1. AQP4 항체(AQP4-IgG)

AQP4는 중추신경계의 별아교세포(astrocyte)의 foot process에서 수분 통로(water channel)를 구성하는 단백질이다. AQP4는 세포 내 수분 이동뿐만 아니라 신경 신호전달 등에서 중요한 역할을 한다. 따라서 이 AQP4에 대한 항체(AQP4-immunoglobulin G [IgG])는 뇌, 척수, 시신경에 위치한 AQP4에 결합하여 보체 활성화와 세포독성을 유도하면서 광범위한 조직 파괴를 일으킨다. 따라서 AQP4-IgG 양성 시신경염 환자는 종종 심한 시력저하를 동반하며 두 눈에 발생하는 경우도 많다. 다른 종류의 시신경염과 비교해서 예후가 불량하며 길게 이어지는 척수의 염증과 뇌간 후방 증후군이 특징이다. 이러한 이유로 심한 시력감소, 두 눈 또는 재발하는 시신경염, 불량한 시력회복, 뚜렷한 시신경부종, 시신경주위 조영증강, 중추신경계 탈수초병변이 동반되는 경우에는 AQP-IgG 검사를 시행해야 한다.

AQP4 항체검사는 NMOSD의 진단에 매우 중요하다. 과거에 시행된 항체검사는 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)나 western blot을 이용해서 정확도가 높지 않았다. 하지만 현재는 세포 기반 분석(cell-based assay)과 형광활성세포 분류(fluorescence-activated cell sorting, FACS)를 이용한 항체검사로 민감도와 특이도가 높아졌다. 구체적으로 HEK-293 세포를 AQP4와 GFP 마커로 일시적으로 형질전환한 후, 환자의 혈청 샘플을 노출시킨다. AQP4-IgG 항체가 있는 경우 이 항체는 형질전환된 세포에 결합하게 되고 IgG1 특이적 2차 항체와 결합된 형광 염료(AlexaFluor 647)를 사용하여 유세포 분석기로 검출하게 된다. FACS 기반 세포 분석법으로 AQP4-IgG 항체검사는 NMOSD에서 약 76%의 민감도와 99% 이상의 특이도를 보인다[13,14]. 혈청은 뇌척수액(cerebrospinal fluid)보다 더 민감하게 반응하며, 혈청 내 항체의 농도를 나타내는 항체 역가(titer)는 질병의 중증도를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 하지만 약 25%의 NMOSD 환자가 AQP4-IgG 음성인 경우가 있어서 이는 아직 발견되지 않은 다른 생물표지자가 존재할 가능성을 시사한다[15].

2. AQP4-IgG 양성 시신경염과 NMOSD

1894년 Devic 등에 의해 처음 데빅병(Devic’s disease)으로 기술된 NMO는 항체매개 탈수초화 질환 중 최초로 발견된 질환이다. 시신경염은 시신경척수염의 초기 증상으로 나타날 수 있다. 이 질환은 초기에는 동시 혹은 짧은 시간 내 연달아 발생하는 양측 시신경염과 척수염이 특징인 단발 질환, 유병률이 극히 낮은 희귀질환으로 알려졌으나, 2004년 질병특이항체인 AQP4 항체가 발견되면서 이후 진단기준이 재정립되었으며, 유병률이 낮지 않고 질병 경과 또한 단발이 아닌 장기간 반복되는 만성질환임이 밝혀졌다. 시신경척수염은 말초혈액의 B림프구 및 형질세포에서 중추신경계 혈뇌장벽(blood brain barrier)에 존재하는 AQP4에 대한 항체를 생성하고 이 항체에 의해 혈뇌장벽이 파괴되는 것이 주요 발병기전이다. 최근 연구에 따르면 유병률이 과거 알려진 것에 비해서는 높을 것으로 추정되며, 국내를 비롯한 아시아 코호트연구에서 시신경척수염 빈도가 다발경화증보다 더 높았다.

NMOSD는 시신경뿐만 아니라 척수 MRI에서 세로로 길게 보이는 척수염(longitudinally extensive transverse myelitis)이 흔하게 관찰되는 것이 특징이다. 뇌 MRI에서도 크고 광범위한 병변이 관찰될 수 있으며, 뇌간 area postrema에도 병변이 비교적 흔하게 관찰된다. 이러한 다양한 병변들로 인해서 환자들은 심한 시력저하뿐만 아니라 사지마비 또는 하반신마비, 배변, 배뇨장애 등이 발생하며, 이런 증상들은 평생 지속 또는 악화되기에 AQP4-IgG 검사를 사용한 조기 진단은 매우 중요하다[16,17].

급성기에는 고용량 스테로이드 치료와 혈장교환술 등이 사용되며 만성적으로는 재발 방지를 위해서 면역억제 요법이 필요하다. 특히 다발경화증의 치료제를 시신경척수염에 사용할 경우 질병이 악화되기도 하므로, 두 질환을 정확히 구분하여 각각 질환에 맞는 치료법을 선택하는 것이 중요하다[13]. 쇼그렌병, 갑상선염 등 다양한 자가면역질환과 동반될 수 있으며, 일부에서는 종양이 동반되기도 하기에 이에 대한 검사를 동반하는 것이 중요하겠다.

1. MOG-IgG

MOG는 중추신경계를 구성하는 마이엘린 수초를 구성하는 단백질이다. 이 MOG는 myelin sheath와 oligodendrocyte membrane의 가장 바깥층에 있어서 세포 사이의 안정성에 관여할 뿐만 아니라 수초와 면역 체계 사이의 상호작용을 조절한다. 중추신경계에 많으며 특별한 아형은 시신경에서만 주로 발현된다는 특징이 있다. 또한 이 MOG는 항원성이 매우 높아서 MOG 항원 주입 후 탈수초화가 유도되어 시신경염이 발생한다는 것을 동물 모델을 통해 보고되었다[18]. 수초희소돌기아교세포당단백질 항체(MOG-IgG) 양성 환자는 다양한 임상 표현형을 나타낼 수 있다. 과거 만성적으로 재발하지만 스테로이드에 잘 반응하는 것으로 알려진 시신경염 중 하나인 재발염증시신경염(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy) 대부분에서 MOG-IgG가 검출되었다[19]. 이후 MOG 항체 양성인 경우 다발경화증, 시신경척수염과 같은 중추신경계 탈수초질환과는 다른 임상 양상, 예후, 병리소견을 보이는 것으로 밝혀져 현재 MOGAD라는 별도의 질환으로 분류되고 있다[20]. 즉, MOG 항체검사를 통해 다발경화증과 NMOSD, 그리고 MOGAD를 구별할 수 있으며, 각각의 질환에 맞는 최적의 치료 전략을 마련하는 데 도움이 된다.

MOG-IgG는 AP4-IgG와 비슷하게 기존의 ELISA나 western blot과 같은 방법은 검사 정확도가 높지 않았다[21]. 하지만 최근 AQP4-IgG과 같이 세포 기반 분석을 통해서 정확도가 높아지면서 활발히 연구되고 있다. 현재는 세포 표면에 MOG 단백질을 발현시킨 후 살아있는 세포를 이용하여 검사하는 분석법(cell-based assay or flow cytometric assay)이 발달되어 진단 기법으로 사용되고 있다. 이는 HEK-293 세포를 MOG 단백질로 형질전환한 후 환자의 혈청 샘플을 적용해서 MOG-IgG 항체를 유세포 분석기로 검출하는 방법이다[22]. 만약 항체 양성인 경우, 샘플은 역가를 결정하기 위해 연속 희석 과정을 거친다. 항체의 역가는 질병 활성도와 직접적으로 비례하지는 않지만, 질병의 경과와 치료 반응을 평가하는데 경과관찰하면서 재발 여부를 판단하는 데 도움이 되는 것으로 보고된 바 있어서 MOG-IgG 역가 등에 대한 추가 연구에 주목해야 한다[23,24].

2. MOG-IgG 양성 시신경염과 MOGAD

MOGAD에서 나타나는 시신경염은 보통 성별 차이가 없고, 두 눈을 침범하는 경우가 많으며 시신경유두부종을 동반하는 경우가 대개 시신경염 증상으로 발현하나 드물게 척수염 혹은 뇌병변으로도 발현하기도 한다[20]. 시력 예후는 AQP4-IgG 양성 시신경염보다 양호하지만 재발을 잘하는 특징을 보인다. MOGAD의 진단은 혈청에서 MOG-IgG를 검출함으로써 확인된다. MRI 소견은 다발경화증과 유사할 수 있어 혈청학적 검사가 구별에 매우 중요하다. AQP4-IgG 양성 시신경염과 달리 MOG-IgG 양성 시신경염은 다른 전신 자가면역질환과 관련이 없는 경우가 많다[25-27].

MOGAD는 스테로이드 치료에 반응을 잘 하지만 끊으면 재발하는 스테로이드 의존성을 보인다. 다른 원인 질환에 비해 상대적으로 예후가 좋은 것으로 알려져 있지만 자주 재발하면 시기능을 포함한 다른 신경학적 후유증이 남을 수 있고 치료 효과가 제한적일 수 있다. 따라서 조기에 진단하고 재발을 방지하기 위해 면역억제제나 면역글로불린 같은 장기 면역억제 요법이 필요할 수 있다[28,29].

소아 중추신경계 탈수초질환에서 MOG 항체는 소아 ADEM에서 높은 비율로 발견되어 MOG 항체가 어린이 ADEM 진단에 도움이 된다. 특히 나이에 따라 발현되는 임상 양상이 다른데 4세 전후의 MOG 항체 양성인 경우에는 ADEM 양상으로, 10세 이후의 소아에서는 주로 시신경염, 척수염으로 발현되는 것으로 알려져 있다[30]. 소아의 MOG 항체 양성은 성인보다는 예후가 좋은 것으로 보고되고 있다[31].

1. 신경미세섬유

신경미세섬유(neurofilament)는 축삭세포뼈대(axonal cytoskeleton)의 구성요소이다. 다발경화증에서 염증세포에 의해 축삭이 파괴되면 신경미세섬유가 혈액과 뇌척수액으로 방출된다. 여러 종류의 신경미세섬유 소단위(subunit) 중 중사슬(heavy chain)은 단백분해효소에 내성이 있어 용이하게 검출된다. 시신경염 급성기에 phosphorylated neurofilament heavy chain 수치가 상승하고, 이 수치는 불량한 시력 예후와 다발경화증 이행과 관련되므로 생체표지자 역할을 할 수 있다[33]. 즉 신경미세섬유 수치는 축삭 손상의 정도를 평가하고 질병활동을 모니터링하는 데 도움이 될 수 있다[34].

2. 아교섬유산성단백질

별아교세포가 손상을 받으면 cytoskeleton의 일부인 아교섬유산성단백질(glial fibrillary acidic protein, GFAP)이 증가하게 된다. 따라서 이 GFAP은 별아교세포 손상을 나타내는 지표로 사용될 수 있다[35]. NMOSD 환자의 뇌척수액에서 높은 GFAP 수치는 별아교세포 손상을 의미하며, 이 GFAP는 AQP4-IgG와 함께 추가적인 진단 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다[36].