Recent advances and practical strategies in opioid-free multimodal analgesia for surgical patients: a narrative review

Hae Kyeong Yoo; Taeyup Kim; Ho-Jin Lee

doi:10.5124/jkma.25.0132

J Korean Med Assoc > Volume 69(4); 2026 > Article

수술 환자에서 오피오이드 배제 다중진통법의 최신 동향과 임상 적용 전략

Focused issue of this month

J Korean Med Assoc 2026; 69(4): 322-334.

Published online: April 10, 2026

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0132

수술 환자에서 오피오이드 배제 다중진통법의 최신 동향과 임상 적용 전략

유혜경, 김태엽, 이호진

서울대학교 의과대학 서울대학교병원 마취통증의학과

Recent advances and practical strategies in opioid-free multimodal analgesia for surgical patients: a narrative review

Hae Kyeong Yoo, MD

, Taeyup Kim, MD

, Ho-Jin Lee, MD, PhD

Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding author: Ho-Jin Lee E-mail: hjpainfree@snu.ac.kr

Received October 13, 2025 Accepted November 11, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: This review aims to provide an evidence-based overview of opioid-free analgesia (OFA) as an emerging strategy for perioperative pain management. Growing concerns regarding opioid-related adverse events, delayed recovery, and persistent postoperative opioid use have prompted a paradigm shift away from opioid-centered analgesia, transitioning first to opioid-sparing strategies and now toward the concept of opioid-free approaches. Drawing on recent meta-analyses and scoping reviews, this article critically evaluates the current strength of evidence supporting OFA and discusses key considerations for its implementation in clinical practice.
Current concepts: OFA combines non-opioid analgesic agents—including dexmedetomidine, ketamine, lidocaine, magnesium, acetaminophen, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs—administered with or without regional analgesic techniques. Intraoperative OFA protocols have been shown to reduce the incidence of postoperative nausea and vomiting and to modestly alleviate early postoperative pain, without impairing hemodynamic stability or overall safety. After discharge, OFA provides analgesic efficacy comparable to opioid-based regimens while reducing the occurrence of opioid-related adverse effects. However, the magnitude of these benefits remains relatively modest, and existing clinical evidence is insufficient to support the routine adoption of OFA. Moreover, evidence supporting its effectiveness in the immediate postoperative period remains limited.
Discussion and conclusion: OFA represents a promising yet still developing approach in perioperative care. The complete elimination of opioids should not supersede the fundamental goal of ensuring adequate analgesia and promoting functional recovery. Successful implementation requires individualized, procedure-specific protocols that integrate multimodal strategies and allow judicious opioid rescue when necessary. Additional high-quality randomized controlled trials are required to establish its clinical efficacy, cost-effectiveness, and safety.

Keywords: Analgesics, opioid; Postoperative pain; Perioperative care

찾아보기말: 아편유사진통제; 수술 후 통증; 수술 전후 치료

서론

배경

수술 환자에서의 오피오이드(opioid) 사용은 근대 외과의 발전과 더불어 긴 역사를 지닌다. 19세기 초 독일의 Friedrich Sertürner가 아편(opium)에서 모르핀(morphine)을 최초로 분리한 것을 시작으로, 오피오이드는 근대적 의미의 첫 진통제로 자리매김하였다[1]. 이후 1850년대에 피하주사기의 발명으로 모르핀이 주사제 형태로 사용되기 시작하면서, 이는 수술 후 통증 조절의 새로운 전기를 마련하였을 뿐 아니라 외과적 치료의 확산과 근대 외과학 발전에 결정적인 동력이 되었다. 더욱이 1960년 벨기에의 Paul Janssen에 의해 최초의 합성 오피오이드인 펜타닐(fentanyl)이 개발되고, 1962년부터 유럽에서 정맥마취제로 사용되기 시작하면서 합성 오피오이드 제제들은 수술 환자의 진통에 있어 핵심적 위치를 차지하게 되었다[2]. 펜타닐에 이어 수펜타닐(sufentanil), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remifentanil)과 같은 다양한 유도체들이 개발되면서, 임상의는 작용 시간과 약동학적 특성에 따라 보다 폭넓게 약제를 선택할 수 있게 되었다. 특히 레미펜타닐은 초단시간 작용성과 빠른 대사를 특징으로 하여, 정밀한 약물 농도 조절이 가능한 목표농도조절주입(target-controlled infusion) 기술의 적용을 통해 마취 중 진통 깊이를 세밀하게 조절할 수 있게 되었다. 이러한 약리학적 특성과 주입 기술의 결합은 균형마취(balanced anesthesia) 개념의 정착을 촉진하여, 저용량의 흡입 또는 정맥마취제와 속효성 오피오이드의 병용을 통해 수술 중 안정된 생리적 반응을 유지하고 신속한 각성을 달성할 수 있게 하였다[3]. 또한 20세기 후반 도입된 정맥 자가조절진통(intravenous patient-controlled analgesia, IV-PCA)은 환자가 필요 시 소량의 오피오이드를 직접 투여할 수 있게 하여 임상적 편의성과 진통 효과를 크게 향상시켰다[4]. 이러한 일련의 발전은 오피오이드를 주술기 통증 조절의 표준 치료로 확립시키는 계기가 되었다.

그러나 오피오이드 기반 진통은 시간이 지남에 따라 여러 한계와 문제점을 드러내기 시작하였다[5–12]. 호흡 억제, 오심·구토, 장운동 지연, 요정체, 진정 및 인지 기능 저하, 의존성과 남용 위험 등은 오피오이드의 대표적인 부작용으로[5,6], 최근 주술기 관리에서 강조되는 조기 식이 재개와 조기 보행을 지연시켜 회복을 저해할 수 있으며, 나아가 수술 후 합병증 발생 위험을 높일 수 있다고 보고되었다[7,8]. 또한 고용량 혹은 반복 투여는 통증 역치를 낮추어 오히려 통증 민감성을 증가시키는 오피오이드 유발 감각과민(opioid-induced hyperalgesia)을 일으킬 수 있으며, 내성(tolerance)의 발현으로 인해 점차 더 많은 용량이 필요해지는 문제 역시 임상적으로 중요한 제약으로 지적된다[9,10]. 더 나아가 수술 환자에서 단기간 투여된 오피오이드가 만성 사용으로 이어질 수 있으며, 이러한 사용이 환자 개인을 넘어 가족과 사회로까지 확산될 수 있다는 점에서 사회적 우려로 이어지고 있다[11,12]. 이러한 우려 속에 국내에서도 수술 후 통증 조절에서 비마약성 진통제의 활용이 점차 확대되는 추세이다[13,14].

이와 같은 배경 속에서, 과거에는 수술 후 가장 효과적인 진통제로 여겨졌던 오피오이드가 이제는 오히려 회복을 지연시키는 요인으로 인식되기 시작하였다[15]. 이에 따라 오피오이드 사용을 최소화(opioid-sparing)하는 것이 주술기 관리의 중요한 목표로 부상하였으며[16], 아세트아미노펜(acetaminophen), 비스테로이드성 소염진통제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 스테로이드 등 비마약성 약제의 활용이 확대되었다. 동시에 초음파 기술의 발전으로 국소마취제를 이용한 신경차단술이 중요한 진통 전략으로 자리잡게 되었다. 이러한 다양한 방법을 조합하는 다중진통법(multimodal analgesia)은 오피오이드 사용을 최소화하면서도 충분한 진통 효과를 달성할 수 있어, 현재 주술기 통증관리의 표준으로 자리매김하고 있다[17–19].

그리고 오피오이드 사용의 최소화에서 더 나아가 최근에는 주술기 통증관리에서 오피오이드를 배제하는 오피오이드 배제 진통(opioid-free analgesia, OFA)이 시도되고 있다[20]. Opioid-sparing analgesia는 오피오이드를 통증 조절 프로토콜에 포함하되, 그 사용량을 최소화하는 전략이다. 반면 OFA는 기본적으로 주술기 통증 조절 프로토콜에서 오피오이드를 배제하는 것을 원칙으로 하지만, 환자의 상태에 따라 구제 진통제로서 제한적인 사용이 예외적으로 허용되는 경우가 일반적이다. 이러한 패러다임 전환은 단순한 통증 조절 전략의 변화에 그치지 않고, 수술 후 합병증 감소와 회복 촉진이라는 주술기 관리의 궁극적 목표를 실현하기 위한 중요한 진전이라 할 수 있다. 그러나 오피오이드의 문제점이 강조되면서 이를 완전히 배제하는 접근법이 매력적인 대안으로 인식되기도 하지만, 이러한 접근은 여전히 근거의 한계와 임상적 제약을 안고 있다. 기존의 가이드라인에서도 OFA를 실현 가능한 전략으로 인정하면서도, 오피오이드 최소화 전략과 비교하여 그 이점과 위해성을 명확히 판단하기에는 근거가 불충분하다고 결론지었다[16].

목적

이 논문에서는 그 이후 보고된 OFA 관련 최신 근거를 체계적으로 고찰하고, 임상 적용 시 고려해야 할 핵심 요소들을 논의함으로써 임상의에게 균형 잡힌 관점을 제시하고자 한다.

수술 환자에서 오피오이드를 배제한 다중진통법의 근거

OFA는 크게 수술 중 기간과 수술 전후 기간으로 구분할 수 있다. 기존의 가이드라인에서는 마취 유도부터 각성까지의 시기를 opioid-free anesthesia로, 수술 전후의 통증 조절 시기를 opioid-free analgesia로 정의하여 구분하였다[16]. 그러나 이 논문에서는 이러한 용어상의 혼란을 피하기 위해, 모든 시기에서 공통적으로 OFA라는 용어를 사용하되, 해당 시기를 명시하기 위해 수술 중, 수술 후 등의 표현을 앞에 붙이기로 하였다. 수술 전 시기의 오피오이드 사용은 이 논문의 범위에서 제외하였다.

또한 수술 환자에서 OFA의 근거를 확인하기 위해 PubMed에서 최근 5년간 발표된 메타분석을 검색하였다. 검색식은 다음과 같았다. (("opioid-free" OR "opioid free") AND (meta-analysis[pt] OR "systematic review"[tiab] OR "meta-analysis"[tiab])) AND ("2020/01/01"[dp] : "2025/10/01"[dp])

검색 결과 총 97편이 확인되었으며, 이 중 메타분석은 28편이었다. 그러나 이들 중 3편은 수술 환자를 대상으로 하지 않았고, 5편은 특정 진통법이나 Enhanced Recovery After Surgery 효과를 평가한 연구로, 이 연구 주제에서 벗어났기 때문에 분석에서 제외하였다. 또한 1편은 연구자의 기관에서 원문 접근이 불가능하여 분석에 포함되지 않았다. 따라서 최종적으로 19편의 메타분석이 이번 리뷰의 대상에 포함되었다[21–39]. 이 가운데 16편은 수술 중 시행된 OFA에 관한 메타분석으로[21–36], 이 분야에서 연구가 활발히 이루어지고 있음을 보여주었다. 반면 3편은 수술 후 시기에 적용된 OFA를 다룬 연구였다[37–39]. 수술 후 시기의 경우 수술 중 시기에 비해 메타분석의 수가 상대적으로 적었기 때문에, 관련 문헌을 보완하기 위해 추가검색을 통해 리뷰 논문 2편을 분석에 포함하였다[40,41].

오피오이드를 배제한 다중진통법: 수술 중

오피오이드는 강력한 진통 효과뿐만 아니라 심혈관계 안정화, 교감신경 억제, 마취 심도의 유지에 기여한다는 이유로, 수술 중 마취 관리에서 오랫동안 핵심적인 역할을 담당해왔다. 그러나 최근에는 오피오이드 사용과 관련된 다양한 부작용 및 회복 지연 요인이 부각되면서, 수술 중 오피오이드 사용을 배제하려는 시도가 활발히 이루어지고 있다. 이러한 시도가 주로 수술 후보다는 수술 중 시기에서 먼저 이루어진 이유는, 흡입마취제와 프로포폴(propofol)과 같은 전신마취제가 통증 자극에 대한 생리적 반응을 완화시키는 작용을 가지며, 여기에 α2 아드레날린 수용체 작용제인 덱스메데토미딘(dexmedetomidine)과 클로니딘(clonidine), 그리고 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체 길항제인 케타민(ketamine)과 같은 비마약성 진정·진통제들이 고유한 진통 작용을 통해 마취 중 통증 조절을 보완할 수 있기 때문으로 보인다. 초기의 수술 중 OFA 시도는 주로 덱스메데토미딘과 케타민을 중심으로 이루어졌으며, 그 외에도 NMDA 수용체 길항제인 마그네슘(magnesium)과 국소마취제인 리도카인(lidocaine)도 활용되었다. 최근에는 여기에 국소마취제를 이용한 신경차단술이 결합되어, OFA의 주요 구성 요소 중 하나로 자리 잡고 있다. 이러한 약제 및 기술의 조합을 통해 수술 중 오피오이드를 배제하더라도 마취의 안정성과 진통 효과를 일정 수준 유지할 수 있었으며, 이로 인해 환자가 각성한 상태에서 통증을 경험하는 수술 후 시기에 비해 수술 중 OFA는 상대적으로 용이하게 시도될 수 있었다.

최근 5년간 발표된 수술 중 OFA에 대한 메타분석들을 Table 1에 제시하였다[21–36]. 이들 연구에는 다양한 종류의 수술이 포함되어 있었다. OFA는 일반적으로 여러 비마약성 진통법을 병합한 다중진통법 형태로 시행되었으며, 이 중 덱스메데토미딘과 케타민의 정맥주입이 가장 흔하게 사용되었다. 이외에도 클로니딘, 리도카인, 마그네슘, 아세트아미노펜, NSAIDs 등이 병용되었으며, 국소마취제를 이용한 신경차단술이나 침윤진통도 사용되었다. 오피오이드를 사용한 대조군에서는 주로 레미펜타닐, 수펜타닐, 펜타닐과 같은 초·속효성 오피오이드가 사용되었다.

주요 평가 변수로는 수술 후 초기 통증 강도와 누적 오피오이드 사용량, 그리고 수술 후 오심·구토(postoperative nausea and vomiting, PONV) 발생률이 가장 흔하게 사용되었으며, 이외에도 quality of recovery 설문지를 이용한 회복의 질, 서맥과 같은 이상반응, 수술 후 합병증 등이 사용되었다. 메타분석 결과들을 종합하면, 오피오이드를 사용한 마취와 비교했을 때 OFA의 가장 일관된 효과는 수술 초기 PONV 발생 감소였다. 또한 상당수 연구에서 OFA가 수술 후 초기 통증 조절을 개선시키는 결과를 보고하였으나[21,23,25–28,30,31,36], 일부 연구에서는 양 군 간 유의한 차이가 없다고 보고하였다[22,24,29,32–35]. 한편, OFA군에서 서맥의 발생률이 유의하게 높다는 결과도 일부 보고되었는데[21,29,33], 이는 OFA에 가장 흔하게 사용된 덱스메데토미딘의 약리학적 특성과 관련된 것으로 해석할 수 있다.

종합하면, 현재까지 수술 중 OFA는 덱스메데토미딘과 케타민을 비롯한 다양한 약제들을 활용한 다중진통 전략으로 시행 가능함이 입증되었다. 그러나 현재까지의 메타분석들이 제시한 근거는 아직 OFA를 임상적으로 강력히 권고할 만큼 충분히 축적되었다고 보기 어렵다. 실제 임상 적용 시에는 각 약제의 약리학적 특성과 부작용, 환자의 특성, 그리고 수술의 맥락 등을 종합적으로 고려할 필요가 있다. 이러한 고려 사항들은 후술하는 별도의 장에서 논의한다.

오피오이드를 배제한 다중진통법: 수술 후

수술 후 시기를 아우르는 가장 포괄적인 문헌고찰은 2019년에 발표되었다[40]. 이 문헌고찰에서는 수술 후 경과를 (1) 수술 후 24시간 이내, (2) 24시간 이후부터 퇴원 시, 그리고 (3) 퇴원 후의 세 단계로 구분하여 각각 210편, 175편, 46편의 연구를 분석하였다. 수술 종류와 범위는 다양했으며, 초기 및 중간 회복 단계에서는 경막외 차단, 척추 차단, 말초신경 차단, 침윤진통 등이 가장 흔히 사용되었고, 전신 진통제로는 NSAIDs와 아세트아미노펜이 주로 활용되었다. 퇴원 후 시기에는 NSAIDs가 가장 흔하게 사용되었고, 아세트아미노펜이 그 뒤를 이었다. 그러나 이 고찰은 진통법의 사용 빈도를 기술하는 데 그쳤으며, 오피오이드 기반 진통과 OFA의 효과를 직접 비교하지 못했다는 점을 저자들 스스로 한계로 지적하였다.

퇴원 후 OFA에 대해서는 비교적 더 많은 근거가 축적되어 있다. 최근 47편의 연구를 포함한 메타분석에서는 퇴원 후 오피오이드 사용이 비마약성 진통제 대비 퇴원 첫날 통증 강도를 낮추지 못했으며, 이후 시점에서도 유의한 차이가 관찰되지 않았다[37]. 오히려 오피오이드는 오심, 구토, 변비, 어지럼증, 졸음 등의 부작용 위험을 유의하게 증가시켰다. 이는 퇴원 후 OFA의 임상적 타당성을 뒷받침한다. 그러나 포함된 연구의 대부분은 저위험 수술(64%) 또는 중등도 위험 수술(36%)을 대상으로 하였으며, 주요 수술(major surgery)은 포함되지 않았다. 또한 한국은 북미나 유럽에 비해 퇴원 후 오피오이드 처방량 자체가 낮은 수준이므로[42], 이러한 연구 결과의 임상적 함의는 국내 현실에서는 제한적이다.

수술 후 초기 시기의 OFA에 대한 근거는 아직 제한적이다. 최근 메타분석에서는 인공 슬관절 전치환술과 고관절 전치환술 환자를 대상으로 그 효과를 평가하였다[38]. 총 23편의 연구(슬관절 치환술 15편, 고관절 치환술 8편)가 포함되었으며, 가장 흔히 사용된 비마약성 기법은 국소마취제를 이용한 신경차단술(52.2%)이었다. 주요 평가지표는 구제 오피오이드 사용 없이 통증 조절에 성공한 환자의 비율과 중재군과 대조군 간의 통증 점수였다. 그러나 연구 간 이질성이 크고(오피오이드 비사용 비율, 0–100%), 직접적인 비교가 부족하여 일관된 결론을 도출하기 어려웠다. 대부분의 연구에서 중재군의 오피오이드 비사용 비율은 대조군보다 높았으나, 통증 점수를 제외한 임상 지표에서 일관된 개선 효과는 확인되지 않았다. 최소침습 자궁절제술 환자를 대상으로 한 선제적 프레가발린(pregabalin) 투여에 대한 메타분석에서는 프레가발린군에서 오피오이드 비사용 비율의 유의한 증가(0–34%)가 보고되었으나, 연구의 초점은 OFA 자체보다는 특정 약제의 진통 효과에 있었다[39]. 대뇌천막상 두개절제술 환자를 대상으로 한 체계적 문헌고찰에서도 오피오이드 기반 진통과 OFA가 비교되었으나, 단 4편의 연구만이 포함되었고, OFA의 우월성은 입증되지 않았다[41]. 이러한 결과들을 종합하면, 수술 후 초기 OFA는 아직 근거가 미흡하며, 특히 중등도 이상의 통증에서의 실효성은 불분명하다.

그럼에도 불구하고 수술 후 초기 통증 조절에서 널리 사용되는 IV-PCA의 영역에서도 오피오이드를 대체하려는 다양한 시도가 보고되고 있다[43]. 오피오이드는 강력한 진통 효과와 빠른 발현 속도로 인해 여전히 IV-PCA의 핵심 약제로 자리하고 있으나, 최근에는 비마약성 약제를 기반으로 한 IV-PCA 가능성이 탐색되고 있다. 여기에는 NSAIDs, α2 아드레날린 수용체 작용제(덱스메데토미딘, 클로니딘), NMDA 수용체 길항제(케타민, 덱스트로메토르판[dextromethorphan], 황산마그네슘), 가바펜티노이드(gabapentinoid)계 약물, 리도카인, 덱사메타손(dexamethasone) 등이 포함되며, 단독 또는 병합요법으로의 적용이 시도되었다. 그러나 이들 약제는 주로 경증에서 중등도의 통증에 효과적이며, 중증 통증에서는 여전히 한계가 지적된다.

결론적으로, 수술 후 OFA는 여러 수술 영역에서 시도되었으나, 현재까지 그 효과에 대한 근거는 제한적이다. 특히 중증 통증이 예상되는 주요 수술 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으며, 단순한 오피오이드 절감이 회복 촉진이나 임상 지표 개선으로 이어지는지 여부도 불분명하다. 또한 다양한 비마약성 제제를 조합한 다중진통 전략이 활용되고 있음에도 불구하고, 이러한 접근법들 간의 상대적 효과를 평가하거나 최적의 조합을 규명한 연구는 아직 부족하다. 향후 연구에서는 주요수술을 포함한 폭넓은 수술군을 대상으로, 비마약성 약제를 중심으로 한 다중진통법의 효과와 안전성을 면밀히 검증할 필요가 있다.

오피오이드를 배제한 다중진통법 적용시 고려할 점

임상에서 OFA를 적용할 때는 여러 요소를 신중하게 고려해야 한다. 무엇보다 오피오이드 배제 자체가 목적이 되어서는 안 되며, 궁극적인 목표는 충분하고 적절한 통증 조절을 통해 환자의 편안함을 보장하고 수술 후 회복을 최적화하는 것이다. 최근 한 연구에서는 수술 중 오피오이드 사용을 제한할 경우 오히려 수술 후 통증이 악화되는 결과가 보고되었는데[44], 이는 결국 주술기 동안의 불충분한 진통에 기인했을 가능성을 시사한다. 이와 관련하여 최근 임상에 도입된 침해수용 모니터링(nociception monitoring) 기술은 수술 중 OFA 환경에서 진통의 적정성을 객관적 지표로 평가할 수 있는 보조 수단으로 주목받고 있다[45]. 이러한 모니터는 마취하 환자의 자율신경계 반응을 정량화함으로써, OFA 시행 중 의도치 않은 진통 부족을 조기에 탐지하고 교정하는 데 도움을 줄 수 있다. 그러나 현재까지 이러한 기법이 수술 후 통증이나 기능적 회복과 같은 환자 중심 지표를 개선한다는 근거는 부족하며[46,47], 현 시점에서는 임상 의사결정의 보조적 참고 도구로 제한적으로 활용하는 것이 바람직하다.

오피오이드의 강력한 진통 효과를 대체하기 위해서는 여러 비마약성 약제와 기법을 병합한 다중진통법이 필수적이다. 그러나 각 약제와 기법은 고유한 부작용과 금기를 가지고 있으며(Table 2) [48], 여러 약제를 병용하기 때문에 OFA에서는 비마약성 진통법 자체의 부작용 위험에 더 많이 노출될 가능성이 있다. 예를 들어 덱스메데토미딘, 케타민, 그리고 리도카인은 심혈관계 또는 신경계 부작용의 위험이 있으며, NSAIDs, 아세트아미노펜, 가바펜티노이드 역시 각각 신·간 기능 저하, 위장관 합병증, 호흡 억제 등 잠재적 위험을 지닌다. 최근 보고된 복부수술에서 케타민의 효과에 대한 무작위 대조시험에서는 케타민이 재원일수와 오피오이드 소비량을 줄이지 못했으며, 오히려 케타민군에서 중환자실로 이송될 가능성이 더 높았으며, 조기 퇴원 기준을 충족할 가능성은 더 낮았다고 보고하였다. 그리고 케타민군에서 심한 어지럼증, 심한 환각, 및 기타 중증 부작용의 발생률이 더 높았다고 보고하였다[49]. 이러한 결과는 OFA에서 흔하게 사용되는 또 다른 약제인 덱스메데토미딘에서도 보고되었다. 수술 중 진통제로 덱스메데토미딘과 레미펜타닐을 비교한 무작위 대조시험에서는, 덱스메데토미딘군에서 심한 서맥이 발생하여 조기에 연구가 중단되었다[50]. 이 연구에서 덱스메데토미딘 군은 수술 후 오피오이드 사용량과 PONV 발생률이 유의하게 낮았으나, 저산소혈증의 발생률은 오히려 유의하게 높았고, 발관 지연과 회복실 체류시간도 유의하게 증가하였다. 또한 이러한 약제들을 병용할 경우 약물 간 상호작용에 대한 근거는 제한적이다[50].

따라서, OFA는 오피오이드에 의한 위해를 줄일 수 있는 잠재적 이점을 지니지만, 그 이면에는 비마약성 약제의 부작용과 약물 상호작용이라는 새로운 위험 요인이 존재한다[51]. 임상 적용 시에는 각 약제의 약리학적 특성과 환자의 개별적 상태를 면밀히 고려하여, 안전성과 효과의 균형을 유지하는 것이 무엇보다 중요하다.

한편, 유용한 비마약성 진통제로 여겨지던 약제들의 부정적 효과가 최근 보고되면서, 이들의 선택과 사용에 보다 신중한 접근이 필요하다는 점이 제기되고 있다. 최근 대장수술 환자를 대상으로 한 무작위 대조연구에서는 정맥 리도카인 투여가 장기능 회복을 개선시키지 못했을 뿐 아니라, 수술 중·후 오피오이드 사용량을 감소시키거나 회복의 질을 향상시키는 효과도 보이지 않았다고 보고되었다[52]. 또 다른 무작위 대조연구에서는, 정맥 리도카인 또는 케타민 단독요법 또는 이들의 병합요법이 염증지표를 개선시키지 못했으며, 비록 수술 중 오피오이드 사용량은 감소시켰으나 수술 후 진통제 사용량에는 유의한 차이를 보이지 않았다[53]. 마찬가지로, 한 무작위 대조연구에서 가바펜틴(gabapentin) 투여(수술 전 600 mg, 수술 후 2일간 하루 두 차례 300 mg)는 수술 후 초기 오피오이드 사용량을 감소시켰지만, 재원 기간 단축이나 수술 후 삶의 질 개선에는 유의한 영향을 미치지 못한 것으로 보고되었다[54]. 부작용의 발생률에는 차이가 없었으며, 통증 강도는 통계적으로 유의하게 감소하였으나 그 차이는 임상적으로 의미 있는 수준은 아니었다. 이러한 근거를 종합할 때, 비마약성 진통제의 임상적 도입에 있어 그 효과와 임상적 유용성에 대한 신중한 검토가 필요하다.

이와 더불어, 복합 약제 사용으로 인한 비용 증가 역시 불가피하다. 이는 다양한 약제의 병용 투여와 추가적인 주입 장치, 모니터링, 인력 투입 등이 요구되기 때문이며, 의료 비용 증가로 이어질 수 있다. 또한 실제 임상 적용은 약리학적 근거만으로 결정되지 않으며, 병원의 인력·장비 여건, 의료진의 숙련도, 제도적 제약 등 다양한 환경적 요인에 의해 크게 영향을 받는다. 예컨대 초음파 유도 부위 차단술은 효과적인 비마약성 진통 전략으로 평가되지만, 숙련도 부족이나 장비 접근성의 한계로 인해 도입이 제한되는 경우가 많다. 한편, OFA에서 널리 사용되는 덱스메데토미딘과 리도카인 정주는 한국에서 전신마취 보조제로의 공식 허가가 없어(off-label use) 법적·윤리적 논의가 필요한 실정이다. 이러한 점들은 임상적 도입 과정에서 현실적인 제약 요인으로 작용할 수 있다.

종합적으로 볼 때, OFA는 오피오이드 부작용 및 의존성에 대한 사회적 우려가 증대되는 현 시점에서 매력적인 주술기 진통 전략으로 주목받고 있다. 그러나 안전성, 효과, 비용, 제도적 타당성 등 여러 측면에서 여전히 해결되지 않은 한계가 존재한다. 특히 수술 후 회복과 관련된 명확한 임상적 이점이 확립되지 않았다는 점에서, OFA의 도입은 그 가능성과 한계를 균형 있게 인식한 신중한 접근이 필요하다.

수술 후 통증 경험은 환자 간 변동성이 크므로, 예상 통증 강도가 높은 고위험군과 낮은 저위험군을 구분하여, 우선 저위험 환자에서 단계적으로 OFA를 적용하는 전략이 바람직하다. 이는 불필요한 통증 악화를 최소화하면서 OFA의 안전성과 실현 가능성을 검증할 수 있는 실용적 접근이 될 것이다. 아울러, 모든 환자에서 비마약성 진통제만으로 충분한 통증 조절이 가능한 것은 아니므로, 필요 시 오피오이드를 구제 진통으로 사용하는 유연성이 유지되어야 한다. 즉, 오피오이드의 절대적 배제보다는 환자 상태와 수술 특성에 따라 선택적으로 병용할 수 있는 융통성 있는 프로토콜이 OFA의 임상적 실현을 보다 용이하게 할 것이다.

이와 함께, 약물적 접근뿐 아니라 교육과 비약물적 중재를 병행하는 다면적 전략이 필요하다. 비약물적 중재는 상대적으로 부작용과 비용 부담이 적으면서도 통증 완화와 회복 촉진에 기여할 수 있다. 수술 후 통증 관리에 적용 가능한 대표적인 비약물적 기법으로는 이완요법, 냉·온요법, 음악요법, 명상, 인지행동치료(cognitive behavioral therapy), 그리고 경피적 전기신경자극(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) 등이 있다[55]. 이러한 중재들은 통증 지각을 조절하고 불안을 완화하며, 약물 요구량을 감소시키는 효과가 보고되었다. 최근 한 무작위 대조연구에서는, 덱스메데토미딘, 케타민, 리도카인과 함께 TENS를 포함한 OFA 프로토콜을 적용한 결과, 수술 후 오피오이드 요구량이 유의하게 감소한 것으로 보고되었다[56].

특히 수술 전 교육은 환자의 통증에 대한 불안과 오해를 줄이고, 통증 대처 전략에 대한 이해를 높임으로써 통증 조절의 효율을 향상시킬 수 있다[57,58]. 한 문헌고찰에서는 수술 전 환자 교육이 수술 후 통증 조절에 미치는 영향을 분석한 34편의 연구를 종합하였으며, 이 중 8편에서 수술 전 교육이 수술 후 오피오이드 사용량을 유의하게 감소시킨 것으로 보고하였다[57]. 또 다른 문헌고찰에서는 이러한 효과의 기전에 대해 세 가지 주요 설명을 제시하였다[58]. 첫째, 수술 후 통증에 대한 부적절한 기대(과도하거나 과소한 기대)는 실제 통증 경험과 진통제 사용을 증가시킬 수 있는데, 교육을 통해 통증에 대한 정확한 정보를 제공함으로써 환자가 현실적인 기대치를 형성하도록 돕는 것이 도움이 될 수 있다. 통증에 대한 기대가 과도하게 부풀려질 경우, 통증과 관련된 신경 처리 과정이 과활성화되어 통증 지각이 악화될 수 있음이 보고되었다. 둘째, 수술 전 불안이나 통증 파국화(pain catastrophizing)와 같은 심리적 요인을 완화하여 오피오이드 요구량을 줄일 수 있다. 통증 파국화는 하행성 통증 억제 경로를 방해하여 통증 민감도를 높이고, 결과적으로 통증 조절을 어렵게 만드는 요인으로 알려져 있다. 셋째, 수술 전 교육은 환자의 통증 관리에 대한 지식을 향상시키고, 통증 조절 과정에서의 능동적 참여를 유도함으로써 초기 통증을 적절히 표현하게 하고 통증의 악화를 예방하며, 불필요한 오피오이드 사용을 감소시킬 수 있다. 이러한 환자 교육은 부작용 없이 효과적인 통증 조절 수단이 될 수 있으며, 다양한 멀티미디어 매체를 활용하면 적은 인력으로도 효율적인 교육 제공이 가능하다는 점에서 국내 의료환경에서도 적용이 용이할 것으로 기대된다. 최근에는 가상현실(virtual reality, VR)과 같은 디지털 기술이 통증 조절에 적용되고 있으며, 유용한 비약물적 중재로서의 가능성을 보여주고 있다. 한 메타분석에서는 총 8편의 연구가 포함되었으며, VR 중재군이 대조군에 비해 통증 점수를 유의하게 감소시킨 것으로 보고되었다(mean difference, −0.64) [59]. 또한 VR 기술은 수술 후 통증 조절에 대한 효과적인 환자 교육 도구로도 활용될 수 있다[60].

환자 교육과 비약물적 중재를 통합한 접근은 OFA를 보다 안전하고 환자 중심적인 수술 후 통증 관리 모델로 발전시키는 기반이 될 것이다.

오피오이드를 배제한 다중진통법의 새로운 약물 옵션들

앞서 소개한 오피오이드 사용을 최소화하거나 완전히 배제하려는 흐름 속에서 새로운 비마약성 진통제가 주술기 통증 관리의 유력한 대안으로 주목받고 있다. 현재 상용화되어 가까운 시일 내에 임상에서 적용 가능한 새로운 약제들에 대해 소개하고자 한다.

Suzetrigine

2025년 1월 미국 식품의약국의 승인을 받은 suzetrigine (Journavx; Vertex Pharmaceuticals Inc.)은 새로운 기전(first-in-class)의 경구용 비오피오이드 진통제로, 성인의 중등도에서 중증 급성 통증 치료에 사용하도록 승인되었다[61]. 이 약물은 전압개폐성 나트륨 통로인 NaV1.8 (voltage-gated sodium channel NaV1.8)을 선택적으로 억제하여 말초 감각신경의 통증 신호 전달을 차단하면서도 중추 신경계에는 거의 영향을 미치지 않아, 중추신경계 부작용이 최소화되는 것으로 보고되었다. 복부성형술(abdominoplasty) 및 무지외반수술(bunionectomy) 환자를 대상으로 한 두 건의 3상 무작위 대조시험에서, suzetrigine은 위약 대비 유의한 통증 완화 효과와 우수한 내약성을 입증하였다[62]. Suzetrigine (Journavx)은 기존의 비마약성 진통제와는 다른 기전으로 작용하기 때문에, 오피오이드 의존도를 낮출 뿐 아니라 비마약성 약제 병합요법에서도 새로운 치료 옵션이 될 수 있다. 다만 현재까지는 경구 제형만 개발되어 있으며, 장기 안전성에 대한 근거가 충분하지 않아 OFA 전략 내에서의 역할은 향후 추가 연구가 필요하다.

Opiranserin

2024년 12월, opiranserin (Unafra; Vivozon Inc.)은 한국 식품의약품안전처의 승인을 받은 주사형 이중기전 비마약성 진통제(dual-mechanism non-opioid analgesic)이다. 이 약물은 세로토닌 5-HT₂A 수용체 길항작용과 glycine transporter-2 억제작용을 병합하여 통증 신호의 상행성과 하행성 경로를 동시에 조절한다[63]. 이러한 독특한 이중 작용 기전을 통해 척수 및 중추 수준에서 통증 전달을 억제하며, 오피오이드나 기존의 비마약성 진통제와는 전혀 다른 경로로 진통 효과를 나타낸다. 최근 보고된 국내 복강경 대장절제술 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상시험에서, opiranserin은 복부 수술 후 중등도–중증 급성 통증 환자에서 위약 대비 유의한 통증 감소와 오피오이드 구제제 사용량의 감소를 입증하였으며, 이상반응 발생률 또한 낮았다[64]. 이러한 결과를 바탕으로 opiranserin은 한국을 비롯한 아시아 지역에서 Unafra라는 상품명으로 상용화를 준비 중이며, OFA의 새로운 선택지로 기대된다.

결론

오피오이드는 오랫동안 수술 환자의 통증 조절에서 핵심적 역할을 담당해 왔으나, 다양한 부작용과 회복 지연, 장기 사용 및 의존성 문제로 인해 최근 주술기 관리에서 이를 배제하려는 접근이 주목받고 있다. 현재까지의 근거에 따르면, OFA는 덱스메데토미딘, 케타민, 리도카인, 마그네슘 등 비마약성 약제와 신경차단술을 병합한 다중진통 형태로 시행 가능하며, 특히 수술 후 초기 오심·구토와 통증 감소 등 일부 긍정적 효과가 보고되고 있다. 그러나 연구 간 이질성, 근거의 일관성 부족, 그리고 근거 축적의 제한으로 인해, 오피오이드 최소화 전략과 비교하여 OFA의 임상적 우월성을 확정하기에는 아직 근거가 부족하다.

임상적으로 OFA를 적용할 때에는 오피오이드 배제 자체가 목표가 되어서는 안 되며, 환자의 개별적 통증 양상과 회복 목표에 부합하는 최적의 진통 상태를 달성하는 것이 우선되어야 한다. 불충분한 진통은 오히려 스트레스 반응을 증폭시켜 수술 후 회복을 저해할 수 있으며, 이러한 위험을 방지하기 위해서는 다양한 비마약성 약제의 적절한 병합과 필요 시 구제 오피오이드의 유연한 사용이 필수적이다. 또한 각 약제의 약리학적 특성과 부작용, 사용 적응증, 비용 및 제도적 제약 등을 종합적으로 고려한 프로토콜 기반 접근이 요구된다. 이러한 점들을 바탕으로 향후 OFA의 임상적 적용과 발전 방향을 모색하기 위한 추가 연구가 필요하며, 이에 대한 저자들의 제언을 Figure 1에 요약하였다.

결국 OFA는 오피오이드 의존적이던 기존의 진통법에서 벗어나 보다 안전하고 균형 잡힌 주술기 진통 전략을 확립하려는 새로운 출발점으로 이해되어야 한다. 이러한 방향에서의 지속적인 학문적 탐구와 임상적 발전이 이루어진다면, OFA는 향후 주술기 통증 관리의 새로운 표준으로 자리매김할 수 있을 것이다.

Conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Data availability

Not applicable.

Figure 1.

Proposed future research directions for opioid-free analgesia (OFA). Illustrated by the authors.

Table 1.

Summary of meta-analyses on intraoperative OFA

Study	No. of included studies and participants	Type of surgery	Non-opioids used in the OFA protocols	Primary outcome	Main results
Yu et al. [21]	32 RCTs, 2,509 participants	Various operations (general, gynecological, urologic, neurosurgery, thoracic, otolaryngologic)	Combination therapy with dexmedetomidine, 2 or more non-opioid agents, or regional block	Pain score (2 hr), need to rescue analgesic	OFA group: lower pain, opioid use, rescue analgesia, extubation time, PACU stay, and PONV
Zhang et al. [22]	6 Studies, 514 participants	Gynecological surgery	Dexmedetomidine, ketamine, lidocaine NSAIDs, acetaminophen, dexamethasone, regional block	PONV and antiemetic use	OFA group: lower PONV incidence and antiemetic use, higher quality of recovery; no difference in pain, rescue analgesia, or extubation time
Zhang et al. [23]	14 RCTs, 1,354 participants	Various operations (general, gynecological, urologic, orthopedic, thoracic)	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, ketorolac, clonidine, regional block	PONV	OFA group: lower PONV incidence and 24-hour pain; no difference in extubation time or time to first rescue analgesic
Tripodi et al. [24]	42 RCTs, 4,666 participants	Various operations (general, gynecological, urologic, orthopedic, thoracic, otolaryngologic, plastic)	Dexmedetomidine, clonidine, ketamine, lidocaine, magnesium, Wound infiltration	Pain score (24 hr)	No significant difference in 24-hour postoperative pain in the OFA group
Hung et al. [25]	8 RCTs, 485 participants	Bariatric surgery	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, NSAIDs, clonidine	Pain score (24 hr), Opioid consumption (24 hr)	OFA group: lower 24-hour pain scores without difference in opioid use; lower pain and opioid use in PACU
Qin et al. [26]	68 RCTs, 5,426 participants	Various operations (general, gynecological, urologic, neurosurgical, thoracic, otolaryngologic)	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, clonidine	PONV	OFA group: lower PONV incidence, less rescue analgesia in PACU, and lower 24-hr pain scores
D'Amico et al. [27]	6 Studies, 904 participants	Thoracic surgery	Dexmedetomidine, ketamine, acetaminophen, gabapentin, lidocaine, magnesium, regional block, NSAIDs, dexamethasone, nefopam	Postoperative complication	OFA group: lower incidence of postoperative complications, reduced 48-hour opioid use, and lower 48-hour pain score
Salomé et al. [28]	33 RCTs, 2,209 participants	Various operations (general, gynecological, urologic, orthopedic, neurosurgical, thoracic, otolaryngologic)	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, clonidine	Pain score (2, 24, 48 hr), opioid consumption	OFA group: lower 2-hour pain and 2-/24-hour opioid use (not clinically meaningful); lower PONV, sedation, and shivering in PACU
Ao et al. [29]	15 RCTs, 1,310 participants	Laparoscopic bariatric surgery	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, dexamethasone, acetaminophen, NSAIDs, gabapentin, wound infiltration, local anesthetic solution irrigation, regional block	PONV (24 hr)	OFA group: lower PONV incidence; no difference in pain or opioid use; higher incidence of bradycardia
Liu et al. [30]	15 RCTs, 1,868 participants	Various operations (general, gynecological, thoracic, otolaryngologic)	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, acetaminophen NSAIDs, clonidine	Quality of recovery (QoR-15, QoR-40)	OFA group: higher 24-hour QoR scores
da Silveira et al. [31]	26 RCTs, 2,025 participants	Minimally invasive abdominal surgery	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, esmolol, regional block	PONV, bradycardia	OFA group: lower PONV; no difference in bradycardia; lower 2-hour opioid use and longer time to first rescue analgesic
Olausson et al. [32]	26 RCTs, 1,934 participants	Various operations (upper gastrointestinal, laparoscopic gynecological, breast)	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, esmolol, regional block	Adverse events, postoperative quality of recovery	OFA group: fewer adverse events (mainly less PONV), lower opioid use, no difference in pain score
Feenstra et al. [33]	38 Studies	Various operations (mainly gynecological)	Mainly dexmedetomidine	Acute and chronic pain scores	OFA group: similar pain and opioid use as control; better QoR, less PONV, but more bradycardia
Mathew et al. [34]	8 Studies, 919 participants	Cardiothoracic surgery	Dexmedetomidine, clonidine, ketamine, magnesium, lidocaine, paracetamol, parecoxib, regional block	Pain score (24, 48 hr), PONV, opioid consumption (48 hr)	OFA (cardiac): lower PONV; no difference in pain or opioid use
Mathew et al. [34]	8 Studies, 919 participants	Cardiothoracic surgery		Pain score (24, 48 hr), PONV, opioid consumption (48 hr)	OFA (thoracic): no significant differences in any outcomes
Wang et al. [35]	13 RCTs, 1,803 participants	Various operations (general, gynecological, thoracic)	Dexmedetomidine, clonidine, ketamine, magnesium, lidocaine, regional block	Quality of recovery (within 24 hr, QoR-15, QoR-40)	OFA group: improved QoR (QoR-15/40), less PONV and hypotension; no difference in bradycardia or extubation time
Cheng et al. [36]	12 RCTs, 983 participants	Laparoscopic surgery	Dexmedetomidine, ketamine, magnesium, lidocaine, paracetamol, NSAIDs, wound infiltration	Pain score (0–2 hr, 24 hr), opioid consumption, quality of recovery (QoR-40)	OFA group: less early (0–2 hr) pain and analgesic use, better QoR, reduced PONV and antiemetic use

OFA, opioid-free analgesia; RCT, randomized controlled trial; PACU, post-anesthesia care unit; PONV, postoperative nausea and vomiting; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; QoR, quality of recovery.

Table 2.

Adverse effects and contraindications and major precautions of non-opioid analgesic agents commonly used in opioid-free anesthesia

Drug	Adverse effects	Absolute contraindications^a)
Dexmedetomidine	Hypotension, bradycardia, asystole, transient hypertension, anemia, hypokalemia, hyperglycemia, agitation, atrial fibrillation, pleural effusion, peripheral edema, fever, decreased urine output	None
Ketamine	Respiratory depression or apnea, seizures (including laryngospasm, glottic spasm, or generalized convulsion), acute heart failure, emergence reactions such as dissociation, hallucination, agitation, confusion, or delirium	Cerebrovascular disease, hypertension (SBP ≥160 mmHg or DBP ≥100 mmHg), elevated intracranial pressure, severe heart failure, history of seizure disorder, outpatient procedures, eclampsia/preeclampsia, uncontrolled hyperthyroidism, glaucoma or elevated intraocular pressure, severe cardiac decompensation
Lidocaine	Shock, malignant hyperthermia, CNS toxicity (tremor, seizure, drowsiness, anxiety, agitation, confusion, dizziness, nausea/vomiting), cardiac conduction abnormalities (prolonged PQ interval, widened QRS complex), hypotension, bradycardia	Severe conduction defects such as complete AV block, hypersensitivity to amide-type local anesthetics
Magnesium	Nausea, dry mouth, flushing during rapid infusion, headache, heaviness, tremor, tingling, magnesium toxicity with high-dose infusion (flushing, thirst, hypotension, CNS depression, bradycardia, respiratory paralysis)	Renal impairment, coma, hypermagnesemia, atrioventricular block or other cardiac conduction disorders
NSAID	Nausea, dyspepsia, gastrointestinal bleeding, edema, bronchospasm, hypertension, rash, pruritus, toxic epidermal necrolysis, purpura, thrombocytopenia, headache, diaphoresis, hepatitis, acute renal failure, dyspnea	History of peptic ulcer or GI perforation/bleeding, known or suspected cerebrovascular bleeding, postoperative patients with high bleeding risk or incomplete hemostasis, moderate to severe renal impairment, bronchial asthma or history thereof, nasal polyps, angioedema, bronchospasm, pregnancy or possible pregnancy, lactation, severe hepatic or heart failure, inflammatory bowel disease
Acetaminophen	Malaise, hypotension, elevated liver enzymes, agranulocytosis, neutropenia, rash, injection-site pain or burning	Peptic ulcer, severe hematologic, hepatic, renal, or cardiac dysfunction, aspirin-induced asthma or history thereof, concomitant use of barbiturates or tricyclic antidepressants, alcohol use
Gabapentinoid	Dizziness, ataxia, somnolence, paresthesia, nystagmus, facial edema, hypertension, anorexia, flatulence, gingivitis, arthralgia, pneumonia, visual disturbances	Acute pancreatitis, generalized or mixed seizure disorders including absence seizures
Dexamethasone	Infection, endocrine (secondary adrenal insufficiency, diabetes mellitus, menstrual irregularities, Cushing’s syndrome), gastrointestinal (peptic ulcer, gastrointestinal bleeding), neuropsychiatric (mood disorders, depression), musculoskeletal (osteoporosis, avascular necrosis, vertebral compression fractures), electrolyte (edema, hypertension, hypokalemic alkalosis), ocular (iritis, cataract, keratitis), hematologic (leukocytosis, thrombosis), dermatologic (acne, hirsutism, pigmentation changes, purpura)	Recent live vaccination, viral infection (herpes simplex/zoster, varicella), untreated systemic or fungal infections, neonates, premature infants
Nefopam	CNS (insomnia, agitation, anxiety, dizziness, headache, confusion, delirium, seizures, hallucination, sweating, autonomic) and cardiovascular (tachycardia, palpitation, hypertension, flushing), gastrointestinal (nausea, vomiting, loss of appetite, dry mouth), urinary retention, fatigue, rash	Epilepsy, recent or history of myocardial infarction, concomitant use of monoamine oxidase inhibitors, children under 15 years of age; seizure disorders or a history thereof, patients at risk of urinary retention associated with urethral or prostatic disorders, angle-closure glaucoma (due to increased intraocular pressure)

SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; CNS, central nervous system; PQ, PQ interval; AV, atrioventricular; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; GI, gastrointestinal.

^a)Hypersensitivity to the drug or its excipients is not included in this table.

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