서론
항생제 내성균의 증가는 감염질환 환자의 사망률, 재원기간, 의료비용 등의 증가로 이어지며, 여러 항생제에 동시에 내성을 나타내는 다제내성균의 확산은 심각한 공중보건문제로 대두되고 있다. 특히 그람음성세균과 그람양성세균에 의한 감염질환의 치료에 최후의 보루로 여겨지는 항생제인 carbapenem 계열과 glycopeptide 계열에 내성을 보이는 세균이 확산되면서, 그 심각성이 더욱 커지고 있다.
우리나라는 2009년 ‘감염병의 예방 및 관리에 관한 법률’을 통해 의료관련감염병을 신설하고, 2010년에 메티실린내성 황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신내성 황색포도알균(vancomycin-resistant S. aureus, VRSA), 반코마이신내성 장알균(vancomycin-resistant enterococci, VRE), 다제내성 녹농균(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, MRPA), 다제내성 아시네토박터바우마니(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii, MRAB) 및 카바페넴내성 장내세균(carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)의 6종 다제내성균 감염증을 법정 감염병으로 지정하였으며, 지정된 감염병에 대해서는 표본 감시를 통해 발생규모 및 유행 여부를 파악하고 관리하고 있다. 2017년에 다제내성균 중 중요도가 높은 CRE와 VRSA 는 제3군 감염병으로 전환되어 전수 감시체계를 통해 감염 환자 및 병원체보유환자의 관리가 시행되었다. 2020년에는 감염병예방법 개정에 따라, CRE와 VRSA는 제2급 감염병으로 분류되어 전수 감시체계를 지속적으로 운영하고 있으며, VRE, MRSA, MRPA 및 MRAB는 제4급 감염병으로 분류하여 표본감시기관을 대상으로 유행 및 확산 여부 감시를 지속하고 있다.
우리나라의 대표적인 항생제 내성 감시체계로는 Korean Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance (KONSAR), Korean Antimicrobial Resistance Monitoring System (KARMS) 및 Korean Global Antimicrobial Surveillance System (Kor-GLASS)이 있다. KONSAR는 1997년에 대학병원을 중심으로 시작하여, 약 24-44개 병원이 참여하여 내성률을 산출하였다[1]. 1997년부터 2004년까지는 매년, 2005년에서 2011년까지는 격년으로 항균제 내성률을 산출하여 학술지에 개제하였다. KARMS는 질병관리청이 주도하여 약 30여 개 종합병원을 대상으로 2002년부터 2015년까지 내성률을 산출하였으며, 산출된 결과는 국가 연보로 출간하였다[2]. Kor-GLASS는 2016년부터 현재까지 국내 9개 종합병원을 대상으로 균주를 수집하여 균종별 분석센터에서 감수성 시험을 시행하여 내성률을 산출하고 있다[3]. 3가지 감시체계는 대상 병원, 대상 균종, 내성률 산출 방법 등에서 차이가 있으나(Table 1), 이 논문에서는 상기 3가지 대표적인 항생제 내성 감시체계의 결과를 바탕으로 주요 다제내성균의 현황에 대하여 기술하고자 한다.
메티실린내성 황색포도알균
S. aureus의 methicillin 내성은 세균의 mecA 유전자에 획득에 의하는데, 이 유전자는 β-lactam 항생제에 친화력이 낮은 페니실린결합단백 2a (penicillin-binding protein 2a)를 전사하며, 이로 인하여 이 유전자를 지닌 숙주세균 (bacterial host)은 항-MRSA cephalosporin을 제외한 모든 β-lactam 계열 항생제에 대하여 내성 표현형을 보인다. 이 내성유전자는 이동성유전인자인 staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec)을 통해 수평적으로 전파되는 것으로 알려져 있고, SCCmec에 함께 존재하는 다른 계열 항생제에 대한 내성유전자에 의해 다제내성 표현형을 보이는 경우가 흔하다[4].
MRSA는 1983년에 국내에서 처음으로 보고되었으며, 이후 분리비율이 급속도로 증가하였다. 1985년에 4개 병원에서 수집된 S. aureus의 methicillin 내성률은 약 15%였으나[5], 2000년에 8개 기관에서 수집된 S. aureus의 methicillin 내성률은 64%로 크게 증가하였다[6]. 국내 종합병원을 대상으로 운영되었던 항균제 내성균 감시체계 KARMS의 결과에서도 2014년에 분리된 S. aureus의 oxacillin 내성률은 70%로 매우 높았다(Figure 1) [7-17]. 다행히도 MRSA의 비율은 최근 감소하는 추세를 보이고 있는데, 새로운 종합 병원 감시체계 Kor-GLASS를 통하여 수집된 혈액분리 S. aureus의 oxacillin 내성률은 2017년의 53.2%에서 2019년에는 48.6%로 감소하였으며[8], 이는 병원 내 감염관리 체계의 강화, MRSA 탈집락화, 손 위생 수행률 향상, 감염병에 대한 인식 개선 등에 힘입은 것으로 생각된다.
과거에는 의료기관연관 감염 유래 MRSA (healthcare-associated MRSA)가 주로 분리되었으나, 1990년대 이후에는 지역사회 연관 MRSA (community-associated MRSA)도 크게 증가하였으며, 2000년대 후반에는 가축과 연관된 MRSA (livestock-associated MRSA)의 보고도 증가하고 있다[18,19]. 국내 의료기관연관 감염 유래 MRSA는 대부분 SCCmec II를 가지고 있는 sequence type (ST) 5 MRSA이며, New York/Japan 클론(USA100)으로 알려져 있다[20]. 지역사회 연관 MRSA에서는 SCCmec IV를 지닌 ST72 MRSA 클론이 가장 흔하게 분리되었으나, 최근에는 Panton-Valentine Leucocidin 독소를 생성하고 SCCmec IV를 가지고 있는 ST8 MRSA (USA300)도 증가하고 있다 [8,21]. 아직은 흔치 않지만 가축과 연관된 MRSA의 대표 클론인 ST398 MRSA도 최근 국내에서 보고되고 있기 때문에 이에 대한 지속적인 감시가 필요할 것으로 생각된다[22,23].
반코마이신내성 황색포도알균
S. aureus의 vancomycin 내성은 vancomycin 최소억제 농도가 32 mg/L 이상으로 정의되며, 8-16 mg/L의 최소억제농도를 보이는 경우 반코마이신 중등도내성 황색포도알균(vancomycin-intermediate S. aureus, VISA)으로 분류된다[24]. VISA는 1997년 일본에서 처음으로 보고되었으며[25], 정확한 내성기전은 규명되어 있지 않으나, 세포벽 두께의 증가에 따른 작용 위치로의 vancomycin 확산 저하에 의한 것으로 판단되고 있다[24]. VRSA는 2002년 미국에서 처음으로 보고되었으며[26], 장알균에서 주로 발견되는 vanA 등의 유전자의 획득에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 vanA 유전자를 가지고 있는 VRSA 균주는 미국에서 14주, 인도에서 16주, 이란에서 11주, 파키스탄에서 9주, 브라질에서 1주, 포르투갈에서 1주, 총 52주가 보고되었다[27]. 미국에서 분리된 14 VRSA 균주 중 13주는 clonal complex (CC) 5에 속하였으며, 그 외 지역에서 분리된 균주들은 다양한 ST를 보여주었다. 대부분의 VRSA 감염증 환자는 vancomycin 치료력이 있었으며, VRE가 동반분리되는 경우가 많았다.
국내에서는 2017년 전수 감시체계로 전환된 이후 2020년까지 시도 보건환경연구원 및 질병관리청으로 의뢰된 VRSA 의심 균주는 총 63주였으나, 현재까지 VRSA로 확인된 균주는 없으며, 25주가 VISA 균주로 확인되었다[28].
반코마이신내성 장알균
장알균의 glycopeptide 획득 내성 표현형은 크게 2가지로 대별된다. VanA 표현형은 vancomycin에 고농도 내성이며 teicoplanin에 내성인 경우이며, 숙주세균이 이동성유전인자에 존재하는 vanA 오페론(operon)을 획득하여 야기된다. VanB 표현형은 vanB 오페론 획득에 의해 나타나며, vancomycin에 대해서 내성을 보이나 teicoplanin에 대해서는 감수성 표현형을 나타낸다[29]. vanA 오페론은 vanR, vanS, vanH, vanA, vanX, vanY 및 vanZ로 구성되어있다(Figure 2). vanR과 vanS는 조절인자로서 vancomycin 을 인식하여 vanH, vanA 및 vanX의 전사를 조절하며, VanHAX는 세포벽의 펩티도글라이칸층의 D-alanine-Dalanine 구조를 D-alanine-D-lactate로 전환하여 펩티도글라이칸층에 대한 vancomycin의 결합 친화력이 낮아지게 되어 vancomycin과 teicoplanin에 내성을 유발하게 된다. vanA 오페론이 존재하나, teicoplanin에 감수성 또는 중등도내성을 보이는 경우를 vanA 유전형-VanD 표현형이라고 하며 그 기전은 아직 명확하지 않다. vanA 오페론 구조의 일부 결손에 의해서 vanA 유전자는 존재하지만 내성표현형을 보이지 않는 경우를 vancomycin-variable enterococci 라고 한다[30].
국내에서는 1992년 VRE가 처음으로 분리되었으며[31], vancomycin 사용량이 증가함에 따라 내성률도 증가하였다. 국내 항균제 내성 감시체계 중 하나인 KONSAR의 보고에 따르면, 1997년에는 Enterococcus faecalis와 Enterococcus faecium의 vancomycin 내성률은 각각 1.0%, 2.9%로 매우 낮은 수준이었으나[1], 1998년에는 vancomycin-resistant E. faecalis의 비율은 0.8%로 비슷하였지만 vancomycin-resistant E. faecium (VREfm)의 비율은 15.1%로 매우 크게 증가하였다[32]. KARMS와 Kor-GLASS의 결과를 보았을 때 VREfm의 비율은 2010년대 초반까지 약 30%로 유지되었으며[7], 2010년대 후반부터 다시 증가하여 2017년에는 34.0%, 2019년에는 40.9%로 매우 높은 내성률이 보고되었다[8]. 국내에서 분리되는 VREfm은 모두 vanA 오페론을 가지고 있는 균주이며, CC17에 속하는 균주가 가장 많았으며 [31], 최근에는 multilocus sequence typing의 대상 유전자중 하나인 pstS 유전자가 결손된 ST1421 VREfm 균주의 보고가 증가하고 있다[33].
카바페넴내성 장내세균속
CRE는 내성기전에 따라 carbapenemase-생성 장내세균속(carbapenemase-producing Enterobacterales, CPE) 와 carbapenemase-비생성 CRE (non-carbapenemase-producing CRE)로 구분할 수 있다. Carbapenemase-비생성 CRE의 carbapenem 내성기전은 세포막투과도 감소와 동반된 carbapenem 가수분해능이 낮은 효소 생성 으로 알려져 있다[34]. Enterobacterales에서 흔히 확인되는 carbapenemase는 Ambler 분류에 따라 크게 3가지, Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), Guiana extended-spectrum-β-lactamase (GES) 등의 serine-β-lactamase를 포함하는 class A carbapenemase, New Delhi metallo-β-lactamase (MBL) (NDM), imipenemase (IMP), Verona integron-encoded MBL (VIM) 등 MBL을 포함하는 class B carbapenemase, 그리고 oxacillinase (OXA)-48 등의 OXA를 포함하는 class D carbapenemase로 구분된다 (Figure 1) [7-17]. Carbapenemase는 모든 β-lactam 계열 항생제를 가수분해하기 때문에 CPE 감염증의 치료에 사용할 수 있는 항생제가 거의 없으며, carbapenemase 전사 유전자의 수평전파를 통해 종내 또는 종간 전파가 가능하기 때문에 내성균주의 빠른 확산이 가능하여 중요도가 크다[34,35]. 1996년 미국에서 KPC-생성 K. pneumoniae 가 발견된 이후에, ST258, ST11, 및 ST307 등의 KPC-생성 K. pneumoniae의 확산이 전 세계적으로 보고되었다[36,37]. 유럽에서는 그리스와 이탈리아에서 장내세균에서의 carbapenem 내성률이 높은 것으로 알려져 있다. 유럽 질병관리본부의 유럽 항생제 내성 감시 네트워크(European Antimicrobial Resistance Surveillance Network)의 2019년 보고에 따르면 K. pneumoniae의 carbapenem 내성률은 그리스와 이탈리아에서 각각 53.1%, 40.6%로 매우 높았고, KPC-생성 균주의 확산이 carbapenem 내성균 확산의 가장 중요한 원인이었다[38]. 최근에는 독일과 벨기에 등 유럽 각국에서 NDM-1과 OXA-48을 동시에 생성하는 균주의 확산이 보고되었고, 해당 클론은 colistin에도 내성을 보이는 extensively drug-resistant (XDR) 또는 전항생제내성(pandrug-resistant) 표현형을 보이는 균주로 보고되어 주의를 기울여야 할 것으로 생각된다[39,40].
우리나라는 2011년 CRE 표본감시를 시작하였고, CRE 균주 분리 빈도와 그 중 CPE의 비율은 지속적으로 증가하고 있다. 2011년에 총 178주의 CRE가 분리되었으며, 그중 11주가 CPE로 확인되었으며, 점차 증가하여 2015년에는 908주의 CRE가 분리되었으며, 그 중 357주가 CPE로 확인되었다[34]. 뿐만 아니라, 2011년에는 100개의 표본감 시기관 중 5개 기관에서만 CPE를 보고하였지만, 2015년에는 44개 기관에서 CPE가 분리되었고, 이는 CPE가 국가 전역으로 확산되었음을 시사한다[34]. 2011-2015년 수집된 CPE 균주 중 가장 많이 분리된 클론은 KPC-2-생성 K. pneumoniae였으며, ST11과 ST307에 속하는 균주가 많았다(Table 2) [34,41-48]. 2017년에 CRE 전수 감시체계로 전환한 후에도 CRE 신고 건수는 기하급수적으로 증가하여, 2017년에는 3,034주, 2020년에는 9,234주가 분리되었다. 2017-2020년 수집된 CPE 중 KPC 생성균주가 약 75%로 가장 많았으며, NDM 생성균주가 약 18%, OXA 생성균주가 약 2%였다[41]. 국내 항생제 내성균 감시체계인 KARMS와 Kor-GLASS에서도 CRE의 확산을 확인할 수 있다. KARMS의 보고에 따르면 2013-2015년 Escherichia coli와 K. pneumoniae의 carbapenem 내성률은 각각 <0.1%, 1%로 매우 낮았지만, K. pneumoniae에서 meropenem 감수성률이 약 97%로 다소 감소하였음이 보고되었다[2]. 2016년 이후 Kor-GLASS의 결과에서 E. coli의 ertapenem 내성률은 1% 미만으로 낮게 유지되었으나, K. pneumoniae의 ertapenem 내성률은 2016년 1.6%, 2018년 2.1%, 2020년 3.8%로 꾸준히 증가하였으며, 2021 년에는 6.9%로 크게 증가하였다[3,8,49]. Kor-GLASS에서 수집된 CPE는 모두 KPC-생성 K. pneumoniae로 클론성 확산 양상을 보여주고 있다. 혈류감염유발 병원체만을 수집하는 Kor-GLASS에서도 가시적인 증가추세를 보이는 것은 빙산의 일각과 같이 의료기관 내 CPE의 확산이 진행되어 있음을 시사한다. 병원 내 감염관리 및 적극적인 능동 감시검사를 통한 CPE 병원체 감염환자 및 병원체보유자를 신속히 격리, 항생제 사용 스튜어드십을 통한 항생제 선택압 감소 등의 노력을 통하여 CPE 추가확산 방지를 위해 노력해야 할 것으로 판단된다.
다제내성 녹농균
다제내성은 통상적으로 3가지 계열의 항생제에 대하여 비감수성을 보이는 경우로 정의되며, 균종별로 Magiorakos 등[50]이 제시한 대상 항생제의 내성 여부를 통해 판단되나, 법정 감염병에서의 MRPA는 carbapenem계, aminoglycoside 계, fluoroquinolone계 항생제에 모두 내성을 나타내는 P. aeruginosa로 정의되기 때문에 일반적인 균주의 분류에 따르면 XDR 표현형을 보이는 균주가 법정 감염병에 포함된다.
P. aeruginosa의 carbapenem 내성은 세포외막 포린의 발현감소 또는 유출펌프의 과발현에 의한 carbapenem 투과도 감소, 혹은 carbapenemase 생성에 의한다. P. aeruginosa에 존재하는 carbapenemase 전사 유전자는 대부분 class 1 integron 연관 transposon에 위치하며, aacA4, aadA1 등 aminoglycoside계 항생제 내성유전자 및 qacE 등 소독제 내성유전자와 동반되어 다제내성 또는 XDR 표현형을 보이는 경우가 많다[42]. Carbapenemase 생성 P. aeuginosa의 내성 유전형은 지역별로 차이가 있는데, 미국에서는 KPC, NDM, VIM, 및 IMP, 남미에서는 KPC, GES, IMP, VIM, NDM, 및 SPM, 중동 지역에서는 VIM, IMP, 및 NDM 등이 흔히 관찰된다[51]. 유럽에서는 VIM이 가장 흔한 carbapenemase 유전형이며, VIM-2-생성 ST111 P. aeuginosa 클론의 확산이 이탈리아, 그리스 등에서 보고되었다[42].
국내에서는 1997년 VIM-2-생성 P. aeruginosa가 처음 보고되었으며, blaVIM-2 외에도 aacA4와 qacE 등의 내성 유전자가 integron에 동반되어 있었으며, 대부분의 항생제에 내성 표현형을 보이는 XDR 표현형 균주였다[43]. 2000 년대 초반 imipenem 비감수성 P. aeruginosa는 약 10% 였으며, 비감수성 균주들은 모두 blaVIM-2 를 가지고 있었다 [44]. 그리고 대부분 입원 환자 및 중환자실 환자의 검체에서 분리되어 MBL-생성 균주의 원 내 확산을 시사하였다. 2005년 KONSAR의 보고에 따르면, 수집된 P. aeruginosa 균주 중 carbapenemase 생성 균주는 약 10%였고, 대부 분은 blaVIM을 가지고 있었으며, blaIMP를 가진 균주도 일부 확인되었고, carbapenemase 생성 P. aeruginosa의 대부분은 aminoglycoside계열과 fluoroquinolone계열 항생제에 동반내성을 보이는 XDR 균주였다[9]. IMP-6-생성 P. aeruginosa는 지속적으로 증가하여 2015년에는 P. aeruginosa에서 확인되는 가장 흔한 MBL이 되었으며, PAGI-15, PAGI-16 등 내성유전자 섬(resistance genomic island)을 가진 ST235 클론이 보고되었다(Table 2) [34,41-48]. 또한, 최근에는 지역사회 및 요양병원을 중심으로 GES-생성 또는 NDM-1-생성 P. aeruginosa의 유행이 보고되고 있다[47,52]. 이와 같이, carbapenemase 생성 P. aeruginosa는 장내세균속 균종과는 다르게, 새로운 클론들이 지속적으로 나타나고 기존에 확산되었던 우세 클론을 대체하는 과정이 매우 빠르게 진행되고 있다. 따라서 분자역학적 분석을 통한 내성균의 유행감시가 매우 중요하다고 생각된다.
다제내성 아시네토박터바우마니
법정 감염병으로서의 MRAB는 MRPA와 동일하게 carbapenem계, aminoglycoside계, fluoroquinolone계 항생제에 모두 내성인 경우로 정의된다. A. baumannii의 carbapenem 내성은 carbapenemase 생성에 의하며, MBL 또는 OXA β-lactamase 생성이 주요한 기전으로 알려져 있다.
국내에서는 2003년 대학병원 중환자실과 입원병동에서 발생한 OXA-23-생성 A. baumannii의 집단 유행이 보고되었고[48], 2005년 KONSAR에서 수집된 imipenem-내성 blaOXA-51 양성 Acinetobacter 균주 105주 중 47주에서 blaOXA-23이 확인되었고, 나머지 59주에서는 ISAba1-blaOXA51이 확인되었다[9]. KARMS의 결과에 따르면 A. baumannii의 carbapenem계 항생제 내성률은 2000년대 중반 이후 지속적으로 증가하여 2007년에는 imipenem 내성률이 27.0%였으나, 2010년에는 71.7%, 그리고 2015년에는 83.4%로 보고되었으며[7], 최근까지도 매우 높은 상태로 유지되어 2020년 Kor-GLASS 혈액분리 균주의 imipenem 내성률 역시 87.2%로 높게 보고되었다[28]. 또한 기존에 일부 분리되었던 ISAba1-blaOXA51 양성 A. baumannii 또는 OXA-58-생성 A. baumannii는 매우 드물었으며, OXA-23-생성 CC92 A. baumannii가 국내 MRAB의 확산의 원인이 되고 있다.
결론
우리나라의 주요 내성균의 현황을 국제보건기구 Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) 에 포함된 다른 국가들과 비교해 보았을 때, 상대적으로 높은 내성률을 보여주고 있다. 2018년 GLASS 보고서에 따르면 MRSA는 내성률을 보고한 국가 중 5번째로 높았으며, 특히 고소득 국가 중에서는 가장 높았다. Carbapenemresistant Acinetobacter baumannii의 경우에도 35개 국가중 12번째로 높은 편에 속하였다[53]. 정부는 중요 항생제 내성균을 법정 감염병으로 지정하여 표본감시 또는 전수 감시를 수행하고 있고, 국가의 항생제 내성률 추이를 전반적으로 모니터링 하기 위해 Kor-GLASS, KARMS 등 항생제 내성 감시체계를 운영하고 있다. 하지만 항생제 내성률에 대한 감시체계는 내성균 확산 방지를 위한 기본적인 주춧돌에 해당하며, 항생제 사용량에 대한 체계적 감시체계 구축, 적절한 항생제 사용을 위한 스튜어드십 강화, 감염관리 강화 및 인식 개선, 다제내성균 전파 및 확산 방지를 위한 기술 개발, 새로운 항생제 개발 등 앞으로 달성되어야 하는 과업이 많이 남아있다. 앞으로 민·관·학이 협동하여 항생제 내성균 문제를 해결하기 위해 노력하여야 할 것이다.
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