 리듬을 조절함으로써 임상적 기분 주기(mood cycling)와 행동리듬에 영향을 줄 수 있다[114].

후성유전학적 연구에서는 BD 환자에서 ARNTL (BMAL1), PER3, MTNR1A 등의 메틸화 차이가 보고되어, 생체시계 조절 경로의 발현 감소 및 수면-각성 불균형과 연관됨이 제시되었다[83,84,87,112]. 전사체 수준에서도 시계유전자 네트워크(circadian gene network)의 교란이 신경전달 및 이온통로 조절 경로와 상호 연결가능성이 보고되었다[7,112]. 이는 BD에서 일주기리듬 교란이 단순한 증상 수준의 현상이 아니라, 질환의 분자적 핵심 경로임을 시사한다.

면역 및 염증 인자

최근 유전체·전사체·후성유전체 연구는 면역·염증 경로가 BD의 병태생리에 기여할 수 있음을 지속적으로 시사한다[115]. GWAS·전사체 통합분석은 C4를 포함하는 human leukocyte antigen (major histocompatibility complex, MHC) 영역(chromosome 6), tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL) 6 receptor 등 면역 관련 유전자군과 경로의 변이를 위험요인으로 지목하였으며, 이는 미세아교세포(microglia) 활성화, 전염증 사이토카인의 상승, 산화 스트레스 경로 활성화와 관련된다[116,117].

특히, MHC 영역 내 C4 보체 경로(complement pathway)의 과활성은 시냅스 가지치기(synaptic pruning)의 과도함과 연관되어 있으며, 이는 SCZ뿐 아니라 BD의 인지기능 저하에도 관여할 가능성이 제기된다[115]. 또한, BD 환자에서 C-reactive protein, IL-1β, IL-6, TNF-α 등의 염증 마커가 증가하고, 항염증 치료(예: celecoxib 병용)를 보조제로 사용한 소규모 임상시험에서 증상 개선을 유도했다는 보고도 있다[118].

이처럼 BD는 전통적 신경전달 경로와 함께 면역–신경 상호작용(neuroimmune interaction)의 교란이 병태생리의 중요한 축을 이룬다. 유전적으로 매개된 면역 이상은 스트레스 반응, 신경가소성 및 인지기능 손상 등 다양한 생물학적 층위에서 질환의 발현과 재발에 영향을 줄 수 있어 중요하다[115,119].

요약하면, BD의 유전적 변이들은 시냅스 기능, 이온통로, 신경발달, 일주기리듬, 면역 조절 등 다양한 경로를 통해 복합적 병태생리 구조를 형성한다. 향후 다층 오믹스(multi-omics)와 세포형 특이 분석(cell-type–specific analysis)을 통합함으로써, 이러한 경로 간 상호작용을 규명하고 질환의 분자적 네트워크 모델을 완성할 수 있을 것으로 기대된다[13,18].

양극성장애 유전연구의 임상 적용

진단 및 감별진단에서의 활용 가능성

대규모 GWAS과 시퀀싱연구를 통해 BD의 흔한변이와 희귀변이 양상이 점차 정밀하게 규명되고 있다. 그러나 이러한 변이들은 집단 수준의 위험도 예측에는 의미가 있으나, 개인 단위 진단을 위한 민감도·특이도 수준에는 미치지 못한다. BD, SCZ, MDD 간에는 높은 유전적 중첩(genetic correlation)이 존재한다. LDSC 기반 분석에서 BD-SCZ 간 상관계수는 약 0.68, BD–MDD 간 상관계수는 약 0.44로[47], 교차질환간 위험 변이가 많고 유전적 경계가 완전히 분리되지 않았음을 시사한다. 따라서 “PRS가 높으므로 양극성장애이다.”와 같은 진단적 해석은 임상적으로 부적절하다.

희귀변이 수준에서도 BD와 SCZ는 부분적으로 유전 경로를 공유한다. WES 연구에서 AKAP11변이가 두 질환 모두에서 단백질 기능손실 위험을 증가시켰으며, 신호전달 및 리튬 반응성과 관련되는 것으로 보고되었다[16]. 정상인군에서 이러한 변이는 드물지만, 개별 환자 진단을 결정하기엔 여전히 한계가 있다. 최근 JAMA Psychiatry에서는 PRS를 이용해 조증(manic), 우울(depressive), 정신증(psychotic) 표현형의 유전 구성요소를 분리해 감별진단 가능성을 탐색하였으나, 설명력은 5–10% 수준에 그쳤다[120].

종합하면, 현재 PRS나 희귀변이 분석만으로 BD를 확정 진단하거나 SCZ·MDD와 구분하는 것은 불가능하다. 다만 고위험군 선별·조기 발병 예측·임상 아형화(BD I형 대 BD II형) 등의 보조 지표로는 활용 가능성이 점차 확대되고 있다.

약물반응 및 부작용 예측

리튬 반응 예측

리튬은 BD 치료의 핵심 약물이지만, 약물반응의 개인차가 매우 크다. 국제 리튬유전학컨소시움(The international Consortium on Lithium Genetics, ConLiGen)의 다기관 GWAS (2,563명)는 리튬 반응성과 관련된 크로모좀 21영역의 비부호화 변이를 보고하였으나, 단일 변이를 활용한 임상 예측 모델은 아직 확립되지 않았다[121]. 한편, 대만에서 보고된 GADL1 변이[122]는 서양 집단에서 재현되지 않으며, 일관된 후속 연구 결과가 부족했다[123]. 또한, MDD과 SCZ 위험을 합친 교차질환 PRS가 BD 환자의 리튬 비반응성과 약간 연관된다는 보고가 있으나[124], 개인별 치료반응을 예측하기에는 설명력이 부족하다[125].

항경련제-유발 피부반응 예측

임상약물유전체적용컨소시엄(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) 2017 가이드라인은 HLA-B*15:02 보유 동아시아/동남아 환자에서, 그리고 HLA-A*31:01를 보유하는 모든 인종에서 카르바마제핀(carbamazepine, CBZ) 또는 옥카르바제핀(oxcarbazepine) 사용을 피하도록 권고한다[126]. 실제로 일본의 전향적 코호트에서는 HLA-A*31:01 사전검사가 CBZ로 인한 중증 피부 부작용(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 발생 위험을 유의하게 감소시켰다[127]. 한편, lamotrigine은 HLA-B*15:02 또는 HLA-A*24:02와 연관신호가 보고되었으나, 효과크기와 인종적 차이로 인해 아직 표준 선별검사로 권장되지 않는다[128].

항정신병약 대사 예측

네덜란드 약물유전학 워킹그룹(Dutch Pharmacogenetics Working Group) 2023 가이드라인은 CYP2D6·CYP3A4 유전형에 기반해 여러 항정신병약(haloperidol, risperidone, aripiprazole 등)의 용량조정을 권고하며, 실제 임상에서 적용 가능한(actionable) 근거로 평가되고 있다[129]. 특히 약물대사능이 낮은 사람(poor metabolizer)에서는 약물 혈중 농도가 상승하고 추체외로증상(extrapyramidal symptoms) 및 과프로락틴혈증 위험이 증가하므로, 사전 유전형 확인이 합리적일 수 있다. 다만, 유전체 검사비용, 소요시간, 검사접근성 등을 고려할 때, 소량 시작 후 부작용을 면밀히 관찰하는 경험적 접근에 비해 즉시 임상 적용하기에는 한계가 있다.

정신과 진단체계와 바이오마커의 한계

유전학적 및 생물학적 바이오마커의 임상 적용이 제한적인 이유는 근본적으로 정신과 진단체계의 구조적 한계와 밀접히 관련된다. 정신질환의 진단 및 통계편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5) 및 국제질병분류(International Classification of Disease) 체계는 생물학적 병인보다는 증상의 현상학적 표현(phenomenology)에 기반하고 있으며, 그 정의가 이질적이고 경계가 유동적이다. Carroll [130]은 현재의 증상 기반 분류는 병인의 이질성(etiologic heterogeneity)과 낮은 안정성(stability)으로 인해 바이오마커 개발의 gold standard로 기능하기 어렵다고 지적하였다. 그는 정신질환 진단체계가 단일 시점의 단면적 정의가 아닌 장기적 종적 관찰(longitudinal course)과 생물학적 피드백(biological feedback)을 반복적으로 통합하는 순환적 정밀정신의학(iterative precision psychiatry)으로 진화해야 한다고 제안하였다[130]. 이 모델은 현재 한계를 지닌 진단기준을 바탕으로 바이오마커를 개발하고, 이를 진단기준에 포함하여 진단체계를 개선하고, 개선된 진단체계를 통해 보다 나은 바이오마커를 개발하는 선순환의 과정을 제시한다. 이러한 진단–바이오마커–모델이 서로를 보완하며 개선되는 순환적 정밀정신의학 개념은 최근 PRS를 정신의학적 바이오마커로 활용하려는 시도와 연결된다.

또한 BD의 바이오마커 발전이 실질적인 임상 전환을 이루려면, 우선적으로 질환의 핵심병태(outcome of core pathology)가 명확히 정의되어야 한다. 대부분의 임상연구는 조증과 우울삽화의 단기적 증상 변화를 평가지표로 삼아, 해밀턴 우울 평가척도(Hamilton depression rating scale), 영의 조증 평가척도(Young mania rating scale), 몽고메리–애스버그 우울 평가척도(Montgomery–Åsberg depression rating scale) 등의 임상척도를 사용하고 있으나, 이러한 도구들은 우울과 조증이라는 양극단의 증상을 반영할 뿐 BD의 다양한 증상, 시간적 변화, 전체적인 경과를 직접적으로 반영하지 못한다. 장기 경과를 반영하기 위해 ConLiGen 연구에서는 Alda scale (리튬 반응에 대한 후향적 평가척도, retrospective assessment of response to lithium scale)이 활용되었으나[121], 특정 약물의 효과를 평가하는 데 중점을 두어 질환의 전체적인 경과를 평가하는 임상도구로서는 한계가 있다. 즉, 바이오마커의 신뢰성은 임상 평가도구와 진단 정의의 정확도에 의해 제한되며, 진단의 불안정성이 생물학적 신호의 재현성을 저해한다.

따라서 정신질환의 진단과 유전학 연구가 진정한 임상 통합을 이루기 위해서는, 임상의와 유전학자의 협력이 필수적이다. 임상가는 장기적 경과와 환자 이질성을 정밀히 기록하고, 유전학자는 이를 토대로 바이오마커의 변동성과 인과성을 규명함으로써 진단체계와 생물학적 모델이 상호 피드백하는 순환적 체계를 구축해야 한다. 이러한 방향은 Carroll이 제안한 순환적 정밀정신의학의 개념과 일맥상통하며, 향후 정신의학 진단 패러다임이 현상학적 기술중심에서 생물학적 환류 기반 체계(biological feedback-based framework)로 진화하는 토대가 될 것이다[130].

미래 전망

최근 PRS는 질병 발병 위험 예측, 고위험군 선별, 임상 의사결정 보조 등 다양한 활용 가능성이 논의되고 있다[131]. 향후 대규모의 다인종 데이터를 기반으로 한 BD 유전연구가 진행된다면, PRS를 임상변수와 통합한 다요인 예측모델이 고위험군 선별, 조기 발병 예측, 재발 및 자살 위험 예측에 보조적으로 활용될 가능성이 있다. 또한, 다중오믹스(genome, epigenome, 전사체, metabolome) 통합을 통해 질환의 분자 아형(molecular subtype)을 규명하고, 각 아형에 적합한 맞춤 치료전략이 정밀화 될 것으로 기대할 수 있다[18,132,133]. GWAS 및 WES/WGS에서 반복적으로 확인된 칼슘채널, 시계유전자, 신경흥분성 조절경로는 표적 치료제(targeted therapy) 및 약물 재창출 핵심 근거로 활용될 전망이다. 대표적으로 CACNA1C 및 ANK3 관련 경로를 조절하는 약물군이 새로운 기분조절제 후보적 타깃으로 고려되고 있다[18,134].

결론

BD의 유전학 연구는 지난 10여 년간 괄목할 만한 진전을 이루어 왔다. 대규모 GWAS와 시퀀싱연구를 통해 수백 개의 위험 영역과 수십 개의 신뢰유전자가 규명되었으며, 이들은 시냅스 기능, 이온통로 조절, 신경발달, 일주기리듬, 면역경로 등으로 수렴하는 복합적 생물학적 네트워크를 형성한다. 또한, 후성유전학 및 단일세포전사체 연구를 통한 조절네트워크 분석은 유전변이의 기능적 의미를 해석하는 새로운 통찰을 제공하고 있다. 그러나 이러한 유전학적 발견들이 임상진단이나 치료 의사결정으로 직접 전환되기 위해서는, 병태생리의 핵심지표를 명확히 정의하고, 임상적 이질성을 통제할 수 있는 종적 데이터의 축적이 필요하다.

향후 BD 유전체연구의 핵심 중 하나는 다인종·다중오믹스 기반의 통합분석과 임상적 피드백 루프 구축에 있다. 다인종 코호트와 대규모 기능유전체 자료의 결합은 인과변이와 세포형특이 조절(cell-type–specific regulation) 메커니즘을 규명하고, 한국인을 포함한 비유럽 집단의 대표성을 강화할 것이다. 또한 PRS와 약물유전학을 결합한 임상 의사결정 지원(clinical decision support) 시스템은, 고위험군 예측·약물 부작용 예방·개인맞춤 치료전략(personalized treatment strategy) 수립에 실질적 기여를 할 수 있을 것으로 전망된다.

궁극적으로 BD의 유전학 연구는 단일유전자 중심 접근에서 벗어나, 임상·환경·생물학적 데이터를 아우르는 순환적 정밀의학 패러다임으로 발전해야 한다. 이 진단–바이오마커–모델의 상호 보완적 개선을 핵심으로 하는 순환적 접근은, 최근 PRS를 치료반응·부작용 위험 예측 및 고위험군 식별에 적용하여 임상 의사결정 지원 시스템을 구축하려는 시도가 등장함으로써 실제 임상 현장에서 구현 가능성이 입증되고 있다. 이러한 융합적 접근은 정신의학적 진단의 생물학적 근거를 강화하는 토대가 될 것이다.

Conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT, RS-2024-00335261). This study was produced with support from the Ministry of Science and ICT(MSIT) and the National IT Industry Promotion Agency's (NIPA) 2025 Digital Therapeutic Device Development and Demonstration Support Project, and may differ from the official opinions of the Ministry of Science and ICT and the National IT Industry Promotion Agency (H0601-25-1023).

Data availability

Not applicable.

Table 1.

List of major genes discovered in genome-wide association studies

Gene	Chromosome/locus	Functional relevance	Representative study
CACNA1C	12p13.33	L-type voltage-gated calcium channel; synaptic plasticity	Ferreira et al. [48], Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group [30], O’Connell et al. [18], Mullins et al. [17]
ANK3	10q21.2	Axon initial-segment scaffold; neuronal excitability	Ferreira et al. [48], Stahl et al. [15], O’Connell et al. [18]
ODZ4 (TENM4)	11q14.1	Teneurin family adhesion protein	Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group [30]
NCAN	19p13.11	Modulation of cell adhesion and migration	Cichon et al. [135]
ITIH3/ITIH4	3p21.1	Stabilizing the extracellular matrix, inflammation, tumor growth, neurodevelopment, and hepatic steatosis	McMahon et al. [136], Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group [30]
SYNE1	6q25.2	Nesprin-1; nuclear-cytoskeletal linker	Green et al. [137], Mullins et al. [17]
TRANK1	3p22.2	Related to synaptic plasticity, axon guidance, and circadian rhythms	Chen et al. [138], Stahl et al. [15], Mullins et al. [17], O’Connell et al. [18]
FURIN	15q26.1	Proprotein convertase; neurodevelopment	Mullins et al. [17], O’Connell et al. [18]
SCN2A	2q24.3	Voltage-gated Na+ channel α2; excitability	Stahl et al. [15], Mullins et al. [17], O’Connell et al. [18]
KCNB1	20q13.13	Voltage-gated K+ channel; neuronal firing	Mullins et al. [17]
GRIA2	4q32.1	AMPA receptor subunit	Perlis et al. [139]
CACNB2	10p12.33	Ca²⁺-channel β2-subunit; excitability modulation	Mullins et al. [17], O’Connell et al. [18]
SP4	7p21.1	Involved in transcription	O’Connell et al. [18]
GADL1	3p24.1	Related to the glutamatergic system and GABA synthesis	Hou et al. [121], Chen et al. [122]
CACNA1B	9q34.3	Regulating calcium influx into neurons	O’Connell et al. [18]
ERBB4	2q34	Cell growth, differentiation, and signaling pathways	O’Connell et al. [18]
GPR139	16	Behavior, mood, and metabolism in the central nervous system	O’Connell et al. [18]

GABA, gamma-aminobutyric acid.

Table 2.

List of major genes supported by whole-exome sequencing, whole-genome sequencing, and fine-mapping

Gene	Chromosome/locus	Functional relevance	Representative study
AKAP11	13q14.11	A-kinase anchoring protein; regulates PKA–GSK3β signaling; linked to lithium response	Palmer et al. [16], Thorgeirsson et al. [19]
HECTD2	10q26.13	E3 ubiquitin ligase	Thorgeirsson et al. [19]
CACNA1B	9q34.3	N-type Ca²⁺ channel α1B subunit; neurotransmitter release	Palmer et al. [16], O’Connell et al. [18], Koromina et al. [59]
SCN2A	2q24.3	Voltage-gated Na⁺ channel α-subunit; neuronal excitability	O’Connell et al. [18]; Koromina et al. [59]
ATP9A	20q13.2	Phospholipid-translocating ATPase; vesicle trafficking	Palmer et al. [16]

References

1. Oliva V, Fico G, De Prisco M, et al. Bipolar disorders: an update on critical aspects. Lancet Reg Health Eur 2025;48:101135.

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition, text revision: DSM-5-TR. 5th ed. American Psychiatric Association; 2022.

3. World Health Organization. Bipolar disorder. Accessed October 30, 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/bipolar-disorder

4. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry 2022;9:137–150.

5. Lai J, Li S, Wei C, et al. Mapping the global, regional and national burden of bipolar disorder from 1990 to 2019: trend analysis on the Global Burden of Disease Study 2019. Br J Psychiatry 2024;224:36–46.

6. GBD 2021 Diseases and Injuries Collaborators. Global incidence, prevalence, years lived with disability (YLDs), disability-adjusted life-years (DALYs), and healthy life expectancy (HALE) for 371 diseases and injuries in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet 2024;403:2133–2161.

7. Sagar R, Pattanayak RD. Potential biomarkers for bipolar disorder: Where do we stand? Indian J Med Res 2017;145:7–16.

8. Chen L, Wang Y, Niu C, et al. Common and distinct abnormal frontal-limbic system structural and functional patterns in patients with major depression and bipolar disorder. Neuroimage Clin 2018;20:42–50.

9. Fernandes HM, Cabral J, van Hartevelt TJ, et al. Disrupted brain structural connectivity in Pediatric Bipolar Disorder with psychosis. Sci Rep 2019;9:13638.

10. Lee JG, Woo YS, Park SW, et al. Neuromolecular etiology of bipolar disorder: possible therapeutic targets of mood stabilizers. Clin Psychopharmacol Neurosci 2022;20:228–239.

11. Belvederi Murri M, Prestia D, Mondelli V, et al. The HPA axis in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 2016;63:327–342.

12. Lamont EW, Legault-Coutu D, Cermakian N, Boivin DB. The role of circadian clock genes in mental disorders. Dialogues Clin Neurosci 2007;9:333–342.

13. Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder. Lancet 2013;381:1654–1662.

14. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ 2018;362:k601.

15. Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nat Genet 2019;51:793–803.

16. Palmer DS, Howrigan DP, Chapman SB, et al. Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia. Nat Genet 2022;54:541–547.

17. Mullins N, Forstner AJ, O'Connell KS, et al. Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology. Nat Genet 2021;53:817–829.

18. O’Connell KS, Koromina M, van der Veen T, et al. Genomics yields biological and phenotypic insights into bipolar disorder. Nature 2025;639:968–975.

19. Thorgeirsson TE, Tragante V, Sveinbjornsson G, et al. Rare loss-of-function variants in HECTD2 and AKAP11 confer risk of bipolar disorder. Nat Genet 2025;57:851–855.

20. Bienvenu OJ, Davydow DS, Kendler KS. Psychiatric 'diseases' versus behavioral disorders and degree of genetic influence. Psychol Med 2011;41:33–40.

21. Song J, Bergen SE, Kuja-Halkola R, et al. Bipolar disorder and its relation to major psychiatric disorders: a family-based study in the Swedish population. Bipolar Disord 2015;17:184–193.

22. Plomin R, Krapohl E, O'Reilly PF. Assortative mating-a missing piece in the jigsaw of psychiatric genetics. JAMA Psychiatry 2016;73:323–324.

23. Keller MC, Medland SE, Duncan LE. Are extended twin family designs worth the trouble? A comparison of the bias, precision, and accuracy of parameters estimated in four twin family models. Behav Genet 2010;40:377–393.

24. Robinson MR, Kleinman A, Graff M, et al. Genetic evidence of assortative mating in humans. Nat Hum Behav 2017;1:0016.

25. Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder: successful start to a long journey. Trends Genet 2009;25:99–105.

26. Duncan LE, Keller MC. A critical review of the first 10 years of candidate gene-by-environment interaction research in psychiatry. Am J Psychiatry 2011;168:1041–1049.

27. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience 2009;164:331–343.

28. Border R, Johnson EC, Evans LM, et al. No support for historical candidate gene or candidate gene-by-interaction hypotheses for major depression across multiple large samples. Am J Psychiatry 2019;176:376–387.

29. Johnson EC, Border R, Melroy-Greif WE, et al. No evidence that schizophrenia candidate genes are more associated with schizophrenia than noncandidate genes. Biol Psychiatry 2017;82:702–708.

30. Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group. Large-scale genome-wide association analysis of bipolar disorder identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Nat Genet 2011;43:977–983.

31. Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, et al. The brain-derived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence from a family-based association study. Am J Hum Genet 2002;71:651–655.

32. Rao S, Han X, Shi M, et al. Associations of the serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) with bipolar disorder and treatment response: a systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2019;89:214–226.

33. Rybakowski JK. Response to lithium in bipolar disorder: clinical and genetic findings. ACS Chem Neurosci 2014;5:413–421.

34. Ehret MJ, Baker W, O'Neill H. BDNF Val66Met polymorphism and lithium response: a meta-analysis. Per Med 2013;10:777–784.

35. Rybakowski JK, Suwalska A, Skibinska M, et al. Response to lithium prophylaxis: interaction between serotonin transporter and BDNF genes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B:820–823.

36. Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum Mol Genet 2000;9:1415–1423.

37. Blackwood DH, Fordyce A, Walker MT, et al. Schizophrenia and affective disorders--cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family. Am J Hum Genet 2001;69:428–433.

38. Tropea D, Hardingham N, Millar K, Fox K. Mechanisms underlying the role of DISC1 in synaptic plasticity. J Physiol 2018;596:2747–2771.

39. Hodgkinson CA, Goldman D, Jaeger J, et al. Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1): association with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Am J Hum Genet 2004;75:862–872.

40. Thomson PA, Wray NR, Millar JK, et al. Association between the TRAX/DISC locus and both bipolar disorder and schizophrenia in the Scottish population. Mol Psychiatry 2005;10:657–616. 657-668, 616.

41. Sullivan PF. Questions about DISC1 as a genetic risk factor for schizophrenia. Mol Psychiatry 2013;18:1050–1052.

42. Porteous DJ, Thomson PA, Millar JK, et al. DISC1 as a genetic risk factor for schizophrenia and related major mental illness: response to Sullivan. Mol Psychiatry 2014;19:141–143.

43. Fabbri C. Genetics in psychiatry: Methods, clinical applications and future perspectives. PCN Rep 2022;1:e6.

44. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, et al. 10 Years of GWAS discovery: biology, function, and translation. Am J Hum Genet 2017;101:5–22.

45. Pritchard JK, Cox NJ. The allelic architecture of human disease genes: common disease-common variant...or not? Hum Mol Genet 2002;11:2417–2423.

46. Gratten J, Wray NR, Keller MC, Visscher PM. Large-scale genomics unveils the genetic architecture of psychiatric disorders. Nat Neurosci 2014;17:782–790.

47. Lee SH, Ripke S, Neale BM, et al. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 2013;45:984–994.

48. Ferreira MA, O'Donovan MC, Meng YA, et al. Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder. Nat Genet 2008;40:1056–1058.

49. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 2009;461:747–753.

50. Davey Smith G, Hemani G. Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet 2014;23:R89–R98.

51. Cross B, Turner R, Pirmohamed M. Polygenic risk scores: an overview from bench to bedside for personalised medicine. Front Genet 2022;13:1000667.

52. Singh T, Poterba T, Curtis D, et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature 2022;604:509–516.

53. Sanders SJ, Neale BM, Huang H, et al. Whole genome sequencing in psychiatric disorders: the WGSPD consortium. Nat Neurosci 2017;20:1661–1668.

54. Cirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing. Nat Rev Genet 2010;11:415–425.

55. McCarthy MJ, Gottlieb JF, Gonzalez R, et al. Neurobiological and behavioral mechanisms of circadian rhythm disruption in bipolar disorder: a critical multi-disciplinary literature review and agenda for future research from the ISBD task force on chronobiology. Bipolar Disord 2022;24:232–263.

56. Woo HJ, Yu C, Kumar K, Reifman J. Large-scale interaction effects reveal missing heritability in schizophrenia, bipolar disorder and posttraumatic stress disorder. Transl Psychiatry 2017;7:e1089.

57. Geoffroy PA, Lajnef M, Bellivier F, et al. Genetic association study of circadian genes with seasonal pattern in bipolar disorders. Sci Rep 2015;5:10232.

58. Charrier A, Olliac B, Roubertoux P, Tordjman S. Clock genes and altered sleep-wake rhythms: their role in the development of psychiatric disorders. Int J Mol Sci 2017;18:938.

59. Koromina M, Ravi A, Panagiotaropoulou G, et al. Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes. Nat Neurosci 2025;28:1393–1403.

60. Vysotskiy M, Weiss LA. Combinations of genes at the 16p11.2 and 22q11.2 CNVs contribute to neurobehavioral traits. PLoS Genet 2023;19:e1010780.

61. Georgieva L, Rees E, Moran JL, et al. De novo CNVs in bipolar affective disorder and schizophrenia. Hum Mol Genet 2014;23:6677–6683.

62. Du Q, de la Morena MT, van Oers NSC. The genetics and epigenetics of 22q11.2 deletion syndrome. Front Genet 2019;10:1365.

63. Wang T, Sharp M, Morella I, et al. Mice with 16p11.2 deletion and duplication show alterations in biological processes associated with white matter. Int J Mol Sci 2025;26:573.

64. Hughes T, Hansson L, Sønderby IE, et al. A loss-of-function variant in a minor isoform of ANK3 protects against bipolar disorder and schizophrenia. Biol Psychiatry 2016;80:323–330.

65. Starnawska A, Demontis D, Pen A, et al. CACNA1C hypermethylation is associated with bipolar disorder. Transl Psychiatry 2016;6:e831.

66. Zhao H, Xu J, Pang L, et al. Genome-wide DNA methylome reveals the dysfunction of intronic microRNAs in major psychosis. BMC Med Genomics 2015;8:62.

67. Rueckert EH, Barker D, Ruderfer D, et al. Cis-acting regulation of brain-specific ANK3 gene expression by a genetic variant associated with bipolar disorder. Mol Psychiatry 2013;18:922–929.

68. Tian W, Zhou J, Bartlett A, et al. Epigenomic complexity of the human brain revealed by single-cell DNA methylomes and 3D genome structures. bioRxiv 2022 Dec 1 [Epub]. https://doi.org/10.1101/2022.11.30.518285

69. Fiorentino A, O'Brien NL, Locke DP, et al. Analysis of ANK3 and CACNA1C variants identified in bipolar disorder whole genome sequence data. Bipolar Disord 2014;16:583–591.

70. Ament SA, Szelinger S, Glusman G, et al. Rare variants in neuronal excitability genes influence risk for bipolar disorder. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:3576–3581.

71. Garrison MA, Jang Y, Bae T, et al. Genomic data resources of the Brain Somatic Mosaicism Network for neuropsychiatric diseases. Sci Data 2023;10:813.

72. DeFelice M, Grimsby JL, Howrigan D, et al. Blended genome exome (BGE) as a cost efficient alternative to deep whole genomes or arrays. bioRxiv 2024;Apr. 4. [Epub]. https://doi.org/10.1101/2024.04.03.587209

73. Amarasinghe SL, Su S, Dong X, et al. Opportunities and challenges in long-read sequencing data analysis. Genome Biol 2020;21:30.

74. Legrand A, Iftimovici A, Khayachi A, Chaumette B. Epigenetics in bipolar disorder: a critical review of the literature. Psychiatr Genet 2021;31:1–12.

75. Ludwig B, Dwivedi Y. Dissecting bipolar disorder complexity through epigenomic approach. Mol Psychiatry 2016;21:1490–1498.

76. Fries GR, Li Q, McAlpin B, et al. The role of DNA methylation in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev 2016;68:474–488.

77. Mirza S, Lima CNC, Del Favero-Campbell A, et al. Blood epigenome-wide association studies of suicide attempt in adults with bipolar disorder. Transl Psychiatry 2024;14:70.

78. D'Addario C, Dell'Osso B, Palazzo MC, et al. Selective DNA methylation of BDNF promoter in bipolar disorder: differences among patients with BDI and BDII. Neuropsychopharmacology 2012;37:1647–1655.

79. Jia YF, Choi Y, Ayers-Ringler JR, et al. Differential SLC1A2 promoter methylation in bipolar disorder with or without addiction. Front Cell Neurosci 2017;11:217.

80. Yu H, Wang C, Wu Y, He C, Zou S. Association between GRIN2B DNA methylation and cognitive impairment: a cross-sectional study of patients with bipolar depression. Front Psychiatry 2025;16:1574391.

81. Bundo M, Ueda J, Nakachi Y, et al. Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder. Mol Psychiatry 2021;26:3407–3418.

82. Gaine ME, Seifuddin F, Sabunciyan S, et al. Differentially methylated regions in bipolar disorder and suicide. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2019;180:496–507.

83. Brasil Rocha PM, Campos SB, Neves FS, da Silva Filho HC. Genetic association of the PERIOD3 (Per3) clock gene with bipolar disorder. Psychiatry Investig 2017;14:674–680.

84. Bengesser SA, Reininghaus EZ, Lackner N, et al. Is the molecular clock ticking differently in bipolar disorder? Methylation analysis of the clock gene ARNTL. World J Biol Psychiatry 2018;19:S21–S29.

85. Tian W, Zhou J, Bartlett A, et al. Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain. Science 2023;382:eadf5357.

86. Hesam-Shariati S, Overs BJ, Roberts G, et al. Epigenetic signatures relating to disease-associated genotypic burden in familial risk of bipolar disorder. Transl Psychiatry 2022;12:310.

87. Yang Z, Zhang S, Ouyang L, et al. DNA methylation and bipolar disorder. J Psychiatr Brain Sci 2023;8:e230012.

88. Villicaña S, Bell JT. Genetic impacts on DNA methylation: research findings and future perspectives. Genome Biol 2021;22:127.

89. Comes AL, Czamara D, Adorjan K, et al. The role of environmental stress and DNA methylation in the longitudinal course of bipolar disorder. Int J Bipolar Disord 2020;8:9.

90. Liu C, Chung M. Genetics and epigenetics of circadian rhythms and their potential roles in neuropsychiatric disorders. Neurosci Bull 2015;31:141–159.

91. Rizavi HS, Khan OS, Zhang H, et al. Methylation and expression of glucocorticoid receptor exon-1 variants and FKBP5 in teenage suicide-completers. Transl Psychiatry 2023;13:53.

92. Fahira A, Zhang J, Xuemin J, Li Z, Shi Y. Prediction of functional regulatory elements of bipolar disorder via data integration analysis. J Affect Disord Rep 2020;1:100015.

93. Fullerton JM, Tesfaye M. Global diversity in bipolar disorder: the role of cultural and social differences with a view to genomics. Biol Psychiatry 2025;98:354–364.

94. O’Connell KS, Koromina M, Forstner AJ, et al. Genetic diversity enhances gene discovery for bipolar disorder. medRxiv 2023 Oct 7 [Epub]. https://doi.org/10.1101/2023.10.07.23296687

95. Bulik-Sullivan BK, Loh PR, Finucane HK, et al. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies. Nat Genet 2015;47:291–295.

96. Kim S, Cho CH, Geum D, Lee HJ. Association of CACNA1C Variants with Bipolar Disorder in the Korean Population. Psychiatry Investig 2016;13:453–457.

97. Viveros A. First large genetic study of bipolar disorder in Asian populations launches. Accessed October 30, 2025. https://www.broadinstitute.org/news/first-large-genetic-study-bipolar-disorder-asian-populations-launches

98. National Institute of Mental Health. Study Illuminates the genetic architecture of bipolar disorder. Accessed October 30, 2025. https://www.nimh.nih.gov/news/science-updates/2025/study-illuminates-the-genetic-architecture-of-bipolar-disorder

99. Kong L, Chen Y, Shen Y, et al. Progress and implications from genetic studies of bipolar disorder. Neurosci Bull 2024;40:1160–1172.

100. Kim Y, Vadodaria KC, Lenkei Z, et al. Mitochondria, metabolism, and redox mechanisms in psychiatric disorders. Antioxid Redox Signal 2019;31:275–317.

101. Zandi PP, Jaffe AE, Goes FS, et al. Amygdala and anterior cingulate transcriptomes from individuals with bipolar disorder reveal downregulated neuroimmune and synaptic pathways. Nat Neurosci 2022;25:381–389.

102. Lee Y, Zhang Y, Kim S, Han K. Excitatory and inhibitory synaptic dysfunction in mania: an emerging hypothesis from animal model studies. Exp Mol Med 2018;50:1–11.

103. Zhao Q, Che R, Zhang Z, et al. Positive association between GRIN2B gene and bipolar disorder in the Chinese Han Population. Psychiatry Res 2011;185:290–292.

104. Tseng HH, Wu CY, Chang HH, et al. Posterior cingulate and medial prefrontal excitation-inhibition balance in euthymic bipolar disorder. Psychol Med 2024;54:3168–3176.

105. Schulze TG, Detera-Wadleigh SD, Akula N, et al. Two variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder. Mol Psychiatry 2009;14:487–491.

106. Brachet A, Leterrier C, Irondelle M, et al. Ankyrin G restricts ion channel diffusion at the axonal initial segment before the establishment of the diffusion barrier. J Cell Biol 2010;191:383–395.

107. Manzar A, Sic A, Banh C, Knezevic NN. Therapeutic potential of calcium channel blockers in neuropsychiatric, endocrine and pain disorders. Cells 2025;14:1114.

108. Rathje M, Waxman H, Benoit M, et al. Genetic variants in the bipolar disorder risk locus SYNE1 that affect CPG2 expression and protein function. Mol Psychiatry 2021;26:508–523.

109. Li HJ, Zhang C, Hui L, et al. Novel risk loci associated with genetic risk for bipolar disorder among han chinese individuals: a genome-wide association study and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021;78:320–330.

110. de Longprez L, Gaillard MC, Decraene C, et al. Loss of the neuronal kinase DCLK3 leads to anxiety-like behaviour and memory deficits. Brain 2025;148:2453–2468.

111. Kumar R, Kumar V, Kumar A, Rana SS. Deciphering transcriptomic signatures in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder. Front Psychiatry 2025;16:1574458.

112. Chung J, Kim YC, Jeong JH. Bipolar disorder, circadian rhythm and clock genes. Clin Psychopharmacol Neurosci 2024;22:211–221.

113. Lai YC, Kao CF, Lu ML, et al. Investigation of associations between NR1D1, RORA and RORB genes and bipolar disorder. PLoS One 2015;10:e0121245.

114. Ashbrook LH, Ptáček LJ. Advanced sleep phase type. Encycl Sleep Circadian Rhythm 2023;612–616.

115. Jones GH, Vecera CM, Pinjari OF, Machado-Vieira R. Inflammatory signaling mechanisms in bipolar disorder. J Biomed Sci 2021;28:45.

116. Shen J, Feng Y, Lu M, He J, Yang H. Identification of the role of immune-related genes in the diagnosis of bipolar disorder with metabolic syndrome through machine learning and comprehensive bioinformatics analysis. Front Psychiatry 2023;14:1187360.

117. Wang M, Wang S, Yuan G, et al. Causal role of immune cells in bipolar disorder: a Mendelian randomization study. Front Psychiatry 2024;15:1411280.

118. Pinzi M, Fagiolini A, Koukouna D, et al. Inflammatory and immune biomarkers in mood disorders: from mechanistic pathways to clinical translation. Cells 2025;14:1558.

119. Poletti S, Mazza MG, Benedetti F. Inflammatory mediators in major depression and bipolar disorder. Transl Psychiatry 2024;14:247.

120. Richards AL, Cardno A, Harold G, et al. Genetic liabilities differentiating bipolar disorder, schizophrenia, and major depressive disorder, and phenotypic heterogeneity in bipolar disorder. JAMA Psychiatry 2022;79:1032–1039.

121. Hou L, Heilbronner U, Degenhardt F, et al. Genetic variants associated with response to lithium treatment in bipolar disorder: a genome-wide association study. Lancet 2016;387:1085–1093.

122. Chen CH, Lee CS, Lee MT, et al. Variant GADL1 and response to lithium therapy in bipolar I disorder. N Engl J Med 2014;370:119–128.

123. Moreira J, Courtin C, Geoffroy PA, et al. Lithium response in bipolar disorder: no difference in GADL1 gene expression between cell lines from excellent-responders and non-responders. Psychiatry Res 2017;251:217–220.

124. Schubert KO, Thalamuthu A, Amare AT, et al. Combining schizophrenia and depression polygenic risk scores improves the genetic prediction of lithium response in bipolar disorder patients. Transl Psychiatry 2021;11:606.

125. Vecera CM, Fries GR, Shahani LR, Soares JC, Machado-Vieira R. Pharmacogenomics of lithium response in bipolar disorder. Pharmaceuticals (Basel) 2021;14:287.

126. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. Clin Pharmacol Ther 2018;103:574–581.

127. Mushiroda T, Takahashi Y, Onuma T, et al. Association of HLA-A*31:01 screening with the incidence of carbamazepine-induced cutaneous adverse reactions in a Japanese population. JAMA Neurol 2018;75:842–849.

128. Deng Y, Li S, Zhang L, Jin H, Zou X. Association between HLA alleles and lamotrigine-induced cutaneous adverse drug reactions in Asian populations: a meta-analysis. Seizure 2018;60:163–171.

129. Beunk L, Nijenhuis M, Soree B, et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. Eur J Hum Genet 2024;32:278–285.

130. Carroll BJ. Biomarkers in DSM-5: lost in translation. Aust N Z J Psychiatry 2013;47:676–678.

131. Koch S, Schmidtke J, Krawczak M, Caliebe A. Clinical utility of polygenic risk scores: a critical 2023 appraisal. J Community Genet 2023;14:471–487.

132. Stolfi F, Abreu H, Sinella R, et al. Omics approaches open new horizons in major depressive disorder: from biomarkers to precision medicine. Front Psychiatry 2024;15:1422939.

133. Dhieb D, Bastaki K. Pharmaco-multiomics: a new frontier in precision psychiatry. Int J Mol Sci 2025;26:1082.

134. Ostacher MJ, Iosifescu DV, Hay A, et al. Pilot investigation of isradipine in the treatment of bipolar depression motivated by genome-wide association. Bipolar Disord 2014;16:199–203.

135. Cichon S, Mühleisen TW, Degenhardt FA, et al. Genome-wide association study identifies genetic variation in neurocan as a susceptibility factor for bipolar disorder. Am J Hum Genet 2011;88:372–381.

136. McMahon FJ, Akula N, Schulze TG, et al. Meta-analysis of genome-wide association data identifies a risk locus for major mood disorders on 3p21.1. Nat Genet 2010;42:128–131.

137. Green EK, Grozeva D, Forty L, et al. Association at SYNE1 in both bipolar disorder and recurrent major depression. Mol Psychiatry 2013;18:614–617.

138. Chen DT, Jiang X, Akula N, et al. Genome-wide association study meta-analysis of European and Asian-ancestry samples identifies three novel loci associated with bipolar disorder. Mol Psychiatry 2013;18:195–205.

139. Perlis RH, Smoller JW, Ferreira MA, et al. A genomewide association study of response to lithium for prevention of recurrence in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2009;166:718–725.