신경병성통증은 체성감각 신경계의 병터나 질환에 의해 발생하는 통증으로 규정한다[1]. 체성감각은 표면감각과 고유감각을 포함하지만, 정상 생리적인 경우에서나 병적인 경우에서나 통증과 연관된 체성감각 신경계는 기계적수용, 온도수용, 통각의 표면감각을 관장하는 신경계로 국한된다. 신경병성통증은 원인 병터가 신경말단이 있는 피부에서부터, 신경, 신경얼기, 신경뿌리의 말초신경, 척수, 뇌줄기, 시상, 주변계(limbic system), 섬고랑 등의 대뇌피질까지 전체 체성감각 신경계에 걸쳐 가능하므로, 신경병성통증의 발생과 지속에 관여하는 신경계 부위나 기전 역시 전체 체성감각 신경계와 이를 조율하는 신경계 전반에 걸쳐 있다. 게다가 환자마다 전신 어디에서나 특정 신체 부위에, 다른 원인 질환을 가지고 있고, 통증 특성이 개인마다 두드러진 차이가 있을 정도로 다양함을 고려할 때 신경병성통증은 매우 이질적이고 다양한 과정의 보편적인 결과라 할 수 있다. 그러므로 신경병성통증에 관한 연구는 임상연구나 기초연구 상관 없이 뇌신경과학의 가장 큰 주제 중의 하나이며, 그 연구대상은 피부에 있는 통증감각 신경섬유 손상 부위에서 시작하여, 대뇌피질에 이르기까지 신경계의 모든 해부학적 영역에 걸쳐 분포한다. 이처럼 분야가 방대하다는 것은 특정한 기전이 신경병성통증 전체를 설명할 수 없고, 다양한 생물학적 기제가 상호 영향을 주고받으며 나타나는 역동적인 과정임을 시사한다.

통각통증과 신경병성통증은 두 개의 완전히 분리되어 있는, 정상 생리적 과정과 비정상 병적 과정으로 대립한다고 오해할 수 있지만, 실제로는 두 현상은 일련의 생리반응이라고도 할 수 있다. 조직 손상을 일으키는 자극으로 통각통증이 생겼다 하더라도 자극으로 조직이 손상되면 필연적으로 따르는 조직의 재생과 그를 위한 일련의 염증활동은 체성감각 신경계의 활성화를 유도하여 통각자극에 민감도를 높이고(통각과민), 닿는 수준의 촉각의 무해자극도 통증으로 느끼게 한다(무해자극통증). 이를 염증통증이라 하며, 염증조직의 통증에 대한 활성화는 말초신경병에 의한 신경병성통증의 시작과 같은 신경펩타이드, 사이토카인(cytokine), 효소 등 물질을 공유하고, 활동의존성 형성력을 포함한 다양한 공통 기제에 의한다. 그리고 엄밀하게는 염증조직 안의 표피속신경섬유의 통증신경섬유도 함께 조직 손상 자체나 손상에 따른 이차적 염증에 의해 침범되기에 통각통증과 동시에 미세신경병성통증도 함께 발생한다고 할 수 있다[2]. 게다가 만성관절염 등에 의해 염증통증이 지속적으로 유지되면, 통증의 양상이 변하는데(통증의 강화 및 난치성), 이 과정 역시 신경병성통증의 기제가 그대로 작동하기 때문에, 만성통증 관리의 원칙으로 소염진통제 사용 등 통각통증의 관리뿐만 아니라 신경병성통증(혹은 그에 해당하는 기전에 의한 통증) 관리 역시 중요한 이유이기도 하다[2,3]. 이러한 사실에 기반하여 통증을 통각통증, 염증통증, 신경병성통증, 기능이상통증(염증이나 신경 손상은 없지만, 일차성홍색팔다리통증[primary erythromelalgia]이나 섬유근육통과 같이 통각의 말초성 그리고 중추성 증폭에 의한 통증)으로 구분하기도 한다[4].

최근 수십 년간의 신경병성통증과 관련된 동물실험과 임상연구로 신경병성통증 병태생리에 대한 이해는 매우 넓고 깊어졌다. 이에 맞춰 임상현장에서는 표현형에 따른 병태생리의 주 기전을 파악하고 약제 선택의 논리적 길잡이로 고려할 수 있다[5-8]. 그러나 아직도 상반된 결과로 논란이 남아 있는 해부학적, 병태생리적 현상 소견들이 많고, 관찰된 해부학적, 생리적 형질 변화에 연관된 분자생물학적 기전은 여전히 규명하지 못한 부분이 산재해 있다. 게다가 연구로 밝혀진 신경병성통증의 병태생리가 신경병성통증 환자의 관리 개선으로 번역되는 성과는 기대만큼 빠르지 못해서 신경병성통증은 의학적 관심과 개입에도 불구하고 만족스러운 결과를 얻지 못하고 여전히 난치성인 것이 사실이다.

신경병성통증은 통증 전달 경로의 해부학적, 기능적 변화에 의해 두 개의 통증 관리의 축인 상행성 경로의 비정상적인 혹은 병적인 활성화 내지 촉진, 그리고 하행성통각조절 경로의 기제 혹은 작용 변화로 두 축의 생리적인 균형이 깨지고, 결과적으로 통증 전달 체계가 병적 과흥분성 상태를 지속하는 데에 기인한다[9]. 부적응의 형성력에 의한 병적 변화가 있는 체성감각 신경계 상행성 경로의 해부학적 부위에 따라 신경병성통증의 기전을 구분하며, 통각을 전달하는 등뿌리신경절이나 삼차신경절에 세포체를 둔 일차감각신경의 변화인 말초성 민감화와, 척수 뒤뿔의 이차감각신경부터 대뇌피질에 이르기까지의 중추신경계 변화인 중추성 민감화로 구분한다. 하행성조절경로의 기능적 변화는 척수 뒤뿔의 이차감각신경인 투사 신경 섬유의 활성으로 반영되기에 중추성 민감화의 한 기전으로 포함해서 설명하는 경우가 많다.

신경회로의 관점에서 볼 때, 통증감각은 몸통과 팔다리의 경우 등뿌리신경절에 세포체를 둔 일차감각신경이 척수 뒤뿔로, 안면이나 머리 앞쪽의 표피, 그리고 두개강 내 구조물의 경우에는 삼차신경절에 세포체를 둔 일차감각신경(삼차신경)이 척수삼차신경핵으로 가서 이차감각신경과 만난다(Figure 1) [10]. 통각은 얇은말이집신경섬유인 Aδ신경섬유와 민말이집신경섬유인 C신경섬유를 통해 전달된다. Aδ신경섬유는 급성이면서 잘 국소화된 빠른 첫 통증을, C신경섬유는 다소 불분명하게 국소화된 느린 두 번째 통증을 전달한다[11]. C신경섬유는 다양한 종류의 자극에 대해 반응하는데 한 신경섬유에 여러 통각수용체가 발현한다. 대표적인 통각수용체로는 열에 민감한 transient receptor potential cation channel subfamily V1(TRPV1), 찬 것에 민감한 TRPM8, 산성 환경에 반응하는 acid-sensing ion channel, 여러 화학물질에 반응하는 TRPA1 등이 있다. 조직의 손상을 초래할 수 있는 유해한 온도, 기계적, 화학적 자극은 이와 같이 다양한 높은 역치의 통각수용체의 활성화로 일차감각신경의 활동전위를 만든다. 펩타이드성 C신경섬유와 높은 역치의 Aδ신경섬유는 척수 겉판(superficial laminae)인 Rexed lamina I에 있는 이차감각신경인 neurokinin-1 수용체 발현 투사신경세포나 outer lamina II (IIo)에 있는 사이신경세포에 신호를 전달한다. Lamina I (marginal)은 강한 수준의 자극이 전달되어, 통각 특이적(nociceptive specific)이라 지칭하기도 한다. 비펩타이드성 C신경섬유는 등쪽 inner lamina II (IIid)의 사이신경세포를 만난다. 높은 역치의 Aδ신경섬유는 lamina I과 outer lamina II 뿐만 아니라 깊은 뒤뿔인 lamina V로도 신호를 전달한다. 낮은 역치의 기계수용체 Aδ신경섬유와 C신경섬유는 낮은 역치의 기계수용체 Aβ신경섬유와 함께, 배쪽 inner lamina II (IIid)의 protein kinase C gamma 발현 사이신경세포로 향한다. Aβ신경섬유의 중추 말단은 lamina III부터 V까지 분포한다. Lamina V을 중심으로 분포하는 이차구 심성섬유인 wide-dynamic-range 신경세포는 Aβ신경섬유에 오는 무해자극 뿐만 아니라, Aδ, C 신경섬유에서 오는 자극까지 표피나 장기의 모든 구심성 자극을 수용하고, 사이신경세포와 밀접하게 연결되어 흥분성 혹은 억제성 영향을 통합하여 보다 위신경계로 정보를 전달한다[12].

이차통각구심성신경의 중추 경로는 크게 둘로 구분하여, 첫째는 시상으로 가는 가쪽척수시상로 혹은 삼차시상로의 외측 경로, 그리고 둘째는 숨뇌(medulla)에 위치한 꼬리쪽배가쪽숨뇌(caudal ventrolateral medulla), 등쪽그물핵(dorsal reticular nucleus, 혹은 subnucleus reticularis dorsalis), 뇌다리의 팔곁핵, 중간뇌의 수도관 주위회색(periaqueductal gray), 뇌줄기 전반에 걸친 그물체(reticular formation) 등 뇌줄기 안의 신경핵으로 향하는 척수숨뇌로(spinomedullary tract), 척수뇌다리로(spinopontine tract), 척수중간뇌로(spinomesencephalic tract)를 거쳐 위쪽 중추신경계로 통증감각을 전달한다[12]. 특히, 뇌줄기에서 편도, 시상하부, 주변계로 통각 신호를 전달하는 중심 연결인 팔곁핵으로 올라가는 척수의 상행로를 특정하여 척수팔곁로(spinoparabrachial tract) 혹은 삼차팔곁로(trigeminoparabrachial tract)로 따로 부르기도 한다. 척수시상로와 삼차시상로의 목적지는 체성감각 시상인 배쪽뒤가쪽핵, 배쪽뒤안쪽핵뿐만 아니라 안쪽 그리고 배안쪽시상(medial and ventromedial thalamus)으로도 투사하여, 체성감각 시상에서 시작하는 삼차구심성신경은 통증의 양상, 위치나 강도 등을 분별하는 일차, 이차감각피질(SI, SII)로, 그리고 안쪽, 배안쪽 시상에서 시작하는 삼차감각신경은 뒤섬이랑(posterior insular gyrus), 앞띠고랑(anterior cingulate gyrus, ACG)의 주변앞뇌(limbic forebrain)로 향해서 통증의 정서적 혹은 감정적 측면을 코딩한다. 팔곁핵 등 뇌줄기에서 시작하는 구심성신경은 위 뇌줄기, 시상하부, 시상의 배쪽뒤핵과 섬유판속핵(intralaminar nucleus), 정중선핵(midline nucleus), 편도, 바닥앞뇌(basal forebrain)로 가서, 통증의 정서적 반응, 자율신경 반응, 회피 학습, 그리고 하행성통각조절경로의 활성화 등에 관여한다[13]. 그러므로 특정 대뇌피질에 국한된 통증센터라 할 만한 뇌부위는 존재하지 않으며, 통각 신호는 흔히 ‘pain matrix’라 불리는 여러 개의 대뇌와 사이뇌 부위를 활성시키는데, 일차 및 이차 체성감각이랑, 섬이랑, ACG, 이마앞엽피질(prefrontal cortex), 편도, 시상하부가 포함된다. 일부에서는 국소적인 마루엽 손상 이후 중추성 혹은 말초성 신경병성통증의 소실을 보고한 증례들을 근거로 하여, SI을 포함하는 마루시상축(parietothalamic axis)이 신경병성통증의 국소적 발생지이며, 다른 통증과 관련한 부위는 마루시상축의 활성에 이은 connectome을 따라 활동하게 되는 물결효과(ripple effects)로, 통각에 의해 활성화될 수 있지만, 통각에만 특이적이진 않는 인지 과정을 반영한다고 보고 있다[14].

하행성통각조절경로는 수도관주위회색, 청색반점(locus coeruleus), ACG, 편도, 시상하부를 거쳐 숨뇌, 특히 입쪽배안쪽 숨뇌(rostral ventromedial medulla)를 통해 척수로 신호를 전달한다. 관여하는 신경전달물질은 norepinephrine (noradrenaline), 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin), dopamine, 내인 아편유사제들이다. 특히 norepinephrine은 대표적인 억제 경로의 신경전달물질로 척수의 α2 수용체를 통해 뒤뿔의 통증 투사 신경섬유를 억제한다. 5-HT는 수용체의 종류에 따라 억제성 또는 촉진성일 수 있으며, 촉진성 조절에는 대표적으로 5-HT3 수용체가, 억제성으로는 5-HT7 수용체가 알려져 있다[15].

신경병성통증은 신경병, 척수손상, 뇌졸중 등 다양한 질환에서 흔히 동반되는 합병증이지만, 신경병성통증을 동반하는 대표적인 경우인 당뇨병다발신경병 등에서도 신경병성통증의 유무, 강도는 환자마다 크게 차이 날 수 있다. 이처럼 환자의 신경병성통증 발생을 조장하는 변수로 우울증, 불안증 등의 정신신경계질환 그리고 환경적 요인 등이 있지만, 통증의 감수성이나 통증의 지속에 미치는 유전적 영향은 분명하다[7]. 드물지만, 단일 유전자 돌연변이로 신경병성통증이 발생하는 경우는 가족성홍색팔다리통증의 Nav1.7의 SCN9A 경우를 대표로 하여, 신경병성통증을 동반하는 다양한 유전성신경병들이 그 예다[25]. 당뇨병다발신경병, 신경뿌리통증, 인간면역결핍바이러스 연관 신경병, 대상포진 후 신경통, 수술 후 통증등의 흔한 질환에서 신경병성통증 발생에 취약한 유전자형을 찾기 위한 연구에서 여러 유전적 변이가 보고되었지만, 이제껏 연구들에서는 전체적으로 유전적 영향은 크지 않은 수준이었다. 나트륨통로의 de novo gain-of-function missense 변이가 특발성통증소섬유신경병이나 통증성당뇨병신경병 환자의 10% 수준에서 확인되었다[18]. 통증성당뇨병신경병을 대상으로 한 전체유전체 상관분석연구 연구에서 교차비 0.6의 보호적 변이와 교차비 1.6 수준의 취약성 변이 등을 확인하였으나, 전체적으로 narrowsense heritability는 11-14% 수준이라 보고하였다[25-27]. 취약성유전자로 catechol-O-methyltransferase, major histocompatibility complex 유전자, 아편유사체수용체 μ1, GTP cyclohydrolase 1, IL-6, TNF-α 등이 신경병성통증과의 연관성이 보고된 바 있다[18].

신경병성통증은 원인 질환도 다양할 뿐만 아니라, 임상 표현형이나 치료약제의 적용의 기제 기반 접근을 실현하기엔 병태생리의 이해는 아직도 충분하지 않은 것이 사실이다. 그렇지만 벤치의 기초연구에 얻은 지식이나 개념을 신경병성통증 환자의 임상적 관리의 길잡이로 활용하고 그 결과를 병태생리적으로 해석하는데 적용하는 것이 난치성 신경병성통증 환자를 보는 의사에게 요구되는 바람직한 자세임은 분명하다[18]. 진료실에서 환자가 호소하는 신경병성통증의 성상을 구체적으로 파악하고, 이를 통해 그 환자 고유의 신경병성통증의 병태생리를 이해하고, 그에 맞춘 약제 선택으로 보다 나은 신경병성통증의 관리 성과를 기대할 수 있다[2,7,16,18,28].