서론
현재 임상적으로 사용되고 있는 자궁 내 장치는 크게 구리 성분을 함유한 구리 자궁 내 장치와 황체호르몬인 프로게스테론 중 19-nortestosterone 유도체인 레보노게스트렐을 함유하고 있는 레보노게스트렐 방출 자궁 내 장치(levonorgestrel releasing intrauterine system, LNG-IUS)로 나눌 수 있다. 두 가지 모두 본래의 목적인 피임을 위해서는 수술적 피임법인 난관결찰술과 유사한 정도의 피임효과를 보이지만, 피임 이외의 부인과적 질환의 치료를 위해서는 LNG-IUS만이 사용되고 있다. LNG-IUS의 특징과 이를 이용한 피임 이외의 부인과 질환에서의 치료적 사용 및 효과에 대해 정리해 보고자 한다.
미레나의 특성
현재 국내에서 피임외의 적응증을 가지고 시판되고 있는 LNG-IUS로는 Mirena (Bayer, Leverkusen, Germany)가 유일하다. 이것은 32 mm 길이의 T자 형의 자궁 내 장치로 52 mg의 레보노게스트렐을 함유한 polydimethylsiloxane membrane이 수직테를 감싸고 있다. 5년간 1일 20 µg의 레보노게스트렐을 자궁강내로 방출한다. 5년정도 지난 후에는 일일 자궁강내 방출량이 11 µg로 감소하고 5년간 1일 평균 방출량은 14 µg이다[1]. 평균 혈중농도는 Lockhat 등[2]에 따르면 평균 31세인 젊은 여성에서 1달 후 425 pg/mL, 6달 후 330 pg/mL로 치료적 목적으로 사용하는 경구 혹은 비경구 프로게스틴 혈중농도보다 낮으나, 사용 초기에는 배란을 억제하는 최소 농도인 200 pg/mL보다 약간 상회하는 것으로 나타나고 있어, 삽입 초기에는 약 70–85% 여성이 무배란을 보이며, 시간이 흐를수록 점차 감소한다. 난소에서의 스테로이드 생합성은 큰 영향을 미치지 않아 혈중 에스트라디올의 농도는 큰 변화를 보이지 않는다. 삽입 후 복막액 내의 농도는 평균 200 pg/mL 정도로, 혈중농도와 상관관계를 보이며, 혈중농도의 약 58%에 달한다고 알려져 있다. 그러나 자궁내막에서의 농도는 매우 높아 혈장농도의 약 1,000배에 달하며 이렇게 자궁내막에 국소적으로 높아짐으로써 자궁선조직의 퇴화, 기질의 탈락막화, 내막세포의 불활성화를 초래하며, 궁극적으로 자궁내막조직의 증식이 억제된다. 이러한 변화는 삽입 후 3개월 이내 관찰되며, 사용기간 내내 유지되지만, 제거 후에 빠르게 정상화된다. 따라서 미레나 사용 약 1년 후 20% 정도의 여성이 무월경이며, 사용기간이 길어질수록 무월경이 되는 여성의 비율이 증가한다.
부인과 질환에서 미레나의 치료적 사용
미레나는 1990년 핀란드에서 처음 사용되었으며, 영국에서 1995년 5년간 피임목적으로의 사용을 승인받은데 이어 2001년 특발성 생리과다의 치료, 2005년에는 폐경전후기 여성의 호르몬 치료 시 자궁내막 보호의 목적으로 사용을 승인받았다. 우리나라에서도 1998년 생리과다, 월경통, 폐경 호르몬 치료 시의 자궁내막보호와 같은 사용목적에 대한 승인과 2000년 피임에 대한 승인을 받았으며 1999년부터 임상에서 적용되고 있다. 피임 이외의 부인과적인 적용을 정리하면 Table 1과 같다.
1. 특발성 월경과다
월경과다는 부인과를 방문하는 흔한 문제 중 하나이다. 많은 여성들이 지속적이지 않은 방법으로 약물치료를 받다가 자궁절제술 등 수술적인 치료를 고려하게 되는데, 수술적 치료법들이 효과적이라고 하여도, 이에 따르는 비용이나 위험성을 무시할 수는 없다. 이런 점에서 미레나는 비수술적인 치료이지만 월경량 감소나 환자 만족도 측면에서 매우 효과적인 방법이라고 하겠다.
발매 초기 구리 자궁 내 장치와 LNG-IUS의 피임효과를 비교하기 위한 연구들에서 LNG-IUS가 생리통의 감소와 함께 생리량의 감소를 가져온다는 사실이 알려지면서 이후 특발성 월경 과다에서 LNG-IUS와 수술적, 내과적 여러 치료효과를 비교하는 연구들이 시행되었다. 최초의 Andersson과 Rybo [3]의 연구결과 3개월째 생리혈이 약 90% 감소하였으며, 6개월 후 95%, 12개월 후 98%의 감소를 보여 12개월째는 모든 참여 여성에서 20 mL 이하의 생리량을 보였다. 이후 LNG-IUS와 수술적인 치료법인 자궁내막 절제술 효과를 비교한 메타분석 결과 두 가지 방법 모두 유사한 생리혈 감소효과를 보였다[4]. LNG-IUS의 생리과다에 대한 치료 실패율은 13.4%로 자궁내막 절제술과의 차이는 없었으나, LNG-IUS는 향후 가임력을 보존할 수 있는 치료법이라는 점에서 우위를 점한다고 하겠다.
미레나는 월경과다 환자에서 환자의 삶의 질 향상을 높이는데 효과적인 치료제이다 기존에 생리량 감소를 위해 사용되어 오던 내과적 치료법인 비스테로이드성 소염제와 또는 프로게스틴 제재와의 효과 비교면에서도 높은 만족도와 함께 더 좋은 결과를 보이는 것으로 알려져 있다. 2년동안 537명의 월경과다 환자들을 대상으로 한 연구에 의하면 미레나를 삽입한 환자군과 복합경구피임제, norethindrone, mefanamic acid 등 통상적인 월경과다 치료제를 복용한 환자군과 6개월 시점에서 비교 시 더 높은 삶의 질 향상을 보였으며 이러한 효과는 2년 내내 지속되었다 (P<0.001) [5]. 또한, 한국을 포함한 647명의 아시아 여성들을 대상으로 진행된 대규모, 다기관 전향적 추적관찰 연구에 의하면 이러한 통상적인 월경과다 치료제제보다 미레나가 더 높은 치료 지속률을 보였다(87.6% vs. 56.3%, P<0.05) [6].
중국에서 병리학적 이상소견이 없으면서 생리과다를 보이는 아시아 여성을 대상으로 한 연구에서 6개월째 79%, 12개월째 84%, 24개월째 98%의 감소를 보였으나, 3년째 85%로 다소 증가하는 경향을 보였다고 하였는데, 이러한 결과는 아시아 여성에서도 매우 좋은 효과를 보이지만, 이전 연구들에서 제시되어 오던, 시간이 경과할수록 레보노게스트렐의 방출이 감소하므로 4, 5년째는 과다출혈을 조절하는 효과가 다소 불충분할 수 있다는 견해를 확인해준 연구로, 생리과다의 치료목적으로 미레나를 사용할 경우 조기 교체가 필요할 수도 있다는 의견을 제시하고 있다[7].
2. 이차적 이유가 있는 생리과다
1) 혈액응고장애
현재 다양한 혈액응고질환에서도 LNG-IUS가 효과적으로 생리량을 감소시키며, 이러한 질환에는 von Willebrand's 질환, 특발성 혈소판 감소증 및 다양한 응고인자 관련 질환이 있으며, 이외에도 여러 질환으로 인해 항응고제를 사용하는 경우가 포함된다[8]. 특히 최근 한국에서도 비만인구가 증가하고. 이에 따른 심혈관계질환 혹은 정맥혈전증으로 항응고제를 사용하는 경우가 증가하고 있어 이에 따른 비정상 자궁출혈 환자도 늘고 있으나, 이런 경우 수술적인 치료의 부담이 증가하고, 호르몬제에 의한 내과적 치료에도 제한이 따른다. Vilos 등[9]은 비만하고 당뇨 및 심혈관계질환이 있으면서 정맥혈전증으로 항응고제를 사용하는 폐경주변기 환자들을 대상으로 한 연구에서 LNG-IUS는 3개월 이내에 모든 환자에서 생리량의 감소를 가져왔으며, 다른 내과적인 합병증의 증가 없이 70%의 환자에서 효과적이고 안전한 치료법이 되었다고 하였다. 따라서 혈액 응고장애와 관련된 생리과다의 조절 혹은 치료에 있어 LNG-IUS가 가장 우선이 되는 치료라고 하겠다.
2) 자궁근종
자궁근종이 있는 여성에서 근종의 위치가 자궁강을 많이 변형시키지 않는 경우 LNG-IUS가 생리혈을 감소시키는데 효과가 있다는 연구결과들이 있다. Magalhaes 등[10]은 피임목적으로 사용하고자 하는 여성들보다 생리양 과다의 치료목적으로 사용하는 여성에서 만족할 만한 수준의 생리량 감소를 보이기까지 기간이 오래 걸린다고 발표하였으며(6 vs. 24개월), 자궁근종과 연관된 생리과다인 경우 만족할 만한 치료효과가 나타나기까지 평균 36개월로 더 오래 걸린다고 보고하였다. 생리량의 감소도 자궁근종군에서는 다양하였으며 평균 3개월에 50%, 12개월째 75%, 3년째 88%의 감소를 보였고, 무월경을 보이는 빈도도 3개월째 8%, 12개월째 33%, 3년째 45%로 자궁근종이 없는 여성의 무월경 빈도 17%, 62%, 55%에 비해 낮았다. 전체적으로 보아 자궁강 변형이 없는 자궁근종인 여성에서 LNG-IUS를 사용하고 있는 시간동안 매우 효과적인 생리량 감소를 보인다고 하겠다. 2018년 National Institute for Health and Care Excellence guideline에 의하면 특별한 병리학적 소견이 없거나, 자궁강을 변형시키지 않으면서 근종이 3 cm 이하, 자궁선근종이 의심 또는 진단된 여성에서 월경과다 일차치료제로 권고되고 있다[11].
3) 자궁선근종
LNG-IUS는 자궁선근종과 관련된 생리통 및 생리과다 증상을 효과적으로 감소시키고 전체 자궁 부피 또한 30% 감소시키는 것으로 알려져 있다[12]. Bragheto 등[13]에 의하면 시술 6개월째 생리량 감소와 함께 자궁근육층과의 경계부위 두께가 24% 감소하는 효과가 관찰된다고 보고하고 있다. 한국에서도 자궁선근증 환자에서 미레나의 장기간 효과를 확인하기 위해 47명의 자궁선근증 환자를 대상으로 미레나를 삽입하여 24–36개월동안 장기간 추적관찰한 결과가 보고되었는데, 출혈량을 나타내는 pictorial blood loss assessment chart score와 함께 통증의 정도가 6개월째부터 급속한 감소를 보였으며, 36개월 시점까지 감소효과는 지속되었다. 자궁의 부피 또한 12개월후 기준치 156.85±49.79 mL에서 118.64±41.36 mL로, 24개월 후 128.84±48.70 mL로 유의하게 감소되었으나, 36개월째에는 의미 있는 차이가 없었다. 따라서 자궁선증증 환자에서 LNG-IUS는 자궁크기와 증상의 효과적인 감소를 가져오지만 이러한 효과는 2년째부터는 감소하므로 3년 이후에는 자궁선근증으로 인한 증상의 조절을 위해 교체가 고려될 수도 있다고 하겠다[12].
3. 일차성 월경통/월경곤란증(생리통)
피임이 필요한 젊은 미경산부 여성에서 미레나를 1년동안 사용 시 효과적인 월경통의 감소를 보였다. 미레나를 삽입한 월경통을 호소하는 여성의 기준치 비율은 69.7%이었으나, 임상 종료 시점에는 51.4%로 감소하였다. 이는 경구피임제를 복용한 환자군과 비교 시 유의하게 높은 감소율이었다(P=0.021) [14]. 세 가지 용량의 LNG-IUS를 비교한 open-label, randomized 2상 임상연구에서도 피임 목적으로 미레나를 삽입한 건강한 여성에서 월경통의 감소를 보였다. 기존의 월경통이 없는 여성의 비율은 43.7%로, 치료 후 3년 시점에는 83.7%로 증가하였다[15].
4. 자궁내막증 및 골반통
자궁내막증의 수술적 치료 후 LNG-IUS를 사용할 경우 생리혈의 감소와 함께 이와 연관된 생리통의 감소가 보고된 이후 여러 연구가 진행되었으나 아직은 대규모의 무작위임상시험연구 결과는 없다[16]. 더 이상 임신을 원하지 않는 40세 이상의 자궁내막증 환자에서 수술 후 미레나를 사용한 군은 수술만 시행한 군과 비교하여 1년 뒤 유의한 월경통의 감소를 보였으며 중등도 이상의 월경통의 재발률도 35% 적었고, 성교통 혹은 골반통도 적음을 보고하고 있었다. 또한 월경통에 관한 3년간 장기적인 추적관찰 결과에서도 87.5%의 환자가 미레나를 유지하고 있었으며, 통증의 호전을 보고하고 있어 통증이 주증상인 자궁내막증 환자에서 수술 후 장기적 통증관리를 위한 적합한 보조요법으로서의 가능성을 보여주고 있다[17]. GnRH 작용제와의 비교연구 결과에서도 LNG-IUS는 골반통의 감소에 매우 효과적이었으며, 이러한 효과는 두 가지 방법 모두 첫 달부터 지속적으로 보였고, 특히 1, 2기보다는 보다 심한 자궁내막증을 보일수록 더 좋은 감소효과를 보였다. GnRH 작용제는 무월경에 이르는 빈도가 더 많았으나 삶의 질 측면에서는 두 가지 방법 간의 차이가 없었다[18]. 최근 European Society of Human Reproduction and Embryology의 가이드라인에서도 혈중보다 국소적인 프로게스틴 농도의 증가가 높으므로 자궁내막증과 관련된 통증의 감소를 위한 효과적인 선택 중 하나로 미레나를 고려할 수 있다고 하고 있다[19].
5. 폐경 후 호르몬요법 시 자궁내막 보호
LNG-IUS의 자궁내막에 대한 억제효과를 이용하여 폐경 후 호르몬요법 시 에스트로겐에 의한 자궁내막 증식을 억제하기 위한 목적으로 경구 프로게스틴 대신 LNG-IUS가 사용되어지고 있다. 폐경 후 호르몬요법 시 자궁내막의 보호를 위해 LNG-IUS를 사용한 연구는 폐경 주변기/폐경 후, 경구/경질/경피하 에스트로겐요법, 저용량(10–14 µg)/보다 높은 용량(20 µg) 자궁 내 장치 등 다양하게 보고되고 있다. 폐경 증상의 호전과 자궁내막의 억제는 모든 연구에서 효과적인 것으로 보고되었다. 특히 LNG-IUS와 에스트로겐을 사용한 호르몬요법의 경우, 혈중 지질과 다른 심혈관계 지표에 유의한 변화를 유발하지 않으면서, 삶의 질의 향상을 보이고, 보다 높은 순응도와 치료 지속을 보이는 것으로 보고되었다. 무월경의 빈도는 폐경 주변기 여성(38–83%)보다는 폐경 후 여성(61–100% 범위)에서 더 흔한 것으로 나타나고 있다. 특히 폐경 주변기 여성에서는 간헐적인 배란으로부터의 피임 목적과, 폐경주변기에 흔히 보이는 생리과다를 효과적으로 치료하면서, 폐경으로 이행되는 경우 에스트로겐 치료 시의 자궁내막 보호효과를 지속적으로 유지할 수 있어 특히 권장될 수 있다[20].
6. 유방암 환자의 재발방지를 위한 타목시펜 치료 시 자궁내막 보호
타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 작용제로 에스트로겐수용체 양성인 유방암 환자에서 유방암의 재발을 감소시킬 목적으로 사용되고 있다. 타목시펜은 폐경 후 질출혈, 자궁내막용종, 자궁내막증식증과 자궁내막암의 위험을 증가시킨다. LNG-IUS는 자궁내막을 강하게 억제하므로, 타목시펜 사용자에서 이러한 내막 부작용을 줄일 수 있을 것으로 기대되고 있다. 543명의 여성을 포함하는 4개의 무작위임상시험연구 연구를 분석한 결과, 12개월 단기간 추적 관찰하였을 때 자궁내막 용종의 발생이 교차비 0.22 (95% 신뢰구간, 0.08–0.64)로 감소되었으며, 이는 24–60개월 장기간 추적관찰 하였을 때도 동일하였다. 자궁내막증식증 또한 장기 사용자에서 감소하여 미레나 사용군에서는 한 건도 발생하지 않았으나, 대조군에서는 6건 발생하였다(교차비 0.13; 95% 신뢰구간, 0.03–0.67). 질출혈은 초기에는 미레나군에서 더 빈번하지만 45–60개월 경과 후에는 차이가 없었다. 자궁내막암이나 자궁근종, 유방암의 재발이나 이로 인한 사망률에는 두 군 간에 차이가 없었으나 발생한 수가 적어 추가적인 연구가 필요하다[21].
7. 자궁내막증식증 및 초기 자궁내막암에서의 자궁내막 보호
Varma 등[22]은 1999년부터 2004년까지 자궁내막증식증으로 진단받은 환자들에게 LNG-IUS를 시술한 경험을 발표하였는데, 외래에서 3개월 간격으로 자궁내막 생검을 시행한 결과 1년째 96%가, 2년째는 다소 감소하여 90%에서 완전 퇴화를 보였으며, 이러한 치료효과는 자궁내막 증식증의 병기에 따라 다소 차이가 있어 핵이형성증이 없는 양성 자궁내막증식증의 경우 92%, 이형성증이 동반되어 있는 경우는 67%에서 완전 퇴화를 보였다고 발표하였다. 저자들은 자궁 내 장치를 지닌 채로 가는 탐침관에 의한 자궁내막 생검으로 충분한 검사가 가능하며, 처음 시술 후 3개월째 시행하고, 이후 6개월 간격으로 추적관찰할 것을 권고하였는데, 이는 지속적인 LNG-IUS 사용에도 불구하고 약 10%의 환자에서 완전 퇴화 이후 다시 재발하는 경우가 있기 때문이라고 하였다. Orbo 등[23]도 370명의 자궁내막증식증 환자를 3그룹으로 나누어 LNG-IUS군, 주기적 프로게스틴 경구 투여군과 특별한 치료 없이 결과 관찰하는 군으로 나누어 비교한 대규모연구에서 LNG-IUS군이 다른 두 군에 비해 유의하게 높은 치료효과를 보였으며, 108개월간 장기추적 관찰한 결과에서도 단 한 건의 자궁내막암으로의 진행도 없는 좋은 결과를 보여주었다고 발표하였다. 이러한 결과들을 바탕으로 자궁내막증식증 처치에 대한 Royal College of Obstetrician and Gynecologist와 British Society for Gynaecological Endoscopy 가이드라인에서는 비정형세포가 없는 자궁내막증식증의 경우 미레나를 일차치료로 권장하며 가능하다면 5년간 장기적 치료를 유지하도록 권고하고 있다[24].
일부에서는 자궁보존이 필요한 젊은 가임기 여성에서의 초기 자궁내막암 치료에 미레나를 도입한 후 임신 및 출산에 이르는 긍정적인 결과들을 보고하고 있다. Kim 등[25]은 젊은 여성의 자궁내막암 FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 1기 grade 1 환자 중에 향후 임신을 원하는 환자에서 고용량 프로게스테론 치료와 병행한 LNG-IUS를 치료 사용하는 것이 효과적이라는 보고를 하였다. 고용량 프로게스테론과 LNG-IUS의 병행치료를 시행한 16명의 초기 자궁내막암 환자 중 87.5%(14명)에서 평균 9.8개월만에 완전 관해가 있었으며 3개월만에 완전 관해가 이루어진 환자는 25%(4명)이였다. 또한 Fan 등[26]의 메타분석에서 포함된 논문 중 6개의 논문에서 LNG-IUS의 병용요법이 시행되었고, 75.5%(90명 중에 68명)가 완전 관해를 경험했다고 보고하였다. 포함된 연구에는 28일에서 30일마다 맞는 GnRHa 주사와 LNG-IUS 병용요법 또는 매일 같은 시간에 고용량프로게스테론 복용과 LNG-IUS의 3–6개월마다 교체하는 병용요법의 방법이 있다.
현재 LNG-IUS를 이용하여 자궁내막증식증 및 자궁내막암을 치료하는 많은 시도가 진행되고 있으며, 국내에서도 다기관 연구 중으로 향후 좋은 결과가 기대되고 있다.
결론
미레나의 피임외적인 효과들은 자궁내막과 일부 자궁근육층에 대한 억제작용 및 얇아진 자궁내막의 강한 탈락막화에 의한 것이다. 혈장농도에 비해 자궁내막에 고농도로 레보노게스트렐이 증가하여 매우 얇고 위축된 자궁내막을 유지하게 됨으로써 생리기간 동안 생리혈이 많이 감소하게 되며, 같은 기전으로 통증을 유발하던 자궁수축도 감소하게 되어 연관 통증의 감소도 보인다. 이러한 기전으로 현재 LNG-IUS는 생리 시 과다출혈의 감소와 이로 인한 철결핍성 빈혈의 치료 및 예방, 생리통 등의 골반통 감소, 자궁내막 증식성 변화의 치료 및 예방, 초기 자궁내막암의 자궁보존을 위한 치료와 같은 부인과적인 질환의 치료목적으로 사용되어 지고 있으며, 특히 고령화 사회에 있어 보다 안전하고 효과적인 폐경호르몬 치료의 한 방법으로써의 그 중요성이 부각되고 있다.
Peer Reviewers' Commentary
이 논문은 자궁 속에 삽입하여 황체호르몬의 하나인 levonorgestrel 성분을 국소적으로 분비하는 자궁내 피임 장치인 미레나가 원래의 피임 목적 외에 다양한 부인과적 질환을 효율적이고 비교적 안전하게 치료할 수 있음을 체계적으로 설명해 주고 있다. 특히, 월경 과다 및 월경통에 대한 기전 및 미레나의 효과에 대해 잘 요약해 주고 있으며, 자궁내막증 환자의 치료에 있어서 미레나의 역할에 대한 최신 경향도 설명해 주고 있다. 또한 새로운 영역인 폐경 후 호르몬 요법에서 자궁내막 보호 효과가 있고, 유방암 환자의 재발 방지를 위한 타목시펜 치료에서 자궁내막 보호 효과가 있으며, 자궁내막 증식증 및 초기 자궁내막암 환자의 치료에서 미레나의 역할에 대한 최근 연구 결과들을 종합적으로 제시하고 있다. 이 논문은 부인과 질환의 비수술적 치료로서 미레나의 중요성을 제시해 주고 있어, 부인과 질환의 약물치료에 많은 도움을 줄 것으로 판단된다.
[정리: 편집위원회]
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