Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and the gut microbiome: a narrative review of pathophysiology, diagnostic value, and therapeutic approaches

Jung Woo Eun; Jae Youn Cheong; Soon Sun Kim

doi:10.5124/jkma.26.0074

J Korean Med Assoc > Volume 69(8); 2026 > Article

대사이상지방간질환과 장내 미생물: 병인 기전, 진단적 가치 및 치료적 접근

Focused issue of this month

J Korean Med Assoc 2026; 69(8): 619-630.

Published online: August 10, 2026

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.26.0074

대사이상지방간질환과 장내 미생물: 병인 기전, 진단적 가치 및 치료적 접근

은정우, 정재연, 김순선

아주대학교 의과대학 소화기내과학교실

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and the gut microbiome: a narrative review of pathophysiology, diagnostic value, and therapeutic approaches

Jung Woo Eun, PhD

, Jae Youn Cheong, MD, PhD

, Soon Sun Kim, MD, PhD

Department of Gastroenterology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea

Corresponding author: Soon Sun Kim E-mail: soonsunkim@aumc.ac.kr

Received June 18, 2026 Accepted July 14, 2026

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: This review summarizes current evidence on the role of the gut microbiome in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), with particular emphasis on the gut–liver axis and microbiome-based therapeutic approaches.
Current concepts: MASLD is among the most prevalent chronic liver diseases worldwide and is strongly associated with cardiometabolic risk factors. Evidence from clinical and preclinical studies indicates that gut microbial dysbiosis contributes to the development and progression of MASLD through increased intestinal permeability, endotoxin translocation, and altered production of microbiota-derived products and metabolites, including lipopolysaccharide, bile acids, short-chain fatty acids, trimethylamine N-oxide, and tryptophan metabolites. Interactions between host genetic susceptibility and the gut microbiome may further influence disease pathogenesis. Compared with healthy individuals, patients with MASLD show reduced microbial diversity and characteristic changes in bacterial, viral, and fungal communities that correlate with disease severity. Shotgun metagenomics and multi-kingdom analyses have identified microbiome-based signatures with potential value as noninvasive diagnostic biomarkers. Therapeutic strategies targeting the gut microbiome, including dietary interventions, probiotics, synbiotics, and fecal microbiota transplantation, have also shown promise, although evidence of histological improvement remains limited.
Discussion and conclusion: The gut microbiome plays an important role in MASLD and may inform biomarker development and therapeutic targeting. Future research should prioritize standardized, multicenter, prospective studies and precision-medicine approaches that integrate microbial, genetic, and metabolic profiles to support the development of clinically applicable microbiome-based strategies.

Keywords: Biomarkers; Dysbiosis; Gastrointestinal microbiome; Microbial genetics; Non-alcoholic fatty liver disease

서론

배경

대사이상지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 대사이상과 연관된 지방간질환으로, 2023년 기존 비알코올 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)에서 MASLD로 명칭이 변경되었다. 이러한 명칭 변경은 지방간질환의 대사적 병태생리를 보다 명확하게 강조하고, 임상적 특성을 정확히 반영하기 위한 목적에서 제안되었다[1,2]. MASLD는 전 세계 인구의 약 25%에 영향을 미치는 가장 흔한 만성 간질환 중 하나로, 비만, 제2형 당뇨병, 대사증후군과 밀접한 연관성을 보인다[1,3]. MASLD는 단순 지방간(simple steatosis)에서부터 염증과 간세포 손상이 동반된 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), 그리고 진행성 간섬유화 및 간경변증에 이르기까지 다양한 임상 스펙트럼을 포함한다. MASLD 연관 간경변증에서는 간세포암종의 연간 발생률이 약 1–3%로 알려져 있고[3], 최근 미국 간이식 대기자 등록 자료에서도 MASLD는 가장 빠르게 증가하는 간이식 적응증 중 하나로 보고되어(2022년 기준 약 23.4%), 이 질환으로 인한 임상적 부담이 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있음을 알 수 있다[4].

MASLD의 병태생리로는 단순한 지방 축적을 넘어 인슐린 저항성, 산화 스트레스, 면역 이상, 장-간 축(gut-liver axis)의 이상 등이 복합적으로 작용하는 멀티 히트 모델(multiple-hit model)이 제안되고 있다[5]. 특히 장-간 축은 장과 간 사이의 해부학적·기능적 연결을 기반으로 형성되는 복합 네트워크로, 식이, 숙주 유전인자, 장내 미생물 및 미생물 유래 대사산물 간의 상호작용이 질환 발생과 진행에 중요한 영향을 미친다. 최근 연구들은 장내 미생물 불균형(gut microbiome dysbiosis)이 MASLD의 발생 및 진행에 중요한 역할을 할 가능성을 제시하고 있으며, 장-간 축을 매개로 한 다양한 병태생리 기전들이 보고되고 있다. 이 논문에서는 장내 미생물과 MASLD의 연관성을 병인 기전, 진단적 바이오마커로서의 가능성, 그리고 치료적 개입 전략의 세 가지 관점에서 고찰하고자 한다.

목적

이 논문에서는 현재 명명법을 준수하여 MASLD 또는 MASH 용어를 사용하였다. 다만 기존 연구를 인용할 때에는 원 논문에서 사용된 NAFLD 또는 nonalcoholic steatohepatitis (NASH) 용어를 그대로 유지하였다.

MASLD와 장내 미생물: 병태생리 기전

MASLD의 발생과 진행 과정에서 장내 미생물은 장 장벽 기능, 면역 반응, 에너지 대사 조절 등을 통해 간에 직접적인 영향을 미친다(Figure 1).

장내 미생물 불균형은 장 투과성을 증가시켜, 이로 인해 lipopolysaccharide (LPS)와 같은 미생물 유래 병원체 관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns)이 문맥을 통해 간으로 유입되도록 한다. Toll-like receptor 4를 비롯한 패턴인식수용체(pattern recognition receptor)는 이러한 물질을 인지하여 염증성 신호전달을 활성화하고, 결과적으로 염증성 사이토카인(cytokine) 분비, 간 염증, 그리고 진행성 섬유화에 기여하는 것으로 알려져 있다[6].

장내 미생물은 다양한 대사산물을 생성하며, 이들 대사산물은 MASLD 병태생리에 핵심적인 역할을 수행한다. 대표적인 미생물 유래 대사산물로는 단쇄지방산(short-chain fatty acids), 담즙산(bile acids), 트리메틸아민 N-산화물(trimethylamine N-oxide, TMAO), 내인성 에탄올(endogenous ethanol), 그리고 트립토판(tryptophan) 대사산물 등이 있다. 단쇄지방산은 장내 세균이 소화되지 않는 탄수화물과 식이섬유를 발효하여 생성하는 주요 유기산으로, 아세트산(acetate), 프로피온산(propionate), 부티르산(butyrate)이 대표적이다. 이들은 주로 Faecalibacterium, Roseburia, Eubacterium, Bacteroides 속에 의해 생성되며, 장 상피세포의 주요 에너지원으로 작용할 뿐 아니라 숙주의 에너지 항상성 및 면역 조절에도 관여한다[7]. 전임상 연구에서는 부티르산을 포함한 단쇄지방산이 G단백질 결합 수용체 41/43 (G-protein coupled receptor 41/43) 신호전달을 통해 장내분비 L세포의 글루카곤 유사 펩타이드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 분비를 촉진하고, 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 활성을 억제하여 면역세포의 염증 반응을 조절할 가능성이 제시되고 있다[8]. MASLD 환자에서는 Faecalibacterium 및 Roseburia와 같은 부티르산 생성균의 감소와 함께 분변 내 부티르산 농도 저하가 일관되게 관찰되며, 이는 장 장벽 기능 저하와 전신적 염증 증가와 연관성이 보고되고 있다[9]. 아세트산과 프로피온산은 생리적 농도에서는 AMP 활성화 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase) 및 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 α (peroxisome proliferator-activated receptor α) 신호전달을 통해 지방산 산화를 촉진하고 지방 신생합성(de novo lipogenesis)을 억제하는 보호적 효과를 나타낸다. 반면 MASLD 상태에서는 장내 미생물 불균형과 장 투과성 증가로 인해 이들 대사산물의 과도한 생성 또는 혈중 노출이 증가할 수 있으며, 전임상 연구에서는 아세트산이 아세틸-CoA 공급을 통한 지방 합성을 촉진할 가능성이 제시되고 있으며, 프로피온산 역시 포도당 신생합성(gluconeogenesis)을 증가시켜 대사 이상에 기여할 가능성이 제시되고 있다[10,11]. 또한 일부 임상 연구에서는 MASLD 환자에서 혈장 프로피온산 농도 상승이 간섬유화 중증도 및 제17형 보조 T세포/조절 T세포(T helper 17 cell/regulatory T cell) 비율 증가와 양의 상관관계를 보인다는 보고가 있어, 단쇄지방산의 역할이 질환의 단계와 농도에 따라 이중적(double-edged)으로 작용할 수 있음을 시사한다[12].

담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되는 대사산물로, 지방의 소화와 흡수에 필수적인 역할을 수행한다. 최근에는 담즙산이 단순한 소화 보조물질을 넘어 중요한 신호전달 분자로 작용한다는 점이 주목받고 있다. 장내 세균은 7α-탈수산화효소(7α-dehydroxylase)를 통해 일차 담즙산인 콜산(cholic acid)과 케노디옥시콜산(chenodeoxycholic acid)을 각각 디옥시콜산(deoxycholic acid)과 리토콜산(lithocholic acid) 등의 이차 담즙산으로 전환하며, 이 과정은 담즙산 풀(bile acid pool)의 구성과 기능을 변화시킨다. 담즙산은 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor, FXR)의 내인성 리간드(endogenous ligand)로 작용하며, FXR 활성화는 장에서 섬유아세포 성장인자 15/19 (fibroblast growth factor 15/19) 분비를 유도하여 간의 콜레스테롤 7α-수산화효소(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1) 발현을 억제함으로써 담즙산 신생합성을 되먹임 조절한다. 동시에 FXR 신호전달은 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c)를 억제하여 간 지질 합성을 감소시키고 지방산 β-산화(β-oxidation)를 촉진한다. 한편 또 다른 담즙산의 수용체인 다케다 G단백질 결합 수용체 5 (Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5)는 에너지 소비 증가와 GLP-1 분비 촉진을 통해 대사 항상성 유지에 기여한다[13,14]. 전임상 연구를 중심으로 MASLD에서는 장내 미생물 불균형이 담즙산 조성의 변화를 유도하여 FXR/TGR5 신호전달에 영향을 미치고, 결과적으로 지방산 β-산화 저하 및 미토콘드리아 기능 장애와 연관될 가능성이 제시되고 있다. 또한 FXR-FGF19-CYP7A1 축의 이상 역시 담즙산 항상성의 붕괴와 간세포 손상에 기여할 가능성이 제시되고 있다[15].

트리메틸아민(trimethylamine)은 장내 미생물이 콜린(choline), 레시틴(lecithin), 카르니틴(carnitine) 등을 대사하여 생성되며, 간에서 플라빈 함유단일산소화효소 3 (flavin-containing monooxygenase 3)에 의해 TMAO로 전환된다. TMAO는 내피 기능 장애, 대식세포의 거품세포(foam cell) 전환 및 염증 반응 증가를 통해 동맥경화와 연관되는 것으로 알려져 있으며[16,17], 최근 연구에서는 MASLD에서도 간 지방 축적, 염증 및 섬유화 관련 신호전달 경로 변화와 연관성이 보고되고 있으나, 이러한 결과의 대부분은 전임상 연구 또는 단면 연구에 기반하고 있어 사람에서의 인과관계는 아직 확립되지 않았다[17,18].

일부 장내 세균은 식이성 탄수화물을 발효하는 과정에서 내인성 에탄올을 생성한다. 특히 고알코올 생성(high alcohol-producing) Klebsiella pneumoniae 균주는 내인성 에탄올 과생산과 연관되며, 생성된 에탄올은 간에서 사이토크롬 P450 2E1 (cytochrome P450 2E1)에 의해 대사되면서 산화 스트레스와 독성 대사산물을 유발할 수 있다[19,20]. 이러한 기전은 알코올 관련 간질환뿐 아니라 MASLD의 진행에도 관여할 가능성이 제시되고 있다.

장내 미생물은 트립토판을 대사하여 인돌-3-프로피온산(indole-3-propionic acid) 및 인돌-3-아세트산(indole-3-acetic acid)과 같은 인돌 유도체(indole derivative)를 생성한다. 전임상 연구에서는 인돌-3-프로피온산이 장 상피세포의 밀착연접 단백질(tight junction protein)인 조눌라 폐쇄단백질-1 (zonula occludens-1) 및 오클루딘(occludin) 발현을 증가시켜 장 장벽 기능을 강화하고, 내독소 전위(endotoxin translocation)를 감소시킴으로써 간 내 핵인자 카파B (nuclear factor kappa B) 신호전달과 염증성 사이토카인 발현을 억제하는 것으로 보고되었다[21]. 인돌-3-아세트산은 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor) 의존성 기전을 통해 염증 반응을 조절하며, 전임상 연구에서는 간 지방증과 소엽 염증을 완화하는 효과가 확인되었다[22,23]. 특히 Bifidobacterium bifidum은 인돌-3-아세트산을 생산하는 대표 균주로 알려져 있으며, 인돌-3-아세트산 생산을 통해 지방간과 염증 반응을 억제한다는 동물 연구 결과가 보고되었다[24]. 임상적으로도 MASLD 환자의 분변 내 인돌-3-프로피온산 및 인돌-3-아세트산 농도가 건강 대조군에 비해 감소되어 있다는 보고가 있어, 트립토판 인돌 경로의 기능 저하가 MASLD 병태생리에 관여할 가능성이 제시되고 있다[24].

숙주의 유전적 소인과 장내 미생물 역시 상호작용을 통해 MASLD 발생에 영향을 미친다. PNPLA3 rs738409 G 대립유전자 보유자에서는 Blautia 및 Ruminococcaceae 감소가 관찰되었으며, 특정 유전 변이가 장내 미생물 구성 변화와 연관될 가능성이 제시되었다[25]. 또한 장 상피세포 특이적 TM6SF2 결손 마우스에서는 장 장벽 손상과 장내 미생물 불균형을 동반한 MASH 표현형이 관찰되었으며, 해당 마우스의 분변을 무균 마우스에 이식하였을 때 지방간염이 발생하였다. 반면 정상 마우스와의 동거 사육(co-housing)은 질환 표현형을 완화시켜, 장내 미생물이 MASLD 전달 및 조절에 직접 관여할 가능성을 기능적으로 시사하였다[26].

최근에는 장내 미생물 유래 대사산물이 숙주의 후성유전학(epigenetics) 조절에도 영향을 미칠 수 있다는 점이 주목받고 있다. 부티르산은 히스톤 탈아세틸화효소 억제를 통해 지질 합성 및 지방산 산화 관련 유전자 발현을 조절하며, 이를 통해 간 지방증 완화에 기여할 가능성이 제시되고 있다[27]. 또한 부티르산은 GLP-1 수용체 발현 및 GLP-1 감수성을 개선하고, 단순 지방간에서 MASH로의 진행을 억제하는 것으로 보고되었다[28]. 이처럼 장내 미생물 유래 대사산물은 히스톤 탈아세틸화효소 및 전사 조절을 통해 MASLD 병태생리에 영향을 미칠 가능성이 제시되고 있다. 그러나 현재까지의 근거는 주로 전임상 연구와 단면 연구에 기반하고 있으며, 사람에서 이들 대사산물이 MASLD의 발생 및 진행을 직접 유도하는 인과관계는 아직 충분히 확립되지 않았다. 따라서 향후 전향적 연구와 기전 연구를 통한 추가적인 검증이 필요하다.

MASLD에서의 장내 미생물 변화와 진단적 가치

MASLD 환자에서 장내 미생물 군집은 건강 대조군과 뚜렷한 차이를 보이며, 이러한 변화는 질환의 진행 정도와 밀접한 연관성을 가진다. 특히 미생물 다양성 감소와 특정 세균, 바이롬(virome), 진균총의 불균형은 MASLD의 병태생리적 특징으로 부각되고 있으며, 비침습적 진단 바이오마커로서의 임상적 활용 가능성이 활발히 연구되고 있다.

미생물 다양성 변화

MASLD 환자에서는 건강 대조군에 비해 알파 다양성(α-diversity)의 감소가 다수 연구에서 일관되게 관찰된다[29]. 베타 다양성(β-diversity) 분석에서도 장내 미생물 군집 구성의 유의한 차이가 확인되며[29,30], 간 지방 함량 및 섬유화 단계가 진행될수록 미생물 다양성이 더욱 감소하는 경향이 보고되고 있다[31,32]. 그러나 모든 연구에서 일관된 결과는 아니다. 일부 연구에서는 간섬유화 단계(F0–F1 vs. F2–F4)에 따라 베타 다양성은 유의한 차이를 보였으나 알파 다양성은 통계적으로 유의하지 않은 것으로 보고되었다[30]. 이러한 불일치는 연구 코호트의 특성, 식이 패턴, 약물 노출, 분석 플랫폼 및 생물정보학적 방법론의 차이에 기인하는 것으로 판단된다. 최근 multi-kingdom 분석 연구에서는 세균, 바이러스, 진균을 아우르는 cross-kingdom 생태 네트워크의 광범위한 재편이 MASLD에서 동시에 관찰되어, 단일 왕국 수준을 넘어선 통합적 미생물 군집 변화의 중요성을 강조하고 있다[33].

장내 세균총 변화

MASLD에서는 단쇄지방산 생성 및 항염증 기능과 연관된 세균이 감소하고, 염증과 연관된 기회감염 병원균(opportunistic pathogen)이 증가하는 방향으로 장내 미생물 군집이 변화하는 경향을 보인다(Table 1). Faecalibacterium prausnitzii는 부티르산 생산을 통해 장 장벽 기능 유지에 기여하는 대표적 유익균으로, 다수의 연구에서 MASLD, MASH 및 간섬유화 진행 정도와 역상관관계를 보이며, 비만이나 인슐린 저항성과 독립적으로 감소하는 것으로 보고되었다[31,32]. Boursier 등[32]은 조직검사로 진단된 NAFLD 환자 57명을 대상으로 한 연구에서 Bacteroides 증가는 NASH와, Ruminococcus 증가는 F2 이상의 간섬유화와 각각 독립적으로 연관됨을 처음 보고하였다. 또한 Akkermansia muciniphila의 감소는 장 점막 손상 및 장 투과성 증가(leaky gut)와 연관되며[34], Escherichia/Shigella는 의미있는 간섬유화(F2–F4)를 동반한 환자에서 증가하는 경향이 보고되었다[30].

Loomba 등[35]은 조직검사로 진단된 NAFLD 환자 86명을 대상으로 한 단일 코호트 연구에서 shotgun metagenomic 염기서열 분석을 시행하여, 37개 균주를 포함한 40개 특성 기반 random forest 모델이 진행성 간섬유화를 area under the receiver operating characteristic (AUROC) 0.936으로 진단할 수 있음을 보고하였다. 그러나 이 모델은 독립적인 외부 검증이 이루어지지 않았으며, 비교적 작은 규모의 단일 코호트에서 개발되었다는 점에서 과적합의 가능성을 고려할 필요가 있다. 최근 multi-kingdom 분석에서는 Ruminococcus gnavus가 MASLD에서 증가하는 핵심 허브 균주(central hub species)로 확인되었으며, 담즙산 대사 이상 및 간 지방 신생 합성과의 연관성이 제시되었다[33]. 또한 9개의 shotgun metagenomics 연구와 자체 코호트를 통합한 소아 메타분석에서는 F. prausnitzii와 Prevotella copri가 MASLD 및 MASH를 비만 대조군과 구분하는 주요 species로 확인되었으며, 장내 미생물을 이용한 진단 모델은 AUROC 0.87–0.89의 진단 성능을 보였다[31]. 해당 분석은 기존 단일 연구와 달리 여러 독립 코호트를 통합하여 분석하였다는 점에서 의미가 있으나, 포함된 연구 수와 대상자 규모가 제한적이고 대부분 유럽 코호트에 기반한다는 제한점이 있다.

결론적으로, 현재까지 개발된 대부분의 미생물 기반 진단 모델은 비교적 작은 규모의 단일 코호트를 기반으로 개발되었으며, 독립적인 외부 검증이 충분하지 않다. 또한 식이 습관, 인종, 지역, 약물 사용, 분석 플랫폼 및 생물정보학적 방법의 차이가 결과에 영향을 미칠 수 있어, 임상 적용을 위해서는 대규모 다기관 전향적 검증 연구가 필요하다.

장내 바이롬 변화

최근 연구들은 세균총뿐 아니라 장내 바이롬의 변화 역시 MASLD 병태생리에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하고 있다. Lang 등[36]은 조직검사로 진단된 NAFLD 환자 73명의 분변에서 바이러스 유사 입자(virus-like particle)를 추출하여 shotgun 염기서열 분석하여, NAFLD activity score (NAS) 5–8점 또는 간경변증이 동반된 환자군에서 바이롬 다양성 감소와 함께 전체 바이러스 중 박테리오파지(bacteriophage)의 비율 감소를 최초로 보고하였다. 또한 의미있는 간섬유화(F2–F4)에서는 Lactococcus 파지가 특이적으로 감소하였으며, 바이럴 다양성과 임상 지표를 결합한 모델은 세균 단독 모델보다 우수한 중증 NAFLD 진단 성능을 보였다[36]. Hsu 등[37]은 소량 음주를 하는 NAFLD 환자에서 Lactococcus 파지 패턴이 알코올 사용 장애환자와 유사하게 변화함을 보고하여, 음주력이 바이롬 분석의 중요한 교란 변수임을 강조하였다. 이후 Zhou 등[33]의 multi-kingdom 분석에서는 F. prausnitzii 연관 파지의 동반 감소와 함께 R. gnavus에 대한 파지의 용균 활성(phage lytic activity) 감소가 관찰되었으며, 이러한 파지-세균 상호작용 네트워크의 교란이 MASLD 관련 장내 세균 불균형을 증폭시킬 가능성을 제시하였다.

장내 진균총 변화

장내 진균총(mycobiome)의 변화 역시 MASLD와 연관된다는 증거가 축적되고 있다. Demir 등[38]은 NAFLD 환자 78명의 분변에서 내부전사간격부위 2 (internal transcribed spacer 2) 염기서열 분석을 이용하여 진균 군집을 분석하였으며, non-obese NASH 및 의미있는 간섬유화(F2–F4) 환자에서 Mucor sp./Saccharomyces cerevisiae log-ratio가 증가하고, Candida albicans/S. cerevisiae log-ratio 역시 non-obese NASH에서 유의하게 증가함을 보고하였다[38]. 또한 진행성 간섬유화(F3–F4) 환자에서는 항-C. albicans IgG가 증가하였으며, 항진균제 투여가 인간 장내 세균총 이식 마우스 모델의 지방간염을 완화시키는 효과를 보여 진균이 질환 진행에 관여할 가능성을 시사하였다. Niu 등[39]은 MASLD 환자의 구강 및 장내 진균 프로파일을 동시에 분석하여 Mucor ambiguus의 구강-장 전달 가능성을 보여주었다. 다만 진균 다양성의 변화 방향(증가 vs. 감소)은 연구마다 상이하여, 현재까지 일관된 패턴을 도출하기는 어려운 실정이다.

이처럼 장내 세균총과 진균총에서 보고되는 미생물 변화는 연구마다 일부 상이한 결과를 보이며, 현재까지 재현성이 충분히 확보되었다고 보기는 어렵다. 이러한 이질성은 대상 환자의 비만 여부, 간섬유화 단계, 동반 대사질환, 식이 습관, 인종 및 약물 사용과 같은 임상적 차이뿐 아니라, 16S rRNA 염기서열 분석과 shotgun metagenomics 등 분석 플랫폼의 차이, 검체 처리 과정 및 생물정보학적 분석 방법의 차이 등에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 장내 미생물 기반 바이오마커의 임상 적용을 위해서는 표준화된 분석 방법과 대규모 다기관 전향적 검증 연구가 필요하다.

MASLD에서의 장내 미생물 기반 치료 전략

최근 장내 미생물과 그 유래 대사산물이 MASLD의 병태생리에 중요한 역할을 할 가능성이 제시되면서, 장내 미생물 생태계를 조절하여 질병의 진행을 억제하려는 다양한 치료 전략이 개발되고 있다.

식이 중재

식이 조절은 MASLD 치료의 근간이자 장내 미생물 구성을 가장 직접적으로 변화시킬 수 있는 비약물적 전략이다. 특히 지중해식 식단(Mediterranean diet)은 NAFLD 환자를 대상으로 한 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 간 지방 감소와 인슐린 감수성 개선 효과가 비교적 일관되게 보고되었다[40]. 식이 섬유와 불포화지방산의 충분한 섭취는 F. prausnitzii 및 A. muciniphila와 같은 유익균의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다[41,42], 최근에는 저항성 전분(resistant starch)을 이용한 장내 미생물 지향 식이(microbiota-directed food) 전략이 주목받고 있다. Ni 등[43]은 NAFLD 환자 196명을 대상으로 시행한 4개월간의 이중맹검 위약대조 무작위배정 임상시험에서, 저항성 전분 보충이 체중 감소 효과를 보정한 후에도 간내 중성지방 함량을 유의하게 감소시킴을 보고하였다. 다중오믹스 분석 결과, Bacteroides stercoris 감소 및 분지사슬 아미노산(branched-chain amino acid) 대사 개선이 주요 연관 기전으로 제안되었으며[43], 이는 장내 미생물 지향 식이의 임상적 적용 가능성을 뒷받침하는 중요한 증거로 평가된다.

프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 신바이오틱스

프로바이오틱스

다수의 무작위배정 임상연구에서 Lactobacillus 및 Bifidobacterium을 포함한 프로바이오틱스 투여 후 alanine aminotransferase (ALT) 및 aspartate aminotransferase (AST) 감소와 함께 일부 조직학적 지표 개선 가능성이 보고되었다. Duseja 등[44]은 조직검사로 진단된 NAFLD 환자 39명을 대상으로 한 이중맹검 무작위배정 임상연구에서 고역가 복합 프로바이오틱스 투여 후 NAS 및 ALT 감소를 보고하였다. 또한 Kobyliak 등[45]은 58명의 NAFLD 환자에서 복합 균주 프로바이오틱스 투여 후 ALT, AST, fatty liver index 감소와 함께 tumor necrosis factor-α 및 interleukin-6 등의 염증 지표 개선을 보고하였다. 그러나 기존 연구들은 사용 균주, 용량, 투여 기간, 환자 선택 기준이 매우 다양하고 대부분 소규모·단기 연구라는 한계를 가지며, 조직학적 개선 효과는 연구마다 일관되지 않았다. 따라서 프로바이오틱스의 치료 효과에 대한 일관된 결론을 내리기에는 현재 근거가 불충분하며, 표준화된 대규모 연구가 필요하다.

신바이오틱스

신바이오틱스(synbiotics)는 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 병용함으로써 장내 유익균의 정착과 활성을 동시에 촉진하는 전략이다. Scorletti 등[46]은 NAFLD 환자 104명을 대상으로 한 10–14개월 무작위배정 임상연구에서 신바이오틱스 투여 후 장내 미생물 조성의 유의한 변화를 확인하였으나, 간 지방량과 섬유화 지표에서는 유의한 개선을 확인하지 못하였다. 반면 일부 무작위배정 임상연구에서는 ALT 개선 효과가 보고되기도 하였으나[47], 이처럼 신바이오틱스는 일부 대사지표 또는 생화학적 지표에서는 긍정적인 결과가 보고되었으나, 간 지방량 및 조직학적 개선 효과는 관찰되지 않았다. 따라서 현재까지 신바이오틱스의 임상적 유효성을 뒷받침하는 근거는 충분하지 않으며, 균주 구성과 투여 전략이 표준화된 대규모 무작위배정 연구가 필요하다.

분변 미생물 이식

분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)은 건강한 공여자의 장내 미생물을 직접 이식하여 장내 미생물 불균형 교정을 목표로 하는 접근으로, 최근 MASLD 분야에서도 여러 무작위배정 임상연구가 보고되고 있다.

Craven 등[48]은 NAFLD 환자 21명을 대상으로 동종(allogenic) FMT와 자가(autologous) FMT를 비교한 무작위배정 임상연구에서 락툴로스/만니톨 비율로 측정한 소장 투과성의 유의한 개선을 보고하였으나, 간 지방량(measured by magnetic resonance imaging-proton density fat fraction) 및 인슐린 저항성에서는 유의한 차이를 확인하지 못하였다. Witjes 등[49]은 NAFLD 환자 21명을 대상으로 8주 간격으로 총 3회의 채식 기반 식이를 하는 동종 FMT 또는 자가 FMT를 시행한 결과, 동종 FMT를 받은 그룹에서 간 괴사염증 점수의 개선 경향과 함께 지질대사 및 염증 관련 간 유전자 발현 변화가 관찰됨을 보고하였다. 또한 Xue 등[50]은 NAFLD 환자 44명을 대상으로 한 연구에서 단회 FMT가 경구 프로바이오틱스 대조군 대비 일부 환자군, 특히 non-obese NAFLD 환자에서 상대적으로 더 뚜렷한 간 지방 감소 경향을 보였다고 보고하였다. 반면 최근 발표된 이중맹검 무작위배정 임상연구(n=20)에서는 3회의 동종 FMT 후에도 간 지방량, 간 기능 수치 및 혈당에서 대조군 대비 유의한 차이가 관찰되지 않았다[51]. 비록 공여자 특이적 미생물 생착은 확인되었으나, 이러한 미생물학적 변화가 임상적 또는 대사적 개선으로 이루어지지는 않았다[51]. 따라서 현재까지는 공여자 선택이나 투여 전략을 최적화하더라도 FMT의 임상적 유효성을 뒷받침하는 근거는 충분하지 않다.

현재까지의 FMT 연구들은 대부분 소규모이며 단기 추적 관찰에 그치고, 공여자 이질성, 투여 방법의 비표준화, 감염 위험 등의 한계가 존재한다. 또한 조직학적 개선보다는 장 투과성, 염증 및 대사 관련 유전자 발현과 같은 중간 지표 변화가 먼저 관찰되는 경향이 있어, FMT의 임상 효과가 발현되기까지 일정한 시간차가 존재할 가능성이 제시된다. 최근에는 동결건조 FMT 캡슐(lyophilised FMT capsule)에 차세대 유익균(next-generation beneficial bacteria)을 병합하는 복합 전략도 연구되고 있으나[52], 현재까지 MASLD에서 FMT는 아직 연구 단계의 치료 전략으로 간주되며, 장기 효과와 안전성, 감염 전파 위험 등에 대한 추가 검증이 필요하다.

결론

지금까지 고찰한 바와 같이, 장내 미생물은 단순한 동반 현상을 넘어 MASLD 병태생리에 핵심적인 역할을 수행하며, 관련 근거가 점차 축적되고 있다. 세균, 바이러스 및 진균을 포함한 장내 미생물 불균형은 LPS, 담즙산, 단쇄지방산, TMAO 등 다양한 미생물 유래 대사산물을 통해 장-간 축을 매개로 간 염증, 섬유화 및 대사 이상에 관여하며, 이러한 기전적 이해는 새로운 진단 및 치료 전략의 가능성을 제시하고 있다.

진단적 관점에서 장내 미생물 기반 바이오마커는 비침습적 간섬유화 평가의 보완 수단으로 주목받고 있으나, 대부분의 연구가 단일 코호트 기반으로 수행되어 외부 검증이 부족하며, 식이, 인종, 지역 및 약물 노출에 따른 이질성이 크다는 한계를 가진다. 향후에는 단일 균주 기반의 분류학적 접근을 넘어, LPS 생합성 경로, 담즙산 대사 효소 활성, 내인성 에탄올 생성 경로 등을 포함한 기능 기반 대사 시그니쳐(functional metabolic signature)를 이용한 다기관 전향적 연구가 핵심 과제가 될 것으로 생각된다.

치료적 측면에서는 식이 중재, 프로바이오틱스, 신바이오틱스 및 FMT 등 다양한 장내 미생물 기반 치료 전략이 시도되고 있으나, 조직학적 개선에 대한 일관된 근거는 아직 충분하지 않다. 한편 2024년 resmetirom이 비간경변성 MASH의 최초 FDA 승인 치료제로 도입되었으며, 2025년에는 semaglutide가 ESSENCE 3상 임상연구 결과를 바탕으로 MASH 치료 적응증을 추가로 획득하였다[53,54]. 특히 semaglutide를 비롯한 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA)는 A. muciniphila 증가 및 장 장벽 기능 개선을 통해 장내 미생물 환경에도 유익한 영향을 미칠 가능성이 전임상 및 초기 임상 연구에서 제시되고 있다[55]. 다만 현재까지 GLP-1 수용체 작용제의 장내 미생물 조절 효과는 주로 전임상 연구 및 초기 임상연구에서 보고되었으며, 이러한 미생물 변화가 임상적 치료 효과에 직접 기여하는지는 아직 충분히 규명되지 않았다.

궁극적으로 MASLD의 최적화된 치료 전략은 장내 미생물 프로파일, 숙주 유전형(PNPLA3, TM6SF2 등) 및 대사 표현형을 통합한 환자 층화(patient stratification) 전략 기반의 정밀의료 방향으로 발전할 것으로 기대된다. 향후 장내 미생물 연구가 기초 및 중개 연구를 넘어 실제 임상에서 활용 가능한 진단 및 치료 전략으로 확립되기 위해서는, 표준화된 근거 구축과 장기 임상 데이터의 축적이 필요할 것이다.

Conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT) (RS-2025-00521818, RS-2025-00562556, RS-2024-00422549 and RS-2022-NR070489) and a grant of the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI) funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (HR21C1003 and RS-2023-KH136690).

Data availability

Not applicable.

Figure 1.

Gut dysbiosis and the gut–liver axis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Host genetic susceptibility and gut microbial dysbiosis promote intestinal barrier dysfunction and microbial translocation. Harmful microbial metabolites induce hepatic inflammation, oxidative stress, and metabolic dysregulation, whereas beneficial metabolites help maintain barrier integrity and metabolic homeostasis. These interactions contribute to the progression of MASLD from steatosis to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Illustrated by the authors. SCFA, short-chain fatty acid; GPR41/43, G protein-coupled receptor 41/43; GLP-1, glucagon-like peptide-1; HDAC, histone deacetylase; AMPK, AMP-activated protein kinase; PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor α; FGF15/19, fibroblast growth factor 15/19; CYP7A1, cholesterol 7α-hydroxylase; SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein-1c; AhR, aryl hydrocarbon receptor; IL, interleukin; TNF-α, tumor necrosis factor-α; PAMP, pathogen-associated molecular pattern; LPS, lipopolysaccharide; TLR4, Toll-like receptor 4; NF-κB, nuclear factor kappa B; TMAO, trimethylamine N-oxide; CYP2E1, cytochrome P450 2E1; FXR, farnesoid X receptor; TGR5, Takeda G protein-coupled receptor 5.

Table 1.

Key gut bacterial alterations and their associated pathological features in MASLD

Microorganism (taxon)	Direction	Associated pathology	Reference no.	Study design	Study population
Faecalibacterium prausnitzii	Decreased	MASH, hepatic fibrosis progression, increased intestinal permeability	[31,35,56]	Meta-analysis; prospective cohort study; human microbiome analysis and experimental study	MASLD (n=153), MASH (n=70), controls with obesity (n=58), and healthy controls (n=132); 86 patients with biopsy-proven NAFLD; healthy controls (n=99) and patients with biopsy-proven NAFLD (n=45)
Akkermansia muciniphila	Decreased	Insulin resistance, metabolic endotoxemia, intestinal mucosal injury	[57,58]	Experimental studies in mouse models
Ruminococcus gnavus	Increased	MASLD severity, hepatic steatosis, bile acid metabolism dysregulation	[33,59]	Case-control study; population-based cohort study	MASLD (n=210) and healthy controls (n=210); 1,355 adults from the Rotterdam Study
Escherichia/Shigella	Increased	Significant hepatic fibrosis (F2–F4), increased hepatic LPS burden	[30,32]	Cross-sectional study; case-control study	MASLD (n=156); NAFLD (n=57)
Lachnospiraceae UCG-010	Increased	Independent predictive biomarker for MASLD (AUC, 0.78)	[29]	Population-based cohort study	836 participants from the Rotterdam Study, including 260 with MASLD
Bilophila wadsworthia	Increased	High-fat diet-induced MASLD, increased intestinal permeability, H₂S production	[58,60]	Experimental studies in mouse models
Lachnospira/Lachnospiraceae	Decreased	Significant hepatic fibrosis (F2–F4), reduced SCFA production	[30,34]	Cross-sectional study; case-control study	MASLD (n=156); healthy controls (n=7), overweight or obese participants (n=13), patients with MASLD without fibrosis (n=11), and patients with MASLD with fibrosis (n=9)
Ruminococcaceae	Decreased	Fibrosis progression, particularly in nonobese MASLD	[61]	Case-control study	Patients with biopsy-proven NAFLD (n=171) and non-NAFLD controls (n=31)
Bifidobacterium	Decreased	Reduced SCFA production, impaired intestinal barrier function, associated with NASH	[62,63]	Case-control studies	Healthy controls (n=25) and patients with NAFLD (n=32); healthy controls (n=22), patients with MASLD (n=90), patients with chronic kidney disease (CKD; n=60), and patients with MASLD and CKD (n=30)
Prevotella copri	Increased	Advanced hepatic fibrosis; increased abundance during progression from pediatric MASLD to MASH	[31,64]	Meta-analysis; case-control study	MASLD (n=153), MASH (n=70), controls with obesity (n=58), and healthy controls (n=132); MASLD (n=25) and healthy controls (n=25)

The table was created by the authors.

MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; LPS, lipopolysaccharide; F2–F4, hepatic fibrosis stage 2-4; AUC, area under the curve; SCFA, short-chain fatty acid; H₂S, hydrogen sulfide; NASH, nonalcoholic steatohepatitis.

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