서론
부종이란 조직이나 장기에 수분 함량이 증가하는 상태를 말하며, 모세혈관 정수압의 상승, 혈관 내 삼투압의 저하, 혈관 손상에 의한 투과도 증가 등 다양한 원인에 의해 발생하게 된다. 뇌손상에 의해 발생하게 되는 뇌부종은 발생 기전에 따라 다양한 형태를 취하게 되는데, 원인을 막론하고 부종이 발생하게 되면 뇌조직의 부피가 증가하게 되어 두개내압이 상승하며, 적절한 보상작용이 한계에 이르면 급격한 두개내압 상승에 의해 이차 뇌손상이 초래된다.
뇌손상은 초기에 손상을 입게 된 원인에 해당하는 일차 뇌손상(허혈손상, 뇌출혈, 외상, 뇌종양 등)과 병변의 진행 경과에 따라 추가적으로 발생하게 되는 이차 뇌손상으로 구분하게 되는데, 뇌부종과 뇌압 상승은 이차 뇌손상 중 상당 부분을 차지하고, 예후와 치료 과정에 매우 중요한 비중을 갖는다. 이 논문에서는 뇌손상에 따른 뇌부종의 종류와 병태 생리를 이해하고, 뇌부종에 따른 일반적 뇌압 조절의 원칙에 대해 알아보고자 한다.
뇌부종의 종류
1. 세포독성 부종
세포독성 부종(cytotoxic edema)은 허혈뇌손상의 가장 초기에 발생하는 형태의 부종으로, 세포의 에너지부전(energy failure)에 의한다[1]. 안정시의 뇌신경세포는 에너지의 약 50%를 Na-K ATPase를 통해 ATP를 소모하면서 세 개의 Na 이온을 세포 내에서 세포 밖 사이질(interstitial tissue)로 이동시키고, 두 개의 K 이온을 세포 내로 이동시키면서 막전위(membrane potential)를 음성으로 유지한다. 이로 인해 안정시 신경세포는 과분극(hyperpolarization) 상태로 유지되어 흥분이 억제되어 있다. 허혈뇌손상에 의해 뇌혈류가 차단되어 에너지공급이 중단되면, 세포 내에 저장된 에너지가 고갈되면서 제일 먼저 Na-K ATPase의 기능이 상실되게 되므로, 세포 내에 Na 이온이 세포 밖으로 배출되지 못하게 되어 세포 내 Na 이온의 농도가 증가하고, 전기적 균형을 위해 음이온의 세포 내 농도가 증가하면서 사이질의 수분이 세포 내로 이동하여 세포가 부풀게 된다[2,3]. 세포독성 부종에 의해서는 수분이 사이질에서 세포 내부로 위치 이동만 발생하므로 뇌조직 전체로 보아서는 수분의 순수이동(net movement)은 발생하지 않아 본격적인 부피증가는 없다. 하지만 세포독성 부종에 의해 다양한 이온들이 세포 내부로 이동하면서 사이질에는 Na, Cl 등의 이온의 농도가 혈관 내부에 비해 낮아지는 새로운 이온경사(ionic gradient)가 발생하게 된다. 세포독성에 의한 부종은 신경세포보다는 별아교세포 등에서 더욱 심한 양상을 보이는데, 이는 별아교세포의 기본 역할이 사이질 내의 K 이온과 글루탐산 등을 처리하면서 삼투압이 높은 성분을 세포 내에 많이 가지고 있기 때문에 삼투압 변화에 따른 부피증가에 더욱 민감하기 때문이다[1]. 이렇게 세포 내 용적이 증가하고 세포외액 및 사이질의 수분 용적이 감소하면, 물의 브라운운동(Brownian movement)이 감소하게 되므로 현성확산지수(apparent diffusion coefficience)가 감소되어 자기공명 확산강조 영상(diffusion weighted imaging)에서 희게 보여, 허혈손상을 잘 발견하게 해주는 이론적 근거가 된다.
2. 이온부종
세포독성 부종의 단계가 지속되면 혈관 내부와 사이질 사이에 다양한 이온경사가 발생하게 된다. 한편 허혈손상에 의해 혈관내피세포(endothelial cell)에도 손상이 발생하면서 여러 이온채널이 상향조절(upregulation)되면 부종이 더욱 가속화 된다. 혈관내피세포의 이온통로를 통해 수많은 이온이 급격히 사이질로 이동하는 과정에서 혈관에서 수분도 함께 이동하게 되므로 본격적으로 사이질의 부피가 증가하게 된다. 이온채널의 상향조절에는 대략 수 시간 이상이 소요되기 때문에 이온부종(ionic edema)에 의한 뇌조직의 부피증가와 뇌압 상승은 일차 뇌손상 후 수 시간 내지 수일이 경과하면서 명확해지는 특성을 가진다.
이온부종에 주로 관여하는 이온채널은 종류에 따라 기본적으로 구성성 발현(constitutively expression)을 보이는 것과 자극에 의해 상향조절되는 것으로 구분해 볼 수 있는데, 치료적 관점에서는 후자를 억제하고 조절할 필요가 있다. 이온부종의 과정에는 수많은 이온채널이 관여하지만, 대표적으로 Na-K chloride cotransporter 1 (NKCC1), NHE1/2 GLUT 1/2, SGLT1, Sur1-TRPM4 이온통로가 주목받고 있다.
NKCC1은 정상 상태에도 발현된 이온통로이지만 허혈 손상에 의해 활성화되면, Na, K 및 두 개의 chloride 이온을 수분과 함께 혈관 내부에서 혈관내피세포로 이동시키는 역할을 한다. 혈관내피세포에 발생한 부종은 사이질쪽에서 Na-Ca 교환통로를 통해 Na이 배출되고 Ca을 내피 세포로 끌어들이게 되어 결론적으로는 사이질 내 Na 농도 증가와 함께 부종을 악화시킨다. NKCC1을 억제하는 약물인 bumetanide를 주사하면 부종이 억제되므로 이온부종에 큰 역할을 하는 통로로 받아들여지고 있다. 한편 뇌손상에서 상향조절되는 이온통로중 최근 Sur1-TRPM4 이온통로가 주목 받고 있다[4]. Sur1-TRPM4 통로는 두 이온채널의 복합체로, Sur1은 정상시에는 존재하지 않지만 뇌손상 후 수시간 내에 합성되고, TRPM4는 이온통로의 구멍(pore) 역할을 하게 된다. Sur1 통로는 이름에서 유추할 수 있듯 Sulfonyl urea에 의해 차단되는 이온통로이다. 뇌손상 환자에게 glibenclamide를 투여하면 이 이온채널이 차단되므로 이온부종의 정도를 감소시킬수 있다. 지속적인 치료 효과를 위해서는 경구 투여보다 정맥주사 형태가 필요하므로, 주사제로 개발된 glyburide라는 약물이 임상시험 중에 있다. 2상 연구결과에 따르면 악성중뇌동맥경색 환자에서 중심선편위(midine shift)와 사망률을 대폭 감소시킨 효과를 보였고, 현재 3상 임상 연구가 진행중이다[5].
3. 혈관부종
혈관내피세포에 있는 치밀이음(tight junction)이 손상되면 혈관 내의 적혈구, 혈장 등 혈액성분이 무차별적으로 뇌조직으로 이동하게 되며 이로 인해 심한 뇌부종이 발생하게 되는데, 이를 혈관부종(vasogenic edema)이라 한다[6,7]. 허혈뇌손상에서는 주로 부종의 후반부에 혈관 손상이 발생하면서 출혈변성(hemorrhagic transformation)을 동반하며 혈관부종 형태를 띄게 된다. 뇌종양 등은 종양조직에 의해 신생혈관이 발생하면서 혈관뇌장벽(blood brain barrier)이 손상되고, 이에 따라 주로 혈관부종의 형태를 띄게 된다. 이론적으로는 혈관부종의 조절에는 스테로이드가 효과적이지만, 종양 주변의 부종의 조절에만 효과를 보였고 뇌출혈 이후 혈관부종에는 효과가 입증되지 않았다.
4. 사이질부종(Interstitial edema)
뇌척수액의 순환이 억제되면서 뇌실 내 뇌척수액의 압력이 증가하면 정수압(hydrostatic pressure)의 상승에 의해 뇌척수액이 뇌실에서 사이질로 이동하게 된다. 주로 뇌실 주변 조직에 부종이 발생하게 되며 뇌실막세포경유부종(transependymal edema)이라 불리기도 한다[8].
이처럼 다양한 종류의 뇌부종은 경과에 따라 사이질의 수분 함량이 늘어 나고, 이로 인한 종괴효과를 보이게 되는데, 발생 원인에 따라 관련된 이온채널과 혈관뇌장벽 등을 부종 조절의 목표로 삼고 있다. 최근에는 뇌조직의 수분 배설 통로로서 글림프시스템(glymphatic pathway)의 역할이 주목받게 되면서 이를 조절하여 부종을 감소시키려는 다양한 시도가 이루어지고 있다[9].
뇌압 상승의 일반적 치료원칙
두개골에 의해 둘러싸인 두개 내 공간은 뇌실질, 뇌척수액, 두개 내 공간내의 혈액이 약 8:1:1의 비율로 점유하고 있다. 부종에 의해 뇌실질의 용적이 증가하면 초기에는 뇌척수액의 용적이 두개 밖 공간으로 밀려 이동하는 등 두개 내 공간의 부피 변화를 최소화하려는 보상작용이 있어 두개내압의 상승이 없지만, 보상작용의 한계를 벗어나면 두개 내용적이 증가하게 되면서 지수함수적으로 두개내압이 증가하게 된다[10]. 두개내압의 상승은 다양한 이차 뇌손상을 촉발하므로 환자의 예후를 좋게 하기 위해서는 두개내압을 적절하게 조절하여야 한다. 다음 논문들에서 구체적인 두개내압의 조절 사례를 배우도록 하고, 여기서는 일반적인 원칙에 대해 간략하게 알아보도록 한다.
1. 적절한 환자의 자세 유지
뇌압이 상승하여 환자의 의식이 저하되거나 뇌압 치료 목적으로 진정제를 사용하는 경우, 환자의 자세에 따라 중력방향으로 환자의 고개가 회전하게 된다. 고개가 돌아가는 경우, 속목정맥을 압박하므로 뇌의 정맥순환이 방해를 받아 뇌압이 상승하게 된다. 별도로 목을 뒤로 젖히거나 앞으로 굽히는 자세 변화가 추가되면 뇌압이 더 높아지므로, 뇌압 상승이 우려되는 환자는 고개의 회전을 최소화하고, 중립자세(neutral position)에서 침대의 머리 부분을 30-40도 올려 중력에 의한 정맥 순환을 용이하게 한다[11].
2. 응급 뇌척수액단락술 필요성 평가
환자의 뇌압 상승의 원인이 뇌실질의 부피증가에서 기인한 것이 아니라, 급성 폐쇄성 수두증처럼 뇌척수액의 부피증가에 의한 것이라면 원인이 되는 뇌척수액의 용적을 감소시켜야 한다. 일반적 뇌압 조절 치료도 효과는 있으나, 뇌척수액 증가가 원인이라면 원인 질환을 해결해야 한다. 뇌실외배액(extraventricular drainage)이 필요하다면 바로 삽입하도록 하며, 이미 뇌실외배액관을 갖고 있는 환자라면, 배액관이 혈액으로 막혔거나, 환자 이송 등을 위해 배악관의 중간에 거치한 3-way 스탑콕크(stopcock) 등이 닫혀있지는 않은지 확인한다[12]. 뇌척수액 용적 증가에 의해 두개내압이 증가한 경우라면 뇌척수액을 소량만 배액하더라도 충분히 두개내압을 낮출 수 있다.
3. 충분한 진정제 사용
뇌압이 상승하면 환자는 두통을 느끼기도 하며 불안, 초조 증상과 함께 의식이 저하되면서 의료진에 잘 협조하지 않게 된다. 특히 기계호흡을 유지하는 환자에서는 인공호흡기와의 비동조(dys-synchrony)가 발생하면 흉곽내압(intrathoracic pressure)이 증가하면서 뇌의 정맥환류(venous return)를 방해하므로 두개내압이 상승하게 된다. 아울러 진정제를 충분히 사용하면 뇌의 대사가 감소하면서 뇌혈류 용적이 감소하여 두개내압을 줄이는 데 도움이 된다[13]. 두개내압 상승 환자에서도 적절한 상태 평가를 위해서는 신경학적 검진이 필수적인데 진정제를 사용하면 정확한 검진이 불가능해 지는 단점이 있다. 따라서, 신경계 중환자실에서는 작용시간이 짧은 진정제를 선택하며, 약물을 중단하면 진정효과가 빠르게 사라져서 신속히 신경학적 평가를 시행하고, 다시 투약하면 진정효과가 빠르게 발현될 수 있도록 한다.
4. 일시적 과호흡
두개내압이 상승하게 되면, 환자 자신의 보상작용으로 과호흡이 유발되어 혈중 이산화탄소 분압이 감소하면서 뇌척수액의 pH도 알칼리성으로 바뀌고, 이로 인해 뇌혈관이 수축하면서 뇌혈류가 감소하고, 두개 내 혈액용적이 감소하여 두개내압 감소에 도움이 된다[14]. 하지만 후향적 연구에 따르면 두개내압 상승 환자는 이미 60% 이상의 환자들이 이미 과호흡을 하고 있는 상태이므로 추가적으로 과호흡을 유도해야 할 환자가 많지 않고, 과호흡 유도 후 수 시간이 경과하면 혈액내 이산화탄소 분압은 지속적으로 낮더라도 뇌척수액 내 pH는 이전 상태로 평형을 이루게 되어 효과가 오래 지속되지 않는다. 또한 과호흡으로 인한 혈관 수축으로 인해 뇌조직 내 산소분압이 감소하게 되므로 이차적으로 허혈손상이 발생할 위험도가 증가할 수 있다. 따라서, 다른 치료를 준비하는 과정에서 일시적으로만 사용하는 것이 좋다.
5. 뇌관류압의 최적화
뇌관류압(cerebral perfusion pressure)은 뇌혈류가 유지되는 구동압력(driving pressure)이며, 평균동맥압과 두개내압의 차이로 정의된다. 즉 혈압이 동일하더라도 두개내압이 증가하면 뇌관류압이 감소하게 된다. 뇌혈류의 자동조절능이 유지되는 뇌관류압의 범위는 대략 50-150 mmHg로 알려져 있는데, 50 mmHg 이하로 뇌관류압이 감소하면 뇌혈류가 감소되어 허혈손상이 발생하게 된다. 따라서 두개내압 상승에 대한 치료를 고려할 때 뇌관류압의 정도를 먼저 파악하여야 한다. 예를 들어 두개내압이 25 mmHg일 때 뇌관류압이 70 mmHg이라면 두개내압 상승의 원인을 평가할 시간 여유가 있지만, 뇌관류압이 40 mmHg이라면 허혈손상의 위험 때문에 즉시 뇌관류압을 상승시켜야 한다. 뇌혈류의 자동조절능의 범위 이내의 뇌관류압이더라도 뇌관류압이 낮은 범위에서는 혈관확장 연쇄반응(vasodilatatory cascade)에 의해 낮은 혈압이 두개내압을 상승시키는 생리적 현상이 있다[15]. 따라서 낮은 혈압범위에서는 두개내압을 감소시키기 위해 혈압을 상승시키는 것이 도움되는 경우가 있다.
6. 혈청 나트륨 농도의 적절성 확인
뇌부종에서 수분은 나트륨 이온의 분포와 함께 이동한다. 즉 저나트륨혈증이 있으면 나트륨이온에 비해 수분량이 상대적으로 많은 상태이므로, 두개 내 공간에도 수분의 양이 정상 상태에 비해 많게 되고, 고나트륨혈증의 경우에는 반대로 두개 내 공간의 수분의 양이 적게 된다[16]. 따라서 두개내압 상승에 대한 치료를 고민하는 환자에서는 혈중 나트륨 농도의 평가와 조절이 매우 중요하게 되는데, 만일 환자가 고나트륨혈증이 동반되어 있다면, 두개 내 수분의 양이 대부분 감소된 상태이므로 두개내압의 조절에는 오히려 도움이 될 수 있어서, 가급적 정상 수치로 빠르게 조절하지 않는다. 반대로 두개내압 상승이 동반된 환자에서 저나트륨혈증이 확인된 경우라면 적극적으로 나트륨 농도를 정상화하도록 노력한다.
7. 고삼투압 치료
삼투압제제는 두개내압이 상승하였을 때 가장 자주 사용되는 약물이지만, 앞선 여러 단계를 충분히 거치지 않고 투여할 경우에는 예상과 달리 뇌압 조절에 역설적인 악영향을 초래할 수도 있다. 특히 뇌관류압이 낮은 상태에서 고삼투압 치료를 급하게 시작하면 혈관저항이 낮아지면서 혈압이 낮아지고 뇌압은 더욱 높아질 수도 있다. 따라서 충분한 혈압 안정화를 이룬 뒤에 투여하도록 한다. 대표적인 약물로는 고장성 식염수와 만니톨(mannitol)이 있다[17].
8. 목표체온유지치료
약물을 충분히 투여하여도 두개내압이 만족스럽게 낮아지지 않거나, 고삼투압치료를 시행한 후 2-3시간만에 두개내압이 다시 치료 전 상태로 상승하여 고삼투압치료를 너무 자주 사용해야 할 경우라면 다음 단계의 뇌압 조절 치료를 고려하게 된다[18]. 목표체온유지치료는 환자의 체온을 외부 체온 조절기계장치를 이용해 원하는 수준으로 낮추고 유지하는 치료로, 뇌압의 강하효과는 체온이 35.5°C 이하가 될 때 부터 나타나기 시작하는데, 합병증 정도를 고려하면 두개내압이 아무리 높더라도 중심체온을 32도 이하로 낮추지는 않는다.
9. 혼수치료
체온 조절 등으로 두개내압이 잘 감소하지 않으면 약물을 이용한 혼수치료를 고려하기도 한다. 강력한 수면/진정마취제를 투여하며 바비튜레이트(barbiturate) 제제인 thiopental과 pentothal 등을 사용하며, 이 단계에서는 치료효과와 더불어 합병증의 위험이 매우 증가하므로 투약 선택에 매우 주의하여야 한다[19]. 강력한 바비튜레이트는 프로필렌 글리콜에 용해되어 있기 때문에 투약 용량이 증가할수록 고음이온갭(high anion gap) 대사산증이 발생할 수 있다. 두개내압 조절을 위한 적절한 치료제의 용량이나 치료수준에 대해서는 표준화가 되어 있지 않아 환자마다 개별적으로 평가하여야 한다.
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