Antibiotics for multidrug-resistant gram-positive bacteria

Kyoung-Ho Song

doi:10.5124/jkma.2022.65.8.478

J Korean Med Assoc > Volume 65(8); 2022 > Article

다제내성 그람양성균 치료제

Focused Issue of This Month

Current situation and management of multidrug-resistant bacteria

J Korean Med Assoc 2022; 65(8): 478-489.

Published online: August 10, 2022

DOI: http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2022.65.8.478

다제내성 그람양성균 치료제

송경호

서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 감염내과

Antibiotics for multidrug-resistant gram-positive bacteria

Kyoung-Ho Song, MD

Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, Korea

Corresponding author: Kyoung-Ho Song E-mail: khsongmd@snu.ac.kr

Received July 10, 2022 Accepted July 18, 2022

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background: Antimicrobial resistance is a major global threat to public health and is associated with increased morbidity and mortality. A few therapeutic options for the treatment of multidrug resistant (MDR) gram-positive bacteria, such as methicillin resistant Staphylococcus aureus, MDR Streptococcus pneumoniae, vancomycin resistant Enterococci, are available.
Current Concepts: As a result of comprehensive efforts, a dozen novel antibiotics have been developed and approved for the treatment of MDR gram-positive bacteria in the United States and Europe over the past 15 years. However, only a few antibiotics have been introduced in the Republic of Korea. The purpose of this review is to evaluate the antibiotics that act against MDR gram-positive bacteria as a primary therapeutic option. Particularly, this review focuses on novel antibiotics, including ceftaroline, ceftobiprole, telavancin, dalbavancin, oritavancin, tedizolid, delafloxacin, omadacycline, and lefamulin.
Discussion and Conclusion: Novel antibiotics against MDR gram-positive bacteria have not yet been sufficiently studied in various clinical settings, and therefore, the approved indications are limited. However, these antibiotics are expected to play a major role in the treatment of MDR gram-positive bacteria owing to their advantages, including broad anti-bacterial spectrum, rapid bactericidal effect, minimal drug-drug interaction, a favorable safety profile, availability of both intravenous and oral formulations, convenient dosing scheme, and a single dose (or once a week) regimen owing to long half-life. It is crucial to introduce these novel antibiotics in the Republic of Korea for the treatment of patients suffering from MDR bacterial infections.

Key Words: Anti-bacterial agents; Bacterial drug resistance; Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; Vancomycin-resistant Enterococci

찾아보기말: 항생제; 항생제내성; 메티실린내성 황색포도알균; 반코마이신내성 장알균

서론

2015년 세계보건기구는 항생제 내성을 인류의 가장 큰 공중보건 위기로 선포한 바 있다. 우리는 이미 감염의 원인균을 알고 있으면서도 효과적인 항생제가 없어 치료할 수 없는 상황에 직면하였다[1]. 항생제 내성으로 문제가 되는 대표적인 그람양성균에는 메티실린내성황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신내 성장알균(vancomycin-resistant Enterococci, VRE), 그리고 penicillin, macrolide 등 여러 약제에 내성을 보이는 다제내성 폐렴알균(multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae, MDR-SP) 등이 있다[2].

MRSA는 가장 중요한 다제내성 그람양성균으로 피부-연조직 감염, 폐렴, 균혈증 등을 일으키는 지역사회 및 병원감염의 중요 원인균이다[3]. 우리나라에서 연간 약 11,000건의 MRSA 균혈증이 발생하며, 약 3,100명(27.9%)이 사망하고, 이로 인하여 1,128억 원 이상의 추가적인 질병부담이 발생하는 것으로 예측되었다[3-5]. 지난 10여 년간 적극적인 감염관리, 손위생 등의 활동으로 MRSA의 비율이 감소하고 있지만, 2020년 국내 종합병원 및 요양병원의 MRSA 비율은 47.4%와 88.8%로 여전히 높다[6]. 장알균(Enterococcus species)은 가혹한 장내환경에 적응한 세균으로 유전적으로 거의 모든 항균제에 대한 잠재적 저항성을 가지고 있어 항생제 압력 하에서 번성하는 특징이 있고, 이로 인하여 병원 환경에서 생존하는 경향이 높다. 2020년 우리나라 Enterococcus faecium의 vancomycin 내성률은 종합병원에서 38.6%, 요양병원에서 94.9%로 조사되었다. VRE 균혈증은 연간 1,222건이 발생하고, 788억 원의 추가적인 사회적 비용이 소요되는 것으로 예측되었다[5,6]. 지역사회감염의 주요 세균인 폐렴알균(S. pneumoniae)의 macrolide 내성률은 2017년에 이미 66% 이상으로 보고되었고, 2020년 중소병원과 요양병원에서 penicillin 내성률은 각각 18.7% 와 67%였고, erythromycin과 tetracycline 내성률은 각각 86.7%와 88.9%, 64.6%와 81.3%에 달하였다[6,7].

다제내성 세균감염증 치료에 있어서 가장 큰 문제는 선택 가능한 항생제가 부족하다는 것이다[1,8,9]. 현재 우리나라에서 다제내성 그람양성균에 사용 가능한 일차치료 항생제는 vancomycin, teicoplanin, linezolid, tigecycline, daptomycin 5가지에 불과하다. 이마저도 모든 다제내성 그람양성균에 효과적이진 않으며, 감염부위와 중증도에 따라 사용이 불가능한 약제가 많다. 다행히 최근 10여 년간 다양한 종류의 새로운 항생제들이 개발되었다. 미국은 항생제 개발 촉진법(Generating Antibiotic Incentives Now Act)을 제정하여 2012년부터 시행하였고, 이 법을 근거로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration, FDA)은 가능성이 높은 새로운 항생제들을 감염질환인증제품(Qualified Infectious Disease Product)으로 지정하여 개발을 지원하고, 사용 승인을 촉진시켰다. 그 결과 2012년 이후 10개가 넘는 새로운 항생제들이 미국을 중심으로 개발되었다. 하지만 지난 15년간 다제내성 그람양성균을 치료하기 위한 목적으로 우리나라에 도입된 항생제는 tigecycline (2007년)과 daptomycin (2021년) 뿐이다.

이 논문에서는 국내외에서 사용이 가능한 MRSA, VRE 등다제내성 그람양성균 치료제들을 검토해보고자 한다. 특히 지난 15년 이내에 개발되었으나, 국내에 도입되지 않아 사용이 불가능한 항생제들을 중심으로 소개하고자 한다. 이 항생제들의 주요 특성을 Table 1에 정리하였다.

우리나라에서 사용이 가능한 항생제

1. Vancomycin

Vancomycin은 1970년대부터 MRSA를 포함한 그람양성균 감염에 광범위하게 사용되었다[2]. 1996년에 반코마이신중등도내성 황색포도알균(vancomycin-intermediate S. aureus, VISA)이, 그리고 2002년에 반코마이신내성 황색포도알균(vancomycin-resistant S. aureus, VRSA)이 보고되어 vancomycin 내성이 곧 널리 확산될 것이라는 우려가 있었다. 다행히 vancomycin 내성은 급격히 전파되지 않았고, 현재까지도 vancomycin은 MRSA 감염증의 치료선택약제로 사용되고 있다[8,9]. 그러나 vancomycin은 조직침투력이 낮고, 살균효과가 나타나는 데 시간이 오래 걸리며, 고도 내성 발생은 적지만 투약 중 세균의 최소억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC)가 서서히 상승하는 현상이 관찰되는 등 여러가지 단점이 있다[10]. 특히 vancomycin은 중증 MRSA 감염증에 대하여 치료효과가 충분하지 않아, 최근까지도 MRSA 균혈증에서 치료실패율이 25-30%에 이를 정도로 높다[3,11].

Vancomycin의 치료효과는 (1) 항생제 투여량과 환자의 vancomycin 제거율을 대변하는 약물농도 곡선하면적(area under the curve, AUC)과, (2) 원인균의 vancomycin에 대한 감수성을 나타내는 MIC의 비율인 AUC/MIC가 가장 중요하며, AUC/MIC를 400 이상으로 유지해야 치료효과가 높다[12,13]. 2009년 첫 번째 치료적 치료약물농도 감시(therapeutic drug monitoring, TDM) 지침에서는 중증 MRSA 감염증(균혈증, 심내막염, 폐렴, 수막염, 골수염)에 대하여, 부족한 치료효과를 높이기 위해 최저혈중농도 (trough level)를 대리지표로 삼아 최대한 투약 용량을 높이도록 추천하였다. 그러나 이후 여러 연구결과에서 고용량을 투약하더라도 치료성공률이 향상되지 않고, 오히려 신독성 등 부작용 발생만 증가함이 확인되었다[12,14]. 이에 따라 2020년 두 번째 TDM 진료지침에서는 약동학 프로그램을 이용하여(베이지안 추론방법으로) 예측한 AUC/MIC값이 400-600이 되도록 vancomycin 투여량을 유지하는 것으로 목표를 변경하였다. 또한 임상에서 분리된 MRSA 균주의 MIC값이 대부분 (>90%) 1 mg/L 이하였음을 고려하여, AUC 단독으로 400-600을 유지하는 것을 TDM의 목표값으로 추천하였다[12,13,15].

2. Teicoplanin

Teicoplanin은 vancomycin과 유사한 glycopeptide 계열의 항생제이다. 상대적으로 신독성 부작용의 빈도가 낮고, 부하용량 투약 후에는 하루 한 차례 투약이 가능하며, 용량 조절이 필요하지 않다는 장점이 있다. 충분한 용량을 투약하면, 치료효과가 vancomycin과 대등하다는 연구결과가 있다[16]. 그러나 중증 감염증과 관련 임상연구결과가 적고, TDM이 어려워 사용에 제한이 있다.

3. Linezolid

Linezolid는 MRSA, VRSA, VRE 등 다제내성 그람양성균에 우수한 항균력을 보이는 최초의 oxazolidinone계 정균 항생제이다. 조직투과력이 높고 경구제는 100% 생체이용률을 보인다. MRSA 균혈증에서 vancomycin과 유사한 치료효과를, 폐렴에서는 대등하거나 우월한 효과를 보였다[17]. 투여 기간 및 용량에 비례해서 혈소판감소증 등 골수억제부작용이 발생할 수 있어 주의가 필요하다.

4. Tigecycline

Tigecycline은 tetracycline으로부터 유래한 glycylcycline 계열의 새로운 정균 항생제이다. MRSA, VRE 등 다제내성 그람양성균뿐만 아니라 Pseudomonas species를 제외한 대부분의 그람음성균 및 혐기균에 대하여 광범위한 항균력을 보인다. 복합성 피부-연조직 감염과 복강내 감염, 지역사회 획득 폐렴에 대하여 효과가 입증되어 있으나, 균혈증, 병원 폐렴 등 중증 감염에는 효과적이지 않다[18].

5. Daptomycin

Daptomycin은 최초의 cyclic lipopeptide 계열의 항생제이다. MRSA 균혈증과 우측 심내막염 치료에 있어 vancomycin과 대등한 효능을 보여 2003년 미국 FDA의 사용 승인을 받았다[19]. 폐 조직투과력이 좋지 않고, 폐 계면활성제에 의하여 분해되어 폐렴에는 사용할 수 없다.

6. Zabofloxacin

Zabofloxacin은 DNA gyrase와 topoisomerase IV 효소 작용을 억제하는 새로운 fluoroquinolone 제제로 국내 회사에서 개발된 약제이다. S. pneumoniae, S. aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis 등 지역 사회획득 폐렴의 원인균들에 효과적이나 Pseudomonas aeruginosa와 Acinetobacter baumannii에는 듣지 않는다. 345명의 만성폐쇄성 폐질환자에서 5일 투약요법으로 88.2% 의 급성 악화에 대한 치료성공률을 보여 moxifloxacin 7일 투약군과 유사한 성적을 확인하였고, 2015년 우리나라 식품 의약품안전처에서 사용 승인을 받았다[20]. 그러나 MRSA, VRE 등 다제내성 그람양성균에 대한 치료효과를 평가한 자료는 아직 부족하다.

우리나라에 도입이 필요한 항생제

1. Beta-lactam 계열

1) Ceftaroline

Ceftaroline은 5세대 cephalosporin계열 항생제로 급성 세균성 피부-연조직 감염과 지역사회획득 세균성 폐렴에 우수한 치료효과를 보여 2010년 미국 FDA와 2012년 유럽 European Medicines Agency (EMA)에서 치료제로 승인되었다. 다른 cephalosporin 제제와 마찬가지로 세포벽 합성을 저해하여 작용하지만, 기존의 약제와 달리 penicillin binding protein-2a에 친화력이 높아서 MRSA에 효과적이며, vancomycin, daptomycin, linezolid 내성 S. aureus와 MDR-SP에도 살균효과가 있다. Vancomycin 내성균을 포함한 Enterococcus faecalis에는 중등도의 효과가 있으나, E. faecium에는 효과가 없다. 흔한 부작용은 설사, 구역/구토, 발진, 두통 등으로 일반적이다. 장기간 사용 시 호중구 감소증이 발생한다는 보고(>2주, 10-14%; >3주, 21%)가 있어 주의가 필요하다[21].

폐렴과 피부-연조직 감염에 대하여 승인된 용법은 12시간마다 600 mg을 정맥주사하는 것이지만, MRSA 감염증에 대해서는 주로 8시간마다 600 mg을 정맥주사하는 허가 외(off-label) 고용량을 이용한 연구들이 수행되었다. 복합성 피부-연조직 감염(complicated skin and soft tissue infections)에서 고용량 ceftaroline의 치료성공률이 78.3%로 vancomycin/aztreonam 치료군(79.2%)과 대등한 효과를 보였다[22]. 중증 MRSA 감염에서 ceftaroline 단독 투약의 효과를 평가한 메타분석 결과, 평균 치료성공률이 74%에 달하였으며 균혈증에서도 80% 내외의 높은 치료성공률을 보였다[23]. 또한 지속성 MRSA 균혈증의 구제치료(salvage treatment)에서도 효과적이었다[24]. 특히 daptomycin과 ceftaroline 병합치료의 효과를 평가한 후향적 연구에서 병합치료군의 사망률이 8.3%에 불과하여, vancomycin으로 치료한 대조군의 사망률(14.2%)보다 유의하게 낮았다[25]. MRSA 균혈증에서 daptomycin 또는 vancomycin 단독치료와 daptomycin/ceftaroline 병합치료를 비교한 전향적 임상시험이 진행되었으나, 연구중간평가에서 daptomycin/ ceftaroline 병합치료군의 치료성적이 월등하게 높아(30일 사망률 0% [0/17] 대 26% [6/23]), 윤리적 문제로 조기 종료된 바 있다[26].

폐렴과 피부-연부조직감염증을 제외한 감염증에 대한 임상시험이 부족하여 명확한 결론을 내리기는 어렵지만, ceftaroline은 체외 항균효과와 안전성, daptomycin 병합치료의 높은 효과를 고려할 때, 균혈증 등 중증 MRSA 감염증에도 효과적일 가능성이 매우 높아 기대가 큰 약물이다.

2) Ceftobiprole

Ceftobiprole 역시 penicillin binding protein-2a에 대한 친화력을 높인 5세대 cephalosporin 제제이다. MRSA, MDR-SP, E. faecalis 등 그람양성균에 대한 광범위한 항균력을 보이며, 그람음성균에 대해서는 3, 4세대 cephalosporin 제제와 유사한 항균력을 보인다. 그러나 E. faecium 및 extended-spectrum beta-lactamase inhibitor 생성 그람음성균에는 효과적이지 않다.

Ceftobiprole은 지역사회획득 세균성 폐렴에서 76.4%의 치료성공률을 보여, ceftazidime/linezolid군(79.3%)과 유사한 성적이 확인되었다[27]. 병원폐렴에서도 49.9%의 치료성 공률을 보여, ceftazidime/linezolid군(52.8%)과 대등한 효과를 보였다[28]. 그러나 인공호흡기관련 폐렴에서는 치료성공률이 대조군보다 유의하게 낮았다(23.1% 대 36.8%) [28]. 이 연구결과들로 2013년 유럽 EMA는 인공호흡기관련 폐렴을 제외한 지역사회획득 폐렴과 병원폐렴에서 ceftobiprole 사용을 승인하였다.

복합성 피부-연조직 감염증을 대상으로 이루어진 vancomycin/ceftazidime과의 비교임상시험에서 ceftobiprole의 치료성공률은 90.5%로 대조군(90.2%)과 유사한 성적을 보였다[29]. Ceftobiprole은 미국 FDA로부터 S. aureus 균혈증, 피부-연조직 감염증 및 지역사회획득 폐렴에 대한 감염 질환인증제품으로 지정을 받았다. 최근에는 감염심내막염을 포함한 S. aureus 균혈증에서 daptomycin과의 비교임상시험이 진행되어 2022년 3월 등록 종료되었으나, 결과는 아직 보고되지 않았다(ERADICATE 연구, NCT03138733). 흔하게 보고된 부작용은 메스꺼움(4%), 설사(4.2%), 호중구 감소 (4.0%) 및 두드러기/발진 등의 약물 과민 반응(3.0-9.3%)이었고, 빈도는 비교약물들과 유사하거나 적었다.

MRSA 균혈증을 비롯한 중증 다제내성 그람양성균 감염증에서 vancomycin, linezolid 등 기존의 치료선택약제와의 비교임상시험 결과들이 더 필요하지만, ceftaroline과 함께 다제내성 그람양성균의 단독치료제가 될 수 있는 가능성이 높은 약제이다.

2. Glycopeptide 계열

1) Telavancin

Telavancin은 vancomycin으로부터 유래한 반합성 (semi-synthetic) lipoglycopeptide 항생제로 MRSA, VISA, MDR-SP, VanB-type Enterococci 등에 빠른 살균효과를 보이는 2세대 glycopeptide이다. Telavancin은 세포벽 합성을 저해하면서 세포막의 전하를 소멸시켜 세포막의 장벽 기능을 저해하는 두 가지 기전으로 작동한다. 혈장 단백질 결합률이 평균 90%로 높고, 신장으로 배설된다. 반감기가 8시간으로 길기 때문에 하루 1회 투여가 가능하며, 조직투과력이 높다. Telavancin은 폐 계면활성제에 의해 비활성화되지 않는다.

복합성 피부-연조직 감염에서 치료성공률이 88%로 vancomycin (87%)과 대등하였고, MRSA가 원인균인 경우에도 우수한 성적(91% 대 86%)을 보였다[30]. 그람양성균에 의한 병원폐렴에서도 vancomycin과 비교하여 대등한 치료성공률을 보였다(82.4% 대 80.7%) [31]. S. aureus 단독감염에서 telavancin의 치료효과가 더 높았으나, 신독성 부작용이 더 많이 발생하였다(16% 대 10%). 미국 FDA는 2009년 피부-연조직 감염증에 사용을 승인하였으며, 2013년에는 S. aureus에 의한 병원폐렴/인공호흡기관련 폐렴에, 2016년에는 MRSA/MSSA 균혈증을 동반한 병원폐렴/인공호흡기관련 폐렴에 이차약제로 사용을 승인하였다. 미국 45개 병원에서 진행된 1,063명의 시판 후 분석 자료를 보면, 77.7%에서 임상적 호전을 보였으며, 10.1%에서 치료실패하였다[32]. 균혈증, 심내막염 등 중증 감염증에 대한 하위집단 분석결과 telavancin은 주로 이차약제로 사용되었는데, 74.2%에서 임상적 호전을 보였으며, 10.6%에서 치료실패가 확인되었다. 7.9%에서 신독성이 발생하였지만, 중증 감염의 이차치료제로 사용할 수 있는 가능성을 보여주었다[32].

살균효과가 빠르며, 반감기가 길고, 조직투과력이 높은 약물특성과 중증 감염증인 폐렴에서 효과를 입증하였다는 것을 고려하면, 폐렴 이외의 중증 감염증의 치료에 있어서도 vancomycin의 대체약제 또는 추가 치료제로서 가능성이 높은 약물이다. 다만, 신독성 부작용 빈도가 높고, 신기능이 저하된 환자에서 효과가 감소할 수 있다는 우려가 있어 주의가 필요하겠다.

2) Dalbavancin

Dalbavancin 역시 반합성 lipoglycopeptide로 telavancin 과 유사한 작용기전을 갖는다. MRSA, MDR-SP, vancomycin 감수성 E. faecalis, E. faecium 등 그람양성균에 대한 항균효과가 우수하나, Van-A 표현형을 가진 VRE는 dalbavancin에 대한 내성을 보인다[33]. 반감기가 8.5일로 대단히 길어 1,000 mg의 부하용량을 투약하면, 주 1회 500 mg씩 투여할 수 있다. 신기능이 저하된 환자에서는 감량이 필요하다.

Dalbavancin은 미국에서 항생제 개발 촉진법 시행 후 감염질환인증 항생제로 승인된 첫 번째 약물이다. 1,289명의 피부-연조직 감염에 대한 3상 임상시험에서 vancomycin 치료군(3일 이상 투약 후 linezolid로 변경 가능, 총 10-14일 치료)과 비교하여 dalbavancin (1,000 mg 투약, 1주 후 500 mg 투약)은 79.7%의 높은 조기 치료반응을 보였고(대 79.8%), MRSA를 포함한 S. aureus 감염증에서도 90.6% 대 93.8%로 대등한 치료성공률을 보였다[34]. 구역, 설사, 간지러움 등의 부작용이 있었으나, dalbavancin군의 부작용 발생률이 더 적었다. 이 연구결과로 2014년 미국 FDA 및유럽 EMA에서 피부-연조직 감염증을 대상으로 사용 승인을 받았다. 추가연구에서 1,500 mg 1회 투약도 1,000-500 mg 1주 간격 2회 투약과 유사한 치료성적 및 부작용 발생률이 확인되었다[35]. 75명의 카테터 관련 균혈증에 대한 소규모 2상 임상시험에서 dalbavancin 투약군의 치료성공률이 87.0%로 vancomycin (50.0%)보다 통계적으로 의미 있게 높게 보고된 바 있다[36].

균혈증, 폐렴 등 중증 감염에 대한 임상연구자료가 부족하지만, 일주일에 한 번 또는 1회 투약이 가능한 약물로 재원 기간을 줄이는 데 크게 기여할 수 있다. 경구 항생제 치료가 어렵거나, 약물 순응도가 낮은 환자에서 다제내성 그람양성균 감염을 치료하는 데 있어서 사용이 기대된다.

3) Oritavancin

Oritavancin은 vancomycin의 유사체인 chloroeremomycin에서 유래한 lipoglycopeptide 계열 항생제로 MSSA, MRSA뿐만 아니라 VISA, VRSA 및 VRE에도 빠른 살균효과를 보인다. Oritavancin은 반감기가 10일 이상으로 매우 길고, 심각한 신기능 이상 또는 중등도의 간기능 이상이 있어도 용량 조절이 필요하지 않다.

피부-연조직 감염증에서 oritavancin 1,200 mg을 정맥으로 1회 투약한 군이 vancomycin을 7-10일간 투약한 군과 유사한 치료성공률(79.6% 대 80.0%) 및 부작용 발생률을 보였다[37]. Oritavancin은 1회 투약 후 퇴원이 가능하였고, 퇴원한 환자와 입원하여 7-10일간 vancomycin을 투약한 환자에 대한 사후분석결과에서도 대등한 치료성적이 확인되었다[38]. 주요 부작용은 두통, 구역, 구토, 설사 등으로 vancomycin과 유사한 비율이었으며, 이로 인해 치료가 중단되는 일은 거의 없었다[37]. 그러나 oritavancin이 고농도로 세포내에 축적될 수도 있어, 폐, 간 등에 대한 잠재적인 독성이 있을 수 있다는 점에 대해서는 추적 연구가 필요하다. 2014년 미국 FDA에서, 2015년 유럽 EMA에서 MSSA, MRSA, Streptococcus species, E. faecalis로 인한 급성 피부-연조직 감염증에서 사용을 승인받았다.

134명의 급성 골수염에서(원인균의 71.9%가 MRSA였음) 1주에 한 번 oritavancin 정맥주사(1,200 mg 1회 투약 후, 1주 간격으로 800 mg 정맥 투약) 투약한 임상자료를 분석한 결과, 88.1%의 높은 치료성공률을 보였다. 치료 종료 6개월 시점에서 9.7%에서만 재발 또는 지속적 감염이 있었고, 부작용으로 입원한 환자는 없었다[39]. 이외의 S. aureus 균혈증 등 중증 감염증에 대한 연구결과는 아직 부족하다. VRE에 대한 체외 항균효과가 확인되어 있으나, 이를 실제 치료에 활용한 임상자료는 부족한 상태이다.

일주일 이상 입원치료가 필수적인 MRSA 피부-연조직 감염증을 단 1회 투약으로 치료할 수 있다는 뛰어난 장점이 있는 항생제로 피부-연조직 이외의 감염부위와 VRE 치료에 대한 연구 등 추가 임상연구결과가 기다려지는 신약이다.

3. Oxazolidinone 계열

1) Tedizolid

국내 회사에 의하여 개발된 두 번째 항생제로 oxazolidinone 계열의 항생제이다. 2014년 미국 FDA와 2015년 유럽 EMA로부터 그람양성균에 의한 급성 세균성 피부-연조직 감염 치료에 승인을 받았다. Tedizolid는 세균의 50S 리보소체에 결합하여 단백질합성을 저해하는 항생제로 linezolid와 유사한 기전으로 작용하나, 독특한 D-ring 치환기(substituent)가 있어 추가 수소결합을 만들고 이를 통하여 더욱 강하게 활성부위에 결합하는 특성이 있다. Tedizolid는 MRSA, MDR-SP, VRE뿐만 아니라 linezolid 내성 그람 양성균에 대해서도 높은 효과를 보인다[40]. 폐 조직투과성이 매우 높으며, 경구제의 생체이용률도 91%로 매우 높다. 비만환자, 신부전/간부전 환자 및 65세 이상 노인에서 수행된 연구에서 정상인과 유사한 약동/약역학적 특성을 보였으 며, 부작용에도 차이가 없었다. 약물의 35%가 신장으로 배설됨에도 불구하고 용량-투여간격 조절이 필요하지 않다.

피부-연조직 감염증에서 tedizolid 200 mg을 6일간 하루 한 번 경구복용한 군과 linezolid 600 mg을 10일간 하루 두 번 경구복용한 군을 비교한 667명의 임상시험에서 최종 치료 성공률은 85.5%와 86.0%로 양 군 간에 차이가 없었다. 흔한 부작용은 구역(8%), 구토, 설사, 두통 등이었고, 위장관 부작용의 빈도는 linezolid군보다 낮았다[41]. Linezolid 투약군에서 혈소판감소증이 4.9% 확인되었으나, tedizolid 투약군에서는 2.3%에서만 나타났다. Linezolid보다 부작용 빈도가 낮은 이유는 치료기간이 짧기 때문일 것으로 추정된다[41].

그람양성균에 의한 병원폐렴/인공호흡기관련 폐렴에 대하여(31.3%는 MRSA가 원인균이었음) 시행된 비열등성 임상 시험결과 tedizolid 200 mg을 7일간 하루 한 번 정맥주사한 치료군과 linezolid 600 mg을 10일간 하루 2번 정맥주사한 대조군을 비교하였을 때, 치료성공률은 56.3% 대 63.9%로 확인되어 비열등성기준을 충족하지 못하였다. 그러나 28일 사망률은 28.1% 대 26.4%로 대등하게 나타났다[42]. 부작용의 빈도는 8.1% 대 11.9%로 유사하였다. VRE 감염증에 대해서도 효과가 있을 가능성이 높지만, 일부 증례보고들이 있을 뿐 아직 연구결과가 부족하다.

광범위한 항균력, 우수한 내약성, 단기간 1일 1회의 편리한 투약일정 등을 고려할 때, 다제내성 그람양성균 치료에 있어서 매우 기대되는 약물이다. 국내에서는 2015년, 2016년에 각각 주사제, 정제의 시판 허가를 받았으나, 낮은 시장성 등을 이유로 판매를 개시하지 않았고, 2020년 허가를 자진 반납하여, 국내에서 개발된 약제임에도 사용이 불가능하다.

4. Quinolone 계열

1) Delafloxacin

Delafloxacin은 DNA gyrase와 topoisomerase IV 효소 작용을 억제하는 새로운 fluoroquinolone 제제이다. 구조적으로 delafloxacin은 다른 fluoroquinolone 제제들과는 다르게 쌍성(양/음)이온이 아닌(non-zwitterionic) 음이온(anionic) 성질을 가지고 있다. 이러한 성질 덕분에 세포내 침투력이 높고, 세균감염부위의 산성환경에서 항균 효과가 높다. MRSA, S. pneumoniae를 포함한 그람양성균에 대하여 광범위한 항균력이 있으며, 특히 levofloxacin 등 기존의 fluoroquinolone에 대하여 고도 내성(MIC ＞32mg/L)을 보이는 S. pneumoniae와 S. aureus에 대해서도 강한 항균력을 보인다. 반코마이신내성 E. faecalis에는 효과가 있으나, E. faecium에는 듣지 않는다. extended-spectrum beta-lactamase inhibitor 생성 장내세균을 비롯한 Pseudomonas species, Acinetobacter species 등의 그람음성균과 Bacteroides fragilis 등 혐기균, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae 등에도 광범위한 항균력이 있다. 신장으로 배설되며 신기능이 저하된 환자에서 용량 조절이 필요하지만, 간기능 저하자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 경구 생체 이용률은 58.8%이며, 폐 조직투과율이 매우 높다[43].

피부-연조직 감염증에서 delafloxacin을 3일간 300 mg 12시간 간격으로 2회 투약하고 이후 450 mg 경구제제로 변경하여 투약한 군과 vancomycin/aztreonam으로 5-14 일간 치료한 대조군의 치료성공률은 유사하였다(83.7% 대 80.6%) [44]. 지역사회획득 세균성 폐렴에서 delafloxacin은 moxifloxacin과 대등한 조기 치료반응을 달성하여 비열등성을 증명하였다(88.9% 대 89.0%) [45]. 중요 부작용은 건염, 힘줄 파열, 관절통, 근육통, 말초신경병, 위장관계 증상 등으로 다른 fluoroquinolone제제와 유사하였다.

2017년 미국 FDA에서 피부-연조직 감염증 치료에 대하여, 2019년에는 유럽 EMA에서 피부-연조직 감염증 및 지역사회획득 폐렴에 대하여 사용 승인을 받았다. 기존의 quinolone제제들보다 경구 생체이용률이 약간 낮지만, 새로운 부작용이 나타나지 않았고, 폐렴의 원인균에 대한 광범위한 항균력을 지니고 있어서 다제내성 그람양성균에 의한 폐렴 및 피부-연조직 감염증 치료의 새로운 선택지로 기대된다.

5. Tetracycline 계열

1) Omadacycline

Omadacycline은 minocycline유도체로 tigecycline과 구조적으로 유사한 tetracycline계열의 광범위 항생제로 같은 계열의 항생제들처럼 30S 리보소체에 결합하여 단백합성을 억제함으로써 항균효과를 나타낸다. MRSA, MDR-SP, VRE 등 다제내성 그람양성균에 광범위한 항균력을 보인다. P. aeruginosa를 제외한 대부분의 그람음성균과 혐기균, L. pneumophila, C. pneumoniae와 같은 세균에 대해서도 효과적이다. Omadacycline은 반감기가 16-17시간으로 길어 하루 한번 투약이 가능하며 폐 조직침투율이 우수하다. 경구 제제가 있으며, 생체이용률은 34.5%로 경구제 300mg이 정맥주사제 100 mg과 동등한 효과를 보인다. 신장으로 배설되지만, 신기능 혹은 간기능 저하가 있을 때 용량을 조절할 필요가 없으며, 약물상호작용이 적다.

피부-연조직 감염증에서 omadacycline의 치료성공률은 86.1%로 linezolid의 치료성공률 83.6%과 유사하였다[46]. MRSA감염에 대한 효과는 83%, MSSA감염에 대해서는 84%로 linezolid와 대등하였다. 774명의 지역사회획득 폐렴 환자에서 진행된 임상시험에서 omadacycline은 87.6%의 치료성공률을 보여 moxifloxacin (85.1%)과 유사한 높은 치료효과를 보였다[47]. 부작용 빈도는 비슷하였고, 가장 흔한 부작용은 설사 등 위장관계 증상이었으나 대부분 정도가 약하고 일시적이었다[47]. 2018년 미국 FDA는 피부-연조직 감염증과 지역사회획득 폐렴에서 경구/정주 omadacycline 사용을 승인하였다.

중증 다제내성 그람양성균 감염증에 대한 임상연구가 부족하지만, 항균범위가 넓고, 경구/정주 제형이 있으며, 기저 질환에 따른 용량 조절이 필요하지 않고, 약물상호작용 및 부작용이 적다는 장점을 가지고 있다.

6. Pleuromutilin 계열

1) Lefamulin

Lefamulin은 경구 또는 정맥주사로 사람에게 전신투약 (systemic administration)이 가능한 첫 번째 pleuromutilin 계열 항생제로 20여 년만에 개발된 완전히 새로운 계열의 약제이다. Pleuromutilin 계열의 항생제는 50S 리보소체의 펩티드기 전이효소에 결합하여 작용하는 단백합성억제제로 1950년대에 Pleurotus mutilus라는 진균에서 발견되었다. 1979년 tiamulin이 가축의 치료를 위하여 사용이 시작되어 수의학 분야에서는 장기간 사용한 경험이 있으나, 구조적 불안정성, 설사 등 위장관계부작용, 심근독성 등에 대한 우려로 인체에서 사용은 제한되어 있었다. 그러나 다제내성 세균감염증이 문제가 된 이후 개발이 재개되어, 피부감염에서 국소사용목적(topical)의 retapamulin이 2007년 미국 FDA, 2008년 유럽 EMA에서 인체 사용을 승인받았다[48].

Lefamulin은 MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, vancomycin-resistant E. faecium 등 그람양성균에 대한 강력한 항균력이 특징적이다. 지역사회획득 폐렴의 흔한 원인균인 H. influenzae, M. pneumoniae, L. pneumophila, Chlamydophila pneumoniae 등에도 효과적이다. 그러나 E. faecalis에는 효과가 없고, P. aeruginosa, A. baumannii 등 비발효성 그람음성균, 장내세균에도 효과적이지 않다. Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens 등 혐기균에는 효과가 있으나, B. fragilis에는 효과가 없다. Clostridioides difficile에 대한 효과는 상황에 따라 가변적이어서 명확하지 않다. 장내세균과 B. fragilis에 효과가 없어, 항생제 투약에 따른 C. difficile infection 발생이 적을 것이라는 기대가 있다.

Pleuromutilin 계열의 항생제는 기존 다른 계열의 항생제 내성과 교차내성이 없다는 장점을 갖고 있다. 또한 pleuromutilin에 대한 내성은 오랜 시간에 걸쳐서 단계적으로 획득되는 것으로 알려져 있다. 수의학 분야에서 30년 이상 사용하였음에도 불구하고, S. aureus의 lefamulin에 대한 내성률이 0.18%로 매우 낮아, 향후에도 내성을 획득할 가능성이 낮을 것으로 기대된다. Lefamulin 경구제의 생체 이용률은 25% 정도로 600 mg 경구제가 150 mg 정맥주사제와 유사한 효과를 보인다[48].

지역사회획득 폐렴에서 진행한 2개의 3상 임상시험결과에 따르면, lefamulin은 89.3%의 조기치료반응을 보여 moxifloxacin (90.5%)과 대등한 결과를 보였으며, 치료종료 5-10일 후 평가한 성공률은 85% 이상으로 양군에서 유사하게 높았다[49]. 흔한 부작용은 설사, 구역, 구토 등 위장관계 증상이었으며, 설사의 빈도는 7.3%로 moxifloxacin (3.9%)보다 높았다. 그러나 전체 부작용 발생률은 moxifloxacin군과 유사하였으며, 부작용으로 치료를 중단해야 하는 사례는 거의 없었다[49]. 이 결과 lefamulin은 2019년 미국 FDA, 2020년 유럽 EMA에서 지역사회획득 폐렴에 사용 승인을 받았다. 피부-연조직 감염증에서 진행된 2상 임상시험에서도 vancomycin과 대등한 효과를 확인하였다[50].

Lefamulin은 가장 최근에 승인된 완전히 새로운 계열의 항생제로 기존 약제들과의 교차내성이 없고, 새로운 내성이 발생할 가능성이 낮으며 그람양성균에 강력한 효과를 보인다는 면에서 향후 MRSA 등 중증 다제내성 감염증에서 활용될 수 있는 가능성이 높다.

결론

다제내성 그람양성균에 대한 치료선택약제는 여전히 vancomycin, linezolid 등 기존의 항생제이다. 하지만 중증 MRSA 감염증에 대한 vancomycin의 효과는 충분하지 못하며, VRE에 대한 치료제는 매우 부족하다. 다행히 최근 15년 동안 이전보다 훨씬 많은 종류의 신약이 개발되었다. 아직까지는 임상연구결과들이 충분히 축적되지 못하였기 때문에 승인된 적응증은 제한적이다. 그러나 새로운 항생제들의 작용기전과 항균범위, 그리고 현재까지 임상연구결과에서 보인 안전성과 유효성을 보면, 다제내성균 치료에 있어서 희망을 가져볼 수 있다. 5세대 cephalosporin 제제인 ceftaroline, ceftobiprole은 균혈증 등 중증 MRSA 감염증의 일차치료제로서 vancomycin만큼 효과적이며, daptomycin 등과 병합사용하면 더 우수할 가능성이 있다. 2세대 glycopeptide 계열 항생제인 telavancin은 신기능저하자에서 사용을 주의한다면 MRSA 폐렴에서 vancomycin 보다 효과적일 수 있다. Dalbavancin과 oritavancin은 일주일 이상 입원치료가 필수적인 MRSA 피부-연조직 감염증을 단 1회 투약으로 치료할 수 있어, 입원기간과 치료비용을 획기적으로 낮출 수 있다. 새로운 fluoroquinolone 제제인 delafloxacin은 복용이 편리하고, 안전성이 확보되어 있으며, tetracycline 계열의 omadacycline은 광범위한 항균력을 가지고 있고, 약물상호작용과 부작용이 적다. Lefamulin은 완전히 새로운 pleuromutilin 계열의 항생제로 기존 약제들과 교차내성이 없고, 내성장벽이 높을 것으로 기대된다. 그러나 안타깝게도 본문에서 소개한 대부분의 항생제들은 국내에 도입되지 않았고, 도입계획도 불분명한 상황이다. 항생제 내성 세균감염증으로 고통받는 환자들의 치료를 위하여 새로운 그람양성균 치료제들의 국내 도입이 시급하다. 보건당국과 학계, 제약회사 등 관련 당사자들의 노력이 필요한 시점이다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Table 1.

Novel antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria that should be introduced

Name	Brand name	Antibiotic class	Approval time (year)	Mechanism of action	Spectrum against microorganisms	Approved indication	Further possible applications	Route, dose, interval	Comments
Ceftaroline	Zinforo/Teflaro	Cephalosporin	FDA (2010), EMA (2012)	Inhibition of cell wall synthesis	MRSA, MDR-SP, VREFC	CABP, ABSSSI	Bacteremia, endocarditis	IV: 600 mg over 5-60 min every 12 hr	Neutropenia after long term use (>2 wk)
Ceftaroline	Zinforo/Teflaro	Cephalosporin	FDA (2010), EMA (2012)	Inhibition of cell wall synthesis	MRSA, MDR-SP, VREFC	CABP, ABSSSI	Bacteremia, endocarditis	Off-label (high dose) 600 mg every 8 hr	Hypersensitivity
Ceftobiprole	Zevtera/ Mabelio	Cephalosporin	EMA (2013)	Inhibition of cell wall synthesis	MRSA, MDR-SP, VREFC	CABP, HAP	Bacteremia, cSSSI	IV: 500 mg over 2 hr every 8 hr	Hypersensitivity
Telavancin	Vibativ	Lipoglycopeptide	FDA (2009)	Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function	MRSA, VISA, MDR-SP, Van-B phenotype Enterococci	cSSSI	Bacteremia	IV: 10 mg/kg over 60 min every 24 hr	Nephrotoxicity
						HAP			Decreased efficacy with pre-existing renal impairment
						VAP			Decreased efficacy with pre-existing renal impairment
Dalbavancin	Dalvance/Xydalba	Lipoglycopeptide	FDA (2014)	Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function	MRSA, MDR-SP, VSE	ABSSSI	Bacteremia	IV: 1,000 mg over 30 min followed by one week later 500 mg over 30 min	Long half-life
Dalbavancin	Dalvance/Xydalba	Lipoglycopeptide	FDA (2014)		MRSA, MDR-SP, VSE	ABSSSI	Bacteremia	Off-label: 1,500 mg IV single dose over 30 min	Once a week (or single dose) regimen
Oritavancin	Orbactiv	Lipoglycopeptide	FDA (2014), EMA (2015)	Inhibition of cell well synthesis/disruption of membrane barrier function	MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VRE	ABSSSI	Osteomyelitis, bacteremia	IV: 1,200 mg single dose over 3 hr	Long half-life
Oritavancin	Orbactiv	Lipoglycopeptide	FDA (2014), EMA (2015)		MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VRE	ABSSSI	Osteomyelitis, bacteremia	IV: 1,200 mg single dose over 3 hr	Single dose regimen
Tedizolid	Sivextro	Oxazolidinone	FDA (2014), EMA (2015)	Inhibition of bacterial protein synthesis	MRSA, VISA, MDR-SP, VRE	ABSSSI	Pneumonia, bacteremia	IV: 200 mg over 1 hr every 24 hr	Once-daily dose
								PO: 200 mg once daily	Short term use (≤6 days)
								PO: 200 mg once daily	Both IV/oral forms are available
Delafloxacin	Baxdela	Fluoroquinolone	FDA (2017), EMA (2019)	Inhibition of DNA gyrase and topoisomerase IV	MRSA, MDR-SP, VREFC	ABSSSI, CABP	HAP	IV/PO: 300 mg IV over 1 hr every 12 hr two times, then 450 mg PO every 12 hr	Both IV/oral forms are available
Omadacycline	Nuzyra	Tetracycline	FDA (2018)	Inhibition of bacterial protein synthesis	MRSA, MDR-SP, VRE	ABSSSI, CABP	IAI	IV: loading dose 200 mg over 1 hr on the first day, then 100 mg over 30 min every 24 hr	Broad spectrum of anti-bacterial activity
Omadacycline	Nuzyra	Tetracycline	FDA (2018)	Inhibition of bacterial protein synthesis	MRSA, MDR-SP, VRE	ABSSSI, CABP	IAI	PO: loading dose 450 mg once daily for the first 2 days, then 300 mg once daily	Both IV/oral forms are available
Lefamulin	Xenleta	Pleuromutilin	FDA (2019), EMA (2020)	Inhibition of bacterial protein synthesis	MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VREFM	CABP	ABSSSI	IV: 150 mg over 1 hr every 12 hr	New antimicrobial class
Lefamulin	Xenleta	Pleuromutilin	FDA (2019), EMA (2020)	Inhibition of bacterial protein synthesis	MRSA, VISA, VRSA, MDR-SP, VREFM	CABP	ABSSSI	PO: 600 mg every 12 hr	Both IV/oral forms are available

FDA, United States Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MDR-SP, multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae; VREFC, vancomycin-resistant Enterococcus faecalis; CABP, community-acquired bacterial pneumonia; ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infection; IV, intravenous; HAP, hospital-acquired pneumonia; cSSSI, complicated skin and skin structure infection; VISA, vancomycin-intermediate S. aureus; VAP, ventilator-associated pneumonia; VSE, vancomycin-susceptible Enterococci; VRSA, vancomycin-resistant S. aureus; VRE, vancomycin-resistant Enterococci; VREFM, vancomycin-resistant Enterococcus faecium; IAI, intra-abdominal infection; PO, per os.

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Peer Reviewers’ Commentary

우리나라에서는 다제내성 그람양성균 치료에 사용할 수 있는 약제가 매우 제한적이어서 감염 치료에 어려움을 겪는 경우가 많다. 이 논문은 다제내성 그람양성균 감염 치료에 사용되는 항생제의 현황에 관하여 최신 문헌을 정리한 논문이다. 각 약제의 특성, 항균력 범위, 특장점 등에 대해 광범위하게 다루고 있다. 특히, 외국에서는 사용되나 아직 국내에 도입되지 않은 신약을 중점적으로 소개하고 있다. 새로운 항생제들은 반감기가 매우 길어 외래 기반의 치료가 가능한 2세대 glycopeptide 제제, 다제내성 그람양성균 치료에 사용이 가능한 5세대 세팔로스포린, 퀴놀론 제제 등 향후 시급한 도입이 필요한 약제들이다. 또한 완전히 새로운 계열의 항생제인 lefamulin에 대해서도 소개하고 있다. 이 논문은 다제내성균에 대한 새로운 항생제의 도입이 절실한 시점에 임상 현장뿐만 아니라 정책 결정에도 본 논문이 큰 도움을 줄 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]