특발성 폐섬유증의 진단과 치료
Diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a narrative review
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Trans Abstract
Purpose
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive fibrosing interstitial lung disease of unknown etiology that primarily affects older adults. It is characterized by worsening dyspnea, declining lung function, and poor prognosis. This review summarizes current approaches to IPF diagnosis and treatment.
Current concepts
Diagnosis requires a multidisciplinary approach integrating clinical, radiological, and, when necessary, histopathological findings. A key feature is the usual interstitial pneumonia pattern on high-resolution computed tomography and/or lung biopsy. Pirfenidone and nintedanib appear to slow the decline in lung function, including forced vital capacity (FVC), and are recommended as first-line therapies. Clinical trials of novel agents are ongoing, with several recent trials yielding promising findings. Non-pharmacological management, including pulmonary rehabilitation, oxygen therapy, and symptom control, is essential for comprehensive care. Lung transplantation remains the only curative option and should be considered in eligible patients.
Discussion and conclusion
Early, accurate IPF diagnosis is essential and requires a multidisciplinary approach that integrates clinical, radiological, and histopathological findings, as outlined in the 2018 and 2022 American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association guidelines. Pirfenidone and nintedanib remain the cornerstone antifibrotic agents for pharmacological treatment, slowing FVC decline and reducing the risk of acute exacerbation. Emerging agents, including nerandomilast and inhaled treprostinil, have shown promise in recent phase 3 clinical trials. Non-pharmacological strategies, including pulmonary rehabilitation, oxygen therapy, and palliative care, are integral to comprehensive management. Despite these advances, IPF remains a progressive and fatal disease, underscoring the need for continued research into novel therapeutic strategies.
서론
배경
간질성 폐질환(interstitial lung disease)은 폐 간질 조직의 증식을 특징으로 하는 질환군으로, 다양한 염증세포의 침윤이 동반되며, 일부에서는 섬유화가 발생하여 비정상적인 콜라겐 축적을 초래하는 질환을 의미한다[1]. 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)은 명확한 원인 없이 점진적, 비가역적인 진행성 폐섬유화를 특징으로 하는 특발성 간질성 폐질환 중 하나로, 주로 고령에서 발생하며 폐에 국한되는 질환으로 흔히 진단된다[2].
특발성 폐섬유증의 발생률과 유병률은 국가, 연구 설계, 자료원(레지스트리/보험청구자료 등) 및 진단기준에 따라 다양하게 보고된다[3–5]. 국내 인구 기반 연구에서도 특발성 폐섬유증의 발생과 유병이 지속적으로 관찰되며, 고령화와 함께 질환 부담이 증가하는 양상이 보고되고 있다[4,5]. 특발성 폐섬유증 환자들의 예후는 불량한 것으로 알려져 있다[6]. 최근 항섬유화제의 도입으로 특발성 폐섬유증의 폐기능 저하 속도를 지연시키는 치료가 가능해졌으며, 축적되는 임상 근거를 바탕으로 임상적 예후 개선 가능성이 제시되고 있다.
목적
이 논문에서는 특발성 폐섬유증의 진단과 치료에 대해 알아보고자 한다.
특발성 폐섬유증의 진단
정의
특발성 폐섬유증은 원인이 불명확한 만성적이고 진행성인 섬유화 간질성 폐렴의 한 형태이다. 조직병리학적 및/또는 영상의학적으로 통상간질성폐렴(usual interstitial pneumonia, UIP) 소견을 보이고 있고, 점진적인 호흡곤란 악화와 폐기능 감소를 보인다[2]. 특발성 폐섬유증을 진단하기 위해서는 단순히 조직병리학적 및/또는 영상의학적으로 UIP 소견을 확인하는 것만으로는 충분하지 않으며, 다른 원인에 의해 발생할 수 있는 간질성 폐질환들을 체계적으로 배제하는 과정이 필수적이다. 또한, 직업적 또는 환경적 항원 노출에 의한 폐질환, 약물 유발성 폐손상, 그리고 결체조직질환과 같은 전신 질환에 동반된 간질성 폐질환 역시 감별 진단에서 반드시 고려되어야 한다.
위험인자
특발성 폐섬유증은 주로 60세 이상의 고령에서 진단되며, 연령이 증가할수록 발생 빈도가 높아지는 경향을 보인다. 여성보다는 남성에서 더 호발하는 것으로 알려져 있다. 특발성 폐섬유증의 발생과 관련하여 다양한 위험인자가 제시되어 왔으나, 현재까지 특정 단일 원인에 의해 질환이 발생한다는 명확한 인과관계는 확립되지 않았다. 이에 따라 특발성 폐섬유증은 단일 병인보다는 다요인성 질환으로 이해되고 있다. 현재까지 알려진 바에 따르면, 유전적 소인(예: MUC5B promoter 변이), 환경적 노출(흡연, 미세먼지, 직업성 분진 등), 반복적인 미세 폐손상, 바이러스 등 감염 요인, 그리고 위식도 역류질환과 같은 기저질환이 복합적으로 작용하는 것으로 추정된다[7–10]. 이러한 요인들은 폐포 상피세포의 반복적인 손상과 비정상적인 회복 과정을 유발하며, 그 결과 섬유아세포의 활성화 및 과도한 세포 외기질 축적이 일어나게 된다. 이와 같은 병태생리적 과정은 폐 간질 내 만성적인 섬유화 반응을 촉진하고 점진적인 폐구조 변형과 폐기능 저하를 초래하여, 결국 특발성 폐섬유증의 진행성 임상 경과로 이어지는 것으로 이해된다[11].
임상 양상
원인이 명확하지 않은 상태에서 지속되는 운동 시 호흡곤란과 만성 기침, 청진 시 흡기성 수포음(crackles), 곤봉지가 동반된 성인 환자에서는 특발성 폐섬유증에 대해 고려할 필요가 있다. 특발성 폐섬유증은 주로 60세 이상에서 발생하며, 남성에서 더 흔하다. 점진적으로 악화되는 호흡곤란이나 지속적인 마른기침이 있을 경우 단순 호흡기 질환으로 간과하지 말고 특발성 폐섬유증 가능성을 고려한 평가가 필요하다. 특히 증상이 수개월 이상 지속되거나 악화되는 경우 적극적인 감별 진단과 추가 검사를 시행해야 한다. 임상 경과는 대체로 만성적으로 진행하며, 자연 호전은 드물다. 질환이 진행되면 폐섬유화에 따른 가스교환 장애와 저산소혈증이 발생하고, 말기에는 폐동맥 고혈압 및 우심실 기능 저하로 인한 우심부전과 말초부종이 동반될 수 있다[2,12].
통상간질성폐렴 양상의 정의
조직병리학적 및/또는 영상의학적으로 UIP 소견을 특징적으로 보이고 있다.
흉부 고해상도 컴퓨터단층촬영
흉부 고해상도 컴퓨터단층촬영(high-resolution computed tomography, HRCT) 소견은 특발성 폐섬유증 진단 과정에서 매우 중요한 역할을 하며, 영상 소견에 따라 네 가지 범주로 분류한다(Table 1) [2,13].
UIP 패턴은 HRCT에서 폐 하엽 및 흉막하(subpleural) 우세 분포, 벌집모양(honeycombing), 견인성 기관지확장증/세기관지확장증이 특징이며, 병리학적 UIP와 높은 일치도를 보이는 것이 특징이다. Probable UIP 패턴은 폐하부 및 변연부 우세의 분포를 보이면서, 망상음영(reticulation)과 견인성 기관지확장증 또는 세기관지확장증이 관찰되지만, 명확한 벌집모양 구조는 확인되지 않는다. 또한 다른 특정 질환을 시사하는 영상 소견이 없는 것이 특징이며, 이 경우에도 병리조직검사에서는 UIP 패턴이 비교적 높은 빈도로 확인된다. Indeterminate for UIP는 HRCT에서 섬유화 소견은 존재하지만, 그 분포나 형태가 비전형적이어서 특정 질환이나 UIP 패턴으로 명확히 분류하기 어려운 경우를 의미한다. Alternative diagnosis는 UIP보다는 다른 질환을 시사하는 영상 소견이 우세한 경우로 정의된다. 따라서 특발성 폐섬유증보다는 다른 간질성 폐질환이나 비섬유성 질환을 우선적으로 고려해야 한다.
조직학적 소견
조직학적 UIP 패턴은 섬유화 병변이 주로 늑막하(subpleural) 및 소엽간 중격(paraseptal) 영역에 우세하게 분포하며, 구조적 왜곡과 함께 벌집모양 변화가 동반되는 진행된 섬유화 소견을 특징으로 한다. 동시에 섬유모세포 병소(fibroblast foci)와 같은 초기 섬유화 병변이 공존하는 시간적 이질성(temporal heterogeneity)을 보이며, 다른 특정 질환을 시사하는 병리 소견이 없는 경우 UIP로 진단한다. 벌집모양 병변은 낭성 섬유화 구조로, 내부에 점액과 염증세포가 축적되어 있고, 세기관지 상피로 피복되어 있다. 진행된 섬유화 부위에서는 간질 내 평활근 증식 또는 화생(smooth muscle metaplasia)이 흔히 관찰된다. UIP 패턴은 특발성 폐섬유증에만 특이적인 소견은 아니며, 결체조직질환 관련 간질성 폐질환, 만성 과민성 폐렴(외인성 알레르기 폐포염), 진폐증(특히 석면폐증) 등과의 감별이 반드시 필요하다. 조직학적 소견 역시 HRCT와 유사하게 UIP, probable UIP, indeterminate for UIP, alternative diagnosis의 네 가지 범주로 구분할 수 있다(Table 2).
특발성 폐섬유증의 진단 기준
특발성 폐섬유증의 진단은 임상적 특징, 영상학적 소견, 병리학적 결과를 통합적으로 평가하여 이루어지며, 이를 위해 호흡기내과, 영상의학과, 병리과 간의 다학제적 접근이 필수적이다(Figures 1, 2) [2,13].
Diagnostic algorithm for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) according to the official American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/JRS/ALAT) clinical practice guideline. a)Patients with a radiological pattern of probable usual interstitial pneumonia (UIP) may receive a diagnosis of IPF after multidisciplinary discussion (MDD), without confirmation by lung biopsy, in an appropriate clinical setting, such as a 60-year-old male smoker. Bronchoalveolar lavage (BAL) may be appropriate in some patients with a probable UIP pattern. b)BAL may be performed before MDD in some patients evaluated at experienced centers. c)Transbronchial lung cryobiopsy (TBLC) may be preferred to surgical lung biopsy (SLB) in centers with appropriate expertise and/or in selected patient populations. Subsequent SLB may be justified in some patients with nondiagnostic findings on TBLC. HRCT, high-resolution computed tomography. Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68 under the Creative Commons license [2]. Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18–e47 under the Creative Commons license [13].
Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) based on high-resolution computed tomography (HRCT) and histopathology/biopsy patterns in patients with clinically suspected IPF, developed by consensus discussion in the official American Thoracic Society/European Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ERS/JRS/ALAT) clinical practice guideline. UIP, usual interstitial pneumonia. a)Clinically suspected IPF is defined as unexplained bilateral pulmonary fibrosis on chest radiography or chest computed tomography, bibasilar inspiratory crackles, and age >60 years. Middle-aged adults, defined as those aged 40 to 60 years, can rarely present with otherwise similar clinical features, especially those with features suggestive of familial pulmonary fibrosis. b)Diagnostic confidence may need to be downgraded if histopathological assessment is based on transbronchial lung cryobiopsy, due to the smaller biopsy size and greater potential for sampling error compared with surgical lung biopsy. c)IPF is the likely diagnosis when any of the following features are present: (1) moderate-to-severe traction bronchiectasis and/or bronchiolectasis (defined as mild traction bronchiectasis/bronchiolectasis in 4 or more lobes, with the lingula counted as a lobe, or moderate-to-severe traction bronchiectasis in 2 or more lobes) in a man older than 50 years or a woman older than 60 years; (2) extensive reticulation involving >30% of the lungs on HRCT and age >70 years; (3) increased neutrophils and/or absence of lymphocytosis in bronchoalveolar lavage fluid; or (4) multidisciplinary discussion that produces a confident diagnosis of IPF. d)Indeterminate for IPF remains indeterminate without an adequate biopsy, but it may be reclassified to a more specific diagnosis after multidisciplinary discussion and/or additional consultation when an adequate biopsy is available. Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68 under the Creative Commons license [2]. Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18–e47 under the Creative Commons license [13].
2018년, 2022년 개정된 미국·유럽·일본·라틴아메리카 흉부학회 공동 지침에 따르면, 특발성 폐섬유증 진단을 위해서는 (1) 직업·환경 노출, 결체조직질환, 약물 등 다른 원인에 의한 간질성 폐질환을 배제하고, (2) HRCT에서 UIP 패턴을 확인하며, (3) 폐생검이 시행된 경우 HRCT 소견과 조직병리 소견의 조합을 기반으로 진단하도록 권고하고 있다. 우선 간질성 폐질환이 의심되는 환자에서는 병력 청취와 신체 진찰을 통해 약물 복용력, 결체조직질환의 가능성, 직업 및 환경적 노출력 등 알려진 원인 인자의 존재 여부를 면밀히 평가해야 한다. 이후 흉부 HRCT를 시행하여 영상학적 소견을 확인하고, 그 결과를 바탕으로 다학제 논의를 통해 기관지폐포세척검사(bronchoalveolar lavage test)나 외과적 폐생검과 같은 추가 검사 필요성을 결정한다. 명확한 원인이 배제된 상태에서 HRCT에서 전형적 UIP 또는 probable UIP 패턴이 확인되는 경우에는, 조직학적 검증 없이도 임상 및 영상 소견만으로 특발성 폐섬유증 진단이 가능하다. 반면 HRCT 소견이 비전형적이거나 불명확한 경우에는 폐생검을 시행하여 병리 소견과 영상 소견을 통합적으로 평가함으로써 최종 진단을 확정한다.
특발성 폐섬유증의 치료
특발성 폐섬유증 환자에서 폐이식은 비이식군 대비 생존율을 향상시키는 유일한 근치적 치료로, 환자의 임상 상태와 이식 적합성을 고려하여 적절한 시점에 시행을 고려해야 한다. 그러나 공여자 부족, 연령 및 동반질환 등으로 인해 모든 환자에서 적용 가능한 것은 아니다. 따라서 현재의 치료는 질환 진행을 지연시키고 증상을 완화하는 것을 목표로 하며, 약물적 및 비약물적 치료가 병행된다.
약물적 치료
한국을 포함하여 세계 각국에서 특발성 폐섬유증의 치료로 허가되어 임상에 사용되는 항섬유화제로는 피르페니돈(pirfenidone)과 닌테다닙(nintedanib) 두 가지 약제가 있다. 피르페니돈은 경구 항섬유화제로, 정확한 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았으나 transforming growth factor-β 신호 억제 등을 통해 특발성 폐섬유증 환자의 노력성 폐활량 감소 속도를 지연시키는 효과가 입증되었다[14,15]. 닌테다닙은 섬유아세포, 혈관내피, 혈소판유래 성장인자 수용체를 억제하는 타이로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제로, 노력성 폐활량 감소 속도를 지연시키는 효과를 보인다[16,17].
비록 해당 임상시험들이 사망률이나 급성 악화를 주요 평가변수로 설정하지는 않았으나, 축적된 임상 근거와 후속 분석 결과를 종합하면, 피르페니돈과 닌테다닙 치료는 급성 악화, 호흡기 관련 입원의 위험을 감소시키는 경향을 보여주었다[18,19]. 국내 외 진료지침에서는 특발성 폐섬유증의 질병 진행을 늦추기 위해 두 약제 모두 사용을 권고하고 있다[20]. 국내에서는 두 약제 모두 허가되어 있으나 건강보험 급여는 현재 피르페니돈에만 적용되므로, 약제 선택 시 비용-효과성과 부작용을 고려해야 한다. 피르페니돈의 주요 부작용은 오심, 소화불량, 식욕부진 등의 소화기 증상과 발진, 광과민성 등의 피부 반응이며, 닌테다닙은 설사를 포함한 소화기 증상이 가장 흔하다[14,17]. 항섬유화 치료의 지속성을 확보하기 위해서는 약물 투여 후 발생하거나 예상되는 이상반응에 대한 체계적인 관리가 중요하다. 또한 약물의 치료 효과와 이상반응에 대한 충분한 교육은 환자의 부작용 인식 및 대처 능력을 향상시켜 치료 순응도를 높일 수 있으며, 따라서 치료 초기 단계에서 이에 대한 충분한 정보 제공이 필요하다.
최근에는 새로운 치료제의 효과에 대한 제3상 임상연구 결과도 보고되고 있다. 선택적 phosphodiesterase 4B 억제제인 nerandomilast는 염증 및 섬유화 신호전달을 조절한다[21]. 최근 특발성 폐섬유증 환자에서 투여군에서 위약군 대비 노력성 폐활량 감소를 유의하게 늦추는 것으로 보고되었다[22]. 또한 treprostinil은 prostacyclin 수용체를 활성화하여 세포 내 cAMP를 증가시키고, 이를 통해 혈관 확장, 항염증 및 항섬유화 효과를 유도하며, 섬유아세포 증식과 콜라겐 합성을 억제하고 폐혈관 내피 기능을 개선한다[23]. 이러한 기전을 바탕으로 흡입 treprostinil은 제3상 임상시험에서 위약군 대비 약제 투여군에서 노력성 폐활량 감소를 유의하게 억제하는 것으로 보고되었다[24]. 다만, 이러한 신약의 임상적 적용(허가, 급여, 진료지침 반영)은 국가와 시점에 따라 달라질 수 있으므로, 실제 사용 시 최신 규제 및 권고안을 확인해야 한다. 앞으로 특발성 폐섬유증 치료에 있어 상기 신약들의 향후 추가 또는 병용 치료 옵션으로서의 임상적 활용이 기대된다.
비약물적 치료
특발성 폐섬유증의 비약물적 치료는 질환 진행 억제보다는 증상 완화, 기능 유지, 삶의 질 향상에 중점을 두며, 호흡재활, 동반질환 관리, 산소치료, 대증요법, 완화의료가 포함된다[13]. 호흡재활은 운동능력과 일상생활 수행능력을 향상시키고 삶의 질 개선에 기여한다. 산소치료는 안정 또는 운동시 저산소혈증이 환자에서 적용되며, 증상 완화와 활동 능력 유지에 도움을 준다[25]. 기침과 호흡곤란은 동반질환에 의해 악화될 수 있어 이에 대한 평가와 치료가 필요하며, 환자 개별 상황에 맞춘 대증적 접근이 요구된다. 최근 특발성 폐섬유증환자에서 경구 nalbuphine 투여 시 기침의 빈도가 위약군 대비 유의하게 감소하였다는 제2b상 임상시험 결과가 보고되었다[26]. 폐암은 특발성 폐섬유증에서 흔하게 발생하기에 이에 대한 진단 및 치료가 필요하다. 또한 특발성 폐섬유증은 진행성 질환으로 예후가 제한적이므로, 질환 경과에 대한 충분한 설명과 함께 치료 목표 설정 및 의사결정 지원을 포함한 완화의료를 조기에 도입하는 것이 중요하다.
결론
특발성 폐섬유증은 원인 불명의 만성적이고 진행성인 섬유화 간질성 폐질환으로, 주로 고령에서 발생한다. 이 질환은 점진적인 호흡곤란의 악화, 폐기능 감소, 그리고 불량한 예후를 특징으로 한다. 진단은 임상적, 영상의학적, 그리고 필요한 경우 병리학적 소견을 통합하는 다학제적 접근이 요구된다. 현재 치료 전략은 질병의 진행을 늦추고 삶의 질을 향상시키는 데 초점을 두고 있다. 피르페니돈과 닌테다닙을 포함한 항섬유화제는 특발성 폐섬유증의 진행을 늦추는 효과가 입증되어 1차 치료제로 권고된다. 새로운 치료제를 평가하는 임상시험도 진행 중이며, 일부에서는 유망한 결과를 보이고 있다. 폐재활, 산소치료, 증상 조절을 포함한 보존적 치료 역시 필수적이다. 폐이식은 현재까지 유일한 근치적 치료법으로, 적절한 환자에서 고려되어야 한다. 결론적으로, 조기에 정확한 진단은 적절한 치료를 신속히 시작하고 임상적 예후를 개선하는 데 매우 중요하다. 최근 치료의 발전에도 불구하고, 특발성 폐섬유증은 여전히 치명적인 질환으로 남아 있으며, 새로운 치료 전략 개발을 위한 지속적인 연구가 필요하다.
Notes
Conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Funding
None.
Data availability
Not applicable.