서론
배경
뇌전이(brain metastasis)는 성인에서 가장 흔한 두개내 종양으로 전신암 환자의 약 20–40%에서 질병 경과 중 발생하고, 진행성 고형암 환자에서 신경학적 이환율 증가, 기능 저하, 삶의 질 악화 및 암 관련 사망의 주요한 원인으로 작용하고 있다[1–4]. 최근에는 전이성 암 환자의 생존 기간 연장, 두개외 병변에 대한 전신치료 성적의 향상, 고해상도 신경영상의 보편화, 그리고 전신치료 과정 중 중추신경계(central nervous system, CNS) 전이 가능성에 대한 인식 증가로 인해 뇌전이의 임상적 중요성이 더욱 커지고 있고, 특히 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 유방암, 흑색종과 같이 CNS 전이 성향이 높은 암종에서 두드러진다[2,5–7].
과거 뇌전이 환자의 예후는 불량하였고, 많은 경우 전뇌방사선치료(whole-brain radiotherapy, WBRT)를 중심으로 한 완화적 치료가 주된 치료 전략이었다[1–4,8]. 그러나 지난 수십 년간 뇌전이 치료 패러다임은 크게 변화하였는데, 수술적 절제(surgery), 정위방사선수술(stereotactic radiosurgery, SRS), WBRT의 선택적 적용, 그리고 수술 후 방사선치료 전략의 발전과 같은 국소치료 기법의 발달로 뇌전이 병변의 조절률이 향상되었으며, 동시에 신경인지 기능 보존과 삶의 질 유지의 중요성이 더욱 강조되고 있다[1,3,4,9]. 또한 일부 원발암에서는 CNS 내 활성을 보이는 표적치료제와 면역치료제의 도입으로 치료 성적이 향상되면서, 뇌전이의 전반적인 치료 접근 또한 더욱 정밀하고 개별화된 방향으로 변화하고 있다[2,5–7,10]. 이에 따라 현재 뇌전이 환자의 생존은 더 이상 일률적으로 불량하다고 보기 어렵고, 종양의 생물학적 특성, 분자 아형, 두개강 내 병변의 범위, 전신질환의 조절 여부, 수행능력, 그리고 적용 가능한 국소 및 전신치료의 종류에 따라 다양하게 결정된다[1–5,9].
현재 뇌전이 치료의 개요
현 시점 뇌전이의 치료는 단일 치료법으로 설명되기보다, 환자와 병변의 특성에 따라 여러 치료 방법을 조합하는 다학제적이고 개별화된 접근으로 이해하는 것이 적절하다. 즉, 실제 임상에서 치료 방침은 병변의 개수, 크기, 위치, 증상의 유무, 종괴 효과(mass effect), 환자의 수행능력, 두개외 병변의 조절 상태, 원발암의 조직학적 및 분자생물학적 특성, 이전 CNS 치료력, 그리고 기대 여명 등을 종합적으로 고려하여 결정한다[1–4]. 따라서 동일한 수의 병변을 가진 환자라 하더라도 임상적 상황에 따라 최적의 치료 전략은 달라질 수 있다.
최근 뇌전이 치료의 목표는 단순한 생존 기간 연장에 국한되지 않으며, 두개강 내 병변의 효과적인 조절, 신경학적 증상의 완화, 신경인지 기능과 삶의 질의 보존, 그리고 전신암 치료와의 유기적 연계까지 포함하는 방향으로 확장되고 있다[1–4,11]. 특히 현대 암 치료 환경에서는 뇌전이에 대한 국소치료와 전신암에 대한 전신치료가 경쟁적인 관계라기보다 상호 보완적인 관계에 있으며, 환자의 증상 정도와 병변의 해부학적 특성, 원발암의 생물학적 특성에 따라 이들의 적절한 순서와 조합을 결정하는 것이 중요하다[1–4]. 또한 실제 치료 결정에는 단순한 영상 소견뿐만 아니라 환자의 전반적 예후, 치료 목표, 예상되는 신경인지 기능 저하 위험, 반복 치료 가능성, 그리고 다학제 진료의 접근성까지 함께 고려되어야 한다[1–4,12].
이하에서는 현재 임상에서 널리 사용되는 치료 수단인 스테로이드(steroid), 수술적 절제, SRS, 그리고 WBRT를 중심으로 각각의 역할과 적응증, 장단점 및 실제 적용 시 고려사항을 살펴보고자 한다. 본 종설에서 다루는 주요 치료 방법들의 역할, 적응증, 장점 및 제한점은 Table 1에 요약하였다.
스테로이드 치료
스테로이드는 뇌전이 환자에서 종양 자체를 치료하는 약제라기보다, 종양 주위 혈관성 뇌부종(vasogenic edema)을 감소시켜 신경학적 증상과 종괴 효과를 완화하는 대증적 치료(supportive treatment)로서 중요한 역할을 한다[4,13–15]. 따라서 스테로이드의 주된 적응증은 두통, 오심 및 구토, 국소 신경학적 결손, 의식 저하, 보행 장애, 발작과 연관된 부종, 또는 영상에서 의미 있는 뇌부종과 종괴 효과가 동반된 경우이다[4,13–15]. 반면, 무증상이거나 부종이 경미한 환자에서 스테로이드를 일률적으로 사용하는 것은 권고되지 않으며, 가능한 경우 불필요한 투여를 피하는 것이 바람직하다. 특히 스테로이드는 수술, SRS, WBRT, 혹은 전신치료 전후에 신경학적 증상 조절을 위한 가교적 수단으로 자주 사용되지만, 장기 유지 치료를 목적으로 사용해서는 안 된다[13–15].
뇌전이 환자에서 가장 널리 사용되는 스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone)이며, 이는 반감기가 길고 무기질부신피질호르몬(mineralocorticoid) 효과가 적어 뇌부종 조절에 유리하기 때문이다[13–15]. 일반적으로 경도 내지 중등도의 증상이 있는 경우에는 덱사메타손 4–8 mg/day로 시작하는 것이 흔하며, 심한 두개내압 상승, 현저한 종괴 효과, 진행하는 의식 저하 또는 응급에 준하는 신경학적 악화가 있는 경우에는 16 mg/day 또는 그 이상의 고용량이 고려될 수 있다[13,14,16,17]. 다만 기존 문헌에서는 4–8 mg/day와 16 mg/day 사이에서 증상 조절 효과의 차이가 항상 명확하지 않았고, 고용량 사용 시 독성이 증가할 수 있으므로, 가능한 한 최소 유효 용량(minimum effective dose)을 사용하는 원칙이 중요하다[13,16,17]. 실제 투여는 하루 총 투여 용량에 따라 1일 2–4회 분할 투여를 고려하고, 불면이나 정신신경계 부작용을 줄이기 위해 늦은 저녁이나 수면 전 투여는 피하는 것이 일반적이다[14,15].
스테로이드의 감량 속도는 환자의 증상 호전 정도, 영상학적 부종의 변화, 예정된 국소치료 시점, 그리고 전신 상태에 따라 개별화되어야 한다[4,13,14]. 대체로 증상이 안정되면 가능한 한 빠르게 감량을 시작하는 것이 권장되며, 수일 내 호전이 확인되면 단계적으로 줄여 나가되, 급격한 감량으로 증상이 재발하지 않도록 주의해야 한다. 일정한 표준 감량법이 모든 환자에게 적용되지는 않지만, 임상적으로는 3–7일 간격 또는 그보다 완만한 간격으로 감량하는 방식이 흔히 사용되며, 장기간 투여한 경우에는 더욱 서서히 줄이는 것이 바람직하다[14,15,17]. 특히 수술이나 방사선치료 후 부종 조절이 가능해졌다면 스테로이드를 지속할 필요성이 감소하므로, 치료 후에는 조기에 중단할 것을 고려해야 한다[13–15].
스테로이드 치료 시에는 부작용을 최소화하기 위한 예방적 조치가 매우 중요하다. 단기간 사용에서도 불면, 기분 변화, 불안, 식욕 증가, 고혈당, 근위부 근력 저하, 위장관 불편감 등이 발생할 수 있으며, 장기 또는 고용량 사용 시에는 감염 위험 증가, 스테로이드 근병증, 체액 저류, 피부 취약성, 시상하부-뇌하수체-부신 축 억제, 정신병적 증상, 골다공증 등이 문제가 될 수 있다[14,15,18]. 따라서 가능한 최저 용량으로 사용 목적을 고려하여 짧은 기간 사용해야 하며, 당뇨병 환자나 고혈당 위험이 있는 경우에는 혈당 모니터링이 필요하다[14,15]. 위장관 출혈 위험이 높거나 고용량 치료가 필요한 환자에서는 proton pump inhibitor 또는 H2 blocker 사용을 고려해야 한다[14,15]. 또한 장기간 고용량 스테로이드 사용이 예상되는 경우에는 Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP/PCP) 예방 여부를 검토해야 하며, 일반적으로 프레드니손(prednisone) 환산 20 mg/day 이상을 4주 이상 사용할 것으로 예상되거나 다른 면역억제 치료와 병용되는 경우 예방적 트라이메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole) 투여를 고려할 수 있다[14,15,19].
수술적 절제
수술적 절제는 뇌전이의 치료에서 여전히 중요한 국소치료 방법이며, 특히 즉각적인 감압 효과를 통해 신경학적 증상을 빠르게 완화하고 조직학적 진단을 확보할 수 있다는 점에서 다른 치료와 구별되는 장점을 가진다. 현대 뇌전이 치료에서 수술의 역할은 단순히 종괴를 제거하는 것에 그치지 않고, 증상 조절, 조직 진단, 종양 부담 완화, 이후 방사선치료 또는 전신치료와의 연계를 위한 치료 기반을 마련하는 데 있으며, 특히 종괴 효과가 크거나 후두개와 병변처럼 해부학적으로 급격한 신경학적 악화를 초래할 위험이 있는 경우, 수술은 가장 신속하고 직접적인 치료 수단이 될 수 있다[3,4,20].
뇌전이 환자에서 수술적 절제의 대표적인 적응증은 (1) 크기가 크고 종괴 효과 또는 의미 있는 뇌부종을 동반하여 증상을 유발하는 병변, (2) 단일 또는 제한된 수의 병변 중 수술적으로 접근 가능한 병변, (3) 원발암이 불명확하거나 병리학적 재확인이 필요한 경우, (4) 방사선 괴사와 종양 재발의 감별이 어려운 경우, 그리고 (5) 기존 방사선치료 후 국소 재발로 인한 salvage treatment가 필요한 경우이다[2–4,20,21]. 이러한 적응증을 바탕으로 비교적 양호한 수행능력, 조절 가능한 두개외 병변, 그리고 수술 후 추가 치료가 가능한 전신 상태를 가진 환자에서 적절히 수술이 이루어질 경우, 수술의 임상적 이득은 극대화된다. 반면, 다발성의 광범위한 병변, 수술 위험이 매우 높은 심부 또는 기능 영역에 위치한 병변, 기대 여명이 매우 적은 경우에는 수술의 이득이 제한될 수 있어 다른 치료 옵션과의 신중한 비교가 필요하다[2–4,20].
최근 뇌전이 수술은 단순 현미경 수술에서 벗어나, 수술 정확도와 안전성을 높이기 위한 다양한 최신 수술 보조기법이 함께 적용되고 있다. 대표적으로 neuronavigation은 병변의 정확한 위치와 주변 해부학 구조를 실시간으로 파악하는 데 도움이 되며, 수술 중 초음파(intraoperative ultrasound)는 수술 중 뇌 이동(brain shift)의 영향을 보완하면서 잔존 병변 여부를 평가하는 데 유용하다[3,21,22]. 수술 전략 측면에서는 piecemeal resection보다 en bloc resection이 leptomeningeal dissemination이나 국소 재발 위험을 줄일 수 있는 가능성 때문에 선호되는 경우가 많다[3,20,21]. 또한, 일부 연구에서는 종양 경계 바깥의 미세침윤 가능성을 고려한 supramarginal resection이 국소 제어 향상과 연관될 수 있다고 제시하고 있으나, 그 적용은 병변 위치와 기능 보존 가능성을 충분히 고려한 선택적 상황에 국한되어야 한다[20–22].
최신 수술 보조기법 중 하나로 주목받는 방법이 fluorescence-guided surgery (FGS)이다. FGS는 형광물질을 이용하여 종양과 주변 정상 조직의 경계를 보다 명확히 시각화함으로써 절제 범위를 최적화하고 잔존 종양을 줄이는 것을 목표로 하는데, 뇌전이 수술에서 가장 많이 이용되는 형광물질은 5-aminolevulinic acid (5-ALA)와 sodium fluorescein이다[23–25]. 5-ALA는 종양세포 내 protoporphyrin IX 축적에 기반하여 형광을 나타내지만, 뇌전이에서는 원발암의 조직형에 따라 형광 발현의 일관성이 다를 수 있다(Figure 1) [26]. 그리고 sodium fluorescein은 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)의 손상 부위에 축적되는 특성을 이용하므로 조영증강 병변과 유사한 분포를 보이는 경우가 많아, 실제 뇌전이 수술에서 비교적 적용 가능성이 높게 평가된다(Figure 2) [27]. 최근 systematic review와 meta-analysis에서는 sodium fluorescein이 병변의 시각화와 절제 보조에 유용할 가능성을 제시하였으나, 연구 간 이질성이 크고 전향적 비교연구가 부족하여 아직 표준 치료로 일반화하기에는 근거가 충분하지 않다[23]. 따라서 FGS는 유망한 보조기법이지만, 현 시점에서는 neuronavigation, 수술중초음파, 현미경적 해부 기술과 병행하여 선택적으로 활용되는 adjunctive technique으로 이해하는 것이 적절하다.
수술적 절제의 임상적 가치는 수술 그 자체뿐 아니라 수술 후 추가 치료와의 연계 속에서 더욱 분명해진다. 최근에는 절제강(resection cavity)에 대한 수술 후 정위방사선치료가 널리 적용되면서, 과거에 비해 WBRT의 사용은 보다 선택적인 상황으로 제한되는 경향이 있다[2–4,20]. 이에 따라 현대 뇌전이 수술의 목표는 단순한 gross total resection만이 아니라, 신경학적 기능을 보존하면서 이후 방사선치료와 전신치료가 원활히 이어질 수 있도록 환자의 전반적 치료 경로를 최적화하는 데 있다고 할 수 있다.
종합하면, 수술은 뇌전이 환자에서 증상 완화, 진단 확정, 종양 감압, 그리고 다학제 치료 전략 수립의 출발점으로서 핵심적인 역할을 한다. 다만 그 적용은 병변의 해부학적 특성뿐 아니라 환자의 전신 상태와 전체 치료 목표를 함께 고려한 개별화된 판단을 필요로 하며, 최신 보조기법의 적절한 활용은 수술의 안전성과 종양 제어 가능성을 더욱 향상시킬 수 있다.
정위방사선수술
SRS는 고정밀 방사선기술을 이용하여 뇌전이 병변에 고선량의 방사선을 집중적으로 전달하면서 주변 정상 뇌조직의 피폭을 최소화하는 대표적인 국소치료 방법이다. 최근 뇌전이 치료에서 SRS는 단일 병변뿐 아니라 선택된 다발성 병변에서도 널리 적용되며, WBRT를 대체하거나 지연시키는 핵심 전략으로 자리 잡고 있다[2,4,28].
SRS는 사용 장비에 따라 여러 형태로 시행될 수 있는데, 대표적인 장비로는 Gamma Knife, CyberKnife, 그리고 LINAC-based SRS가 있다. Gamma Knife는 다수의 코발트-60 방사선원을 이용하여 두개강 내 병변에 매우 정밀한 선량을 조사하며, 오랫동안 뇌전이 치료에 널리 사용되어 온 플랫폼 중 하나이다[3]. CyberKnife는 로봇 팔 기반의 선형가속기를 이용하는 frameless system으로, 비등방성 각도에서의 빔 조사와 분할치료의 유연성이 장점이다[29]. LINAC-based SRS는 범용 선형가속기를 이용하여 single-isocenter 또는 multiple-isocenter 기법으로 치료할 수 있으며, 많은 센터에서 접근성이 높고 다발성 병변 치료에 실용적이라는 장점이 있다[28,29]. 현재까지의 근거를 종합하면, 특정 플랫폼이 절대적으로 우월하다고 보기는 어렵고, 실제 임상에서는 병변의 수, 크기, 위치, 분할 필요성, 치료 시간, 센터의 경험과 장비 특성에 따라 플랫폼이 선택된다.
뇌전이에서 SRS의 주요 적응증은 우선 제한된 수의 병변에서 크기가 비교적 작고, 방사선으로 국소 제어가 가능하다고 판단되는 경우이다. 다만 최근에는 병변의 절대 개수만으로 적응증을 제한하기보다, 전체 종양 부피(total intracranial tumor volume), 병변의 위치, 환자의 수행능력, 예상 생존, 전신질환의 상태를 함께 고려하는 방향으로 변화하고 있다[3,28]. 따라서 과거의 ‘1–4개 병변’이라는 고전적 기준에서 나아가, 선택된 환자에서는 다발성 뇌전이에서도 SRS가 적극적으로 고려되고 있다. 또한 수술 후 절제강에 대한 보조 치료로서의 SRS 역시 매우 중요한 적응증으로 자리잡았으며, 이는 WBRT에 비해 신경인지 기능 보존 측면에서 이점이 있어 현재 임상적 적용 사례가 증가하고 있다[2–4,28].
SRS의 치료 반응은 원발암의 조직학적 특성과 종양 생물학에 영향을 받는다. 전통적으로 방사선 저항성으로 여겨졌던 흑색종(melanoma)과 신세포암(renal cell carcinoma)도 SRS를 통해 비교적 우수한 국소 제어를 기대할 수 있어, 이러한 암종에서 SRS의 역할은 특히 중요하다[28]. 또한 NSCLC와 유방암에서도 SRS는 높은 국소 제어율을 보이며, 특히 epidermal growth factor receptor (EGFR) 변이 또는 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 재배열이 있는 NSCLC, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 양성 유방암처럼 CNS 활성을 가진 표적치료제가 존재하는 경우에는 SRS와 전신치료의 병합 또는 순차적 적용이 중요한 치료 전략이 된다[2,3,30,31]. 다만, SRS 후의 전반적 치료 성적은 단순히 원발암 종류뿐 아니라 분자 아형, 동시 전신치료, 병변 크기와 개수, 이전 방사선치료 여부에 의해서도 좌우되므로, 특정 원발암이 일률적으로 ‘반응이 좋다’고 단정하기보다는 원발암 생물학과 병합 가능한 전신치료 옵션이 있는 환자에서 SRS의 가치가 더욱 커진다고 이해하는 것이 적절하다.
최근에는 단회 고선량 SRS뿐 아니라 fractionated SRS 또는 hypofractionated stereotactic radiotherapy의 역할이 점차 확대되고 있다. 이는 주로 크기가 큰 병변, 수술 후 절제강 조사, 기능적으로 중요한 부위에 위치한 병변, 또는 방사선 괴사 위험을 줄여야 하는 상황에서 고려된다[32]. 분할치료는 생물학적 등가선량을 유지하면서도 정상 조직에 대한 독성을 완화할 수 있어, 단회 SRS에 비해 방사선 괴사 위험을 감소시키면서 국소 제어를 유지할 수 있는 장점이 있다[3,28]. 실제 임상에서는 3회 또는 5회 분할 방식이 흔히 사용되며, 병변의 크기, 위치, 이전 방사선치료력, 인접 정상 구조물의 제약 조건에 따라 고려하게 된다. 따라서 fractionated SRS는 단회 SRS의 대안이라기보다, 보다 복잡하거나 경계가 까다로운 병변에서 적용 가능한 정밀한 맞춤형 SRS 전략으로 이해하는 것이 좋다.
SRS를 시행한 후 반복적 영상 추적을 통해 방사선 괴사(radiation necrosis)와 같은 관련 합병증 발생 여부를 확인하는 것이 필수적이다. 치료 후 새로 발생하는 조영증강 병변이나 병변의 크기 증가는 재발뿐 아니라 방사선 괴사로도 나타날 수 있어 임상적 해석에 주의가 필요한데, 특히 병변의 크기가 크거나, 총 치료 부피가 크거나, 면역치료 또는 표적치료와 병합하는 경우 양상이 더 복잡해질 수 있으므로, 추적 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 소견과 임상 증상을 고려한 종합적 판단이 중요하다[28,33].
종합하면, SRS는 현재 뇌전이 치료에서 가장 중요한 국소 방사선치료 방법 중 하나이며, 병변의 수보다 전체 종양 부피와 환자의 임상적 맥락을 중시하는 방향으로 적응증이 확장되고 있다. 또한 Gamma Knife, CyberKnife, LINAC-based SRS와 같은 다양한 플랫폼, 그리고 단회 SRS와 fractionated SRS를 적절히 선택함으로써 보다 정밀하고 개별화된 치료가 가능해지고 있다.
전뇌방사선치료
WBRT는 오랫동안 뇌전이 환자에서 가장 널리 사용되어 온 방사선치료 방식으로, 육안으로 확인되는 병변뿐만 아니라 영상에서 확인되지 않는 미세 전이까지 포함하여 전뇌를 치료한다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 그러나 SRS의 발전과 신경인지기능 보존에 대한 관심이 높아지면서, WBRT의 역할은 과거의 표준적 1차 치료 수단에서 보다 선택적이고 제한적인 적응증을 갖는 치료로 변화하였다[11,34].
현재 임상에서 WBRT의 주요 적응증은 (1) 병변의 수가 매우 많거나 전체 두개강 내 전이 정도가 커서 SRS 단독으로 치료하기 어려운 경우, (2) 광범위한 뇌내 재발을 반복하여 국소치료만으로는 두개강 내 조절이 어려운 경우, (3) leptomeningeal dissemination이 동반되었거나 우려되는 경우, 그리고 (4) 환자의 전신 상태, 예후, 치료 접근성 등을 고려할 때 보다 포괄적이면서 현실적인 두개강 내 치료가 필요한 경우이다[2,4,11,34]. 또한 (5) 일부 환자에서는 SRS 시행이 기술적으로 가능하더라도, 병변 수가 지나치게 많거나 짧은 간격으로 새로운 병변이 반복 출현하는 경우 WBRT가 더 합리적인 선택이 될 수 있다[11,34]. 즉, 현대 뇌전이 치료에서 WBRT의 적응증은 단순히 병변의 개수만으로 결정되기보다, 전체 질환 부담, 재발 양상, 기대 생존, 인지기능 보존의 필요성, 그리고 다학제적 치료 전략을 종합적으로 고려하여 적용되고 있다.
WBRT의 가장 큰 한계는 신경인지 기능 저하, 특히 기억력과 실행기능의 악화 가능성인데, 현대의 WBRT는 단순히 전뇌에 방사선을 조사하는 방식에서 벗어나, 이러한 WBRT의 한계를 극복하기 위한 기술적·약물학적 보완이 함께 고려되고 있다. 그 대표적인 기술적 접근 방법이 hippocampal avoidance WBRT (HA-WBRT)이다. 해마는 기억 형성과 신경인지 기능 유지에 중요한 역할을 하는 구조로 알려져 있으며, 방사선 조사 시 특히 손상에 취약하다[35,36]. HA-WBRT는 강도변조방사선치료(intensity-modulated radiation therapy) 또는 유사한 고정밀 기법을 이용하여 해마 주변의 방사선량을 줄임으로써, 전반적인 두개강 내 치료 범위를 유지하면서도 신경인지 독성을 감소시키고자 하는 전략이다[35,36]. 최근 연구들과 체계적 문헌고찰은 HA-WBRT가 기존 WBRT에 비해 기억력 및 일부 인지기능 보존 측면에서 유리할 가능성을 보여주고 있으며, 특히 적절히 선별된 환자에서는 우선적으로 고려되어야 할 WBRT의 중요한 표준으로 간주되고 있다[35,36].
하지만 HA-WBRT가 모든 환자에게 적용되는 것은 아니다. 해마 인접부에 병변이 위치하거나 해마 회피가 두개강 내 질환 조절을 저해할 가능성이 있는 경우에는 적용에 제한이 있을 수 있으며, 치료 계획과 장비 접근성, 환자의 협조도 및 예후도 함께 고려해야 한다[35,36]. 또한 예후가 매우 제한적이거나 빠른 증상 완화가 우선인 경우에는 인지기능 보존 전략의 장기적 이득이 상대적으로 작을 수 있어, 보다 단순한 WBRT 또는 완화적 접근이 선택될 수 있다[2,4,11,34].
HA-WBRT와 함께 사용할 수 있는 약제적 치료 전략은 메만틴(memantine)의 병용이다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제로, 방사선에 의한 신경독성과 연관된 인지기능 저하를 줄이는 데 도움을 줄 수 있다[3,7,11]. 기존 연구에서는 WBRT와 함께 메만틴을 사용하는 경우 인지기능 저하 시점을 지연시키고 일부 환자에서 기억력 보존에 기여할 수 있음이 보고되었으며, 이후 여러 연구들을 통해 HA-WBRT와 메만틴을 병합하는 접근은 현대 WBRT의 핵심 개념으로 점차 자리잡고 있다[3,7,11,35,36].
종합하면, SRS 시대에서 WBRT의 역할은 축소되었지만, 그것이 곧 WBRT의 소멸을 의미하지는 않는다. 오히려 현대 뇌전이 치료에서 WBRT는 선택된 환자군에서 여전히 유효한 포괄적 두개강내 치료로 재정의되고 있다. 특히 HA-WBRT와 메만틴의 도입은 WBRT의 독성 문제를 완화하며 그 임상적 가치를 재정립하는 데 기여하였다. 따라서 실제 임상에서는 WBRT를 단순히 ‘SRS보다 열등한 과거의 치료’로 보기보다, 환자의 두개강내 질환 부담과 인지기능 보존 필요성, 예후 및 치료 목표를 종합적으로 고려하여 선택해야 할 현대적 치료 옵션으로 이해하는 것이 바람직하다.
중추신경계 활성을 보이는 표적 전신치료(systemic therapy for brain metastases: targeted agents with intracranial activity)
뇌전이는 오랫동안 전신항암치료에 상대적으로 반응이 좋지 않은 것으로 인식되어 왔다. 그 이유는 첫째, 혈액뇌장벽 및 혈액종양장벽(blood-tumor barrier)이 약물의 CNS 내 도달을 제한하고, 둘째, 뇌전이 병변이 원발종양과는 다른 분자생물학적 진화 과정을 거치며 별도의 치료 저항성을 획득할 수 있으며, 셋째, 뇌 미세환경 특유의 면역학적·대사적 특성이 약물 반응성을 변화시킬 수 있기 때문이다[37–40]. 또한 과거 대부분의 항암제 임상시험에서 활동성 뇌전이 환자가 제외되거나 제한적으로만 포함되었기 때문에, 실제 CNS 효과에 대한 근거 축적이 부족한 부분도 영향을 주었다[37,38]. 그러나 최근에는 CNS 침투력이 개선된 표적치료제와 뇌전이 환자를 포함한 임상시험의 증가로 인해, 일부 분자 아형에서는 전신치료만으로도 뇌전이에 대한 의미 있는 치료 반응을 기대할 수 있게 되었다.
현재 뇌전이에서 임상적으로 가장 중요한 표적치료는 주로 NSCLC, HER2 양성 유방암, 그리고 BRAF 변이 흑색종에서 확립되어 있는데, 이들 치료는 단순히 원발암을 조절하는 데 그치지 않고, 선택된 환자에서 뇌전이 병변 자체에 대해서도 높은 조절율을 보이고 있다[2,37].
NSCLC에서는 EGFR 변이와 ALK 재배열이 있는 경우 표적치료의 CNS 효과가 가장 잘 입증되어 있는데, EGFR 변이 NSCLC에서 3세대 EGFR-티로신키나아제억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 osimertinib은 우수한 CNS 침투력과 intracranial efficacy를 보이며, 뇌전이가 있는 환자에서 중요한 1차 치료 옵션으로 자리잡았다[5,41,42]. 주요 연구들에서 osimertinib은 EGFR 변이 NSCLC의 CNS 병변에 대해 높은 intracranial response를 보였고, CNS progression-free survival 측면에서도 이전 세대 EGFR-TKI 대비 우수한 결과를 나타내었다[5,41,42]. 따라서 무증상 또는 비교적 안정적인 EGFR 변이 뇌전이 환자에서는 osimertinib 기반 치료를 우선 고려할 수 있으며, 특히 다발성 소병변에서 그 가치가 크다고 할 수 있다.
ALK 재배열 NSCLC에서도 alectinib, brigatinib, lorlatinib과 같은 차세대 ALK 억제제들이 뛰어난 두개내 치료 반응을 보이는데, 특히 lorlatinib은 이전 ALK 억제제 치료 후에도 CNS에서 의미 있는 반응을 보일 수 있어, 뇌전이 동반 ALK 양성 NSCLC에서 중요한 선택지로 간주된다[5,42]. 이러한 약제들은 다수의 연구에서 높은 CNS response rate와 지연된 intracranial progression을 보여, 선택된 환자에서는 upfront local therapy를 유보하거나 국소치료와 순차적으로 통합하는 전략의 근거가 되고 있다.
HER2 양성 유방암에서도 최근 표적치료의 발전이 뇌전이 치료 패러다임을 크게 변화시켰는데, 특히 tucatinib–trastuzumab–capecitabine 병합요법은 HER2 양성 뇌전이 환자에서 임상적으로 의미 있는 intracranial response와 생존 이득을 보여 대표적인 CNS-active regimen으로 평가되고 있다[7,37–39]. HER2CLIMB 연구를 통해 뇌전이 환자군에서 tucatinib 기반 치료는 intracranial progression과 사망 위험을 감소시키는 방향의 유의한 이점을 보였으며, 이에 따라 활동성 또는 진행성 HER2 양성 뇌전이 환자에서 중요한 표준 옵션으로 자리잡았다[7,38]. 또한 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 역시 최근 연구들에서 HER2 양성 뇌전이 환자에서 높은 intracranial response를 보여, 치료 알고리즘 내 비중이 점차 커지고 있다[7,37–39]. 따라서 HER2 양성 유방암 뇌전이에서는 과거보다 전신치료의 역할이 훨씬 커졌으며, 무증상 또는 제한된 증상의 환자에서는 국소치료와 전신치료의 순서를 보다 유연하게 설계할 수 있게 되었다.
흑색종에서는 뇌전이가 방사선이나 약물치료에 모두 불리한 것으로 여겨졌으나, BRAF V600 변이가 있는 경우 dabrafenib plus trametinib 또는 다른 BRAF/MEK inhibitor 조합이 뇌전이에 대해 의미 있는 반응을 유도할 수 있다[37–39,43]. 물론, 내성 발생과 반응 지속성의 한계가 있을 수 있어 장기 제어 전략 측면에서는 면역치료 및 국소치료의 병행이 중요하다.
이 외에도 신세포암, HER2 변이 NSCLC, RET 융합 NSCLC, ROS1 재배열 NSCLC 등에서 CNS 활성 표적치료제에 대한 근거가 점차 축적되고 있으나, 현재까지 가장 강한 임상적 근거는 위에서 기술한 EGFR/ALK 변이 NSCLC, HER2 양성 유방암, 그리고 BRAF 변이 흑색종에 집중되어 있다.
종합하면, 뇌전이는 본질적으로 전신항암치료에 불리한 해부학적•생물학적 환경을 갖지만, 최근의 CNS-active targeted therapy는 선택된 분자 아형에서 뇌전이 자체를 직접 조절할 수 있는 중요한 치료 축으로 부상하였다. 다만 표적치료가 모든 환자에서 앞서 살펴보았던 국소치료들을 대체하는 것은 아니며, 증상성 병변, 큰 종괴 효과, 급속한 신경학적 악화가 있는 경우에는 수술이나 SRS와의 적절한 병합이 여전히 중요하다. 따라서 표적치료의 적용은 원발암의 분자 아형, 뇌전이의 증상과 크기, 전신암의 조절 여부, 그리고 국소치료 필요성을 함께 고려한 다학제적 판단을 통해 이루어져야 한다.
결론
이 논문에서 살펴본 바와 같이, 뇌전이 치료는 더 이상 획일적인 접근으로 설명될 수 없으며, 환자의 증상, 병변의 크기와 분포, 원발암의 생물학적 특성, 전신질환의 상태, 이전 치료력 및 기대 예후를 종합적으로 고려한 개별화된 치료 전략이 필수적이다. 특히 최근에는 병변의 개수만으로 치료를 단순 결정하기보다, 전체 두개강 내 전이 정도, 기능 보존의 필요성, 그리고 적용 가능한 전신치료 옵션까지 함께 고려하는 방향으로 임상적 의사결정이 변화하고 있다.
또한 뇌전이 치료의 핵심은 개별 치료법 자체보다, 환자에게 가장 적절한 치료 조합을 적시에 제공하는 데 있다. 이를 위해서는 종양내과, 방사선종양학과, 신경외과, 영상의학과, 신경과 및 지지의료팀 간의 긴밀한 다학제 협력이 필수적이며, 실제 진료 현장에서는 전문적 평가가 필요한 환자를 적절한 시점에 선별하고 연계하는 것이 매우 중요하다. 향후에는 분자생물학적 이해의 심화, 보다 정밀한 방사선 및 수술 기법의 발전, 그리고 CNS 내 활성을 갖는 새로운 전신치료제의 축적을 통해 뇌전이 환자의 치료 성적과 기능적 예후가 더욱 향상될 것으로 기대된다.
따라서 뇌전이는 더 이상 일률적으로 예후가 불량한 말기 질환의 한 표현으로만 이해되어서는 안 되며, 적절한 환자 선별과 다학제적·개별화된 치료 전략을 통해 임상적으로 의미 있는 질병 조절과 기능 보존을 도모할 수 있는 질환으로 인식할 필요가 있겠다. 이 논문이 실제 임상 현장에서 뇌전이 환자의 치료 원칙을 이해하고, 합리적인 치료 의사결정과 적절한 전문 진료 의뢰를 돕는 데 유용한 참고가 되기를 기대한다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
