Targeted therapies in ovarian cancer: where we stand and where we are heading

Taek Sang Lee

doi:10.5124/jkma.2023.66.6.384

J Korean Med Assoc > Volume 66(6); 2023 > Article

난소암 치료에서의 표적치료제의 현황과 전망

Pharmacotherapeutics

J Korean Med Assoc 2023; 66(6): 384-392.

Published online: June 10, 2023

DOI: http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2023.66.6.384

난소암 치료에서의 표적치료제의 현황과 전망

이택상

서울특별시보라매병원 산부인과

Targeted therapies in ovarian cancer: where we stand and where we are heading

Taek Sang Lee, MD

Department of Obstetrics and Gynecology, SMG-SNU Boramae Medical Center, Seoul, Korea

Corresponding author: Taek Sang Lee E-mail: tslee70@gmail.com

Received April 14, 2023 Accepted June 18, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background: Ovarian cancer is a highly lethal gynecological cancer globally. The standard treatment for this disease is cytoreductive surgery followed by platinum-based chemotherapy. However, most patients develop platinum resistance after multiple relapses and have an inadequate response to second-line chemotherapy. Additionally, molecular heterogeneity poses a challenge to effective treatment.
Current Concepts: Advancements in understanding the molecular mechanisms of cancer progression provide insight into novel targeted therapies, which have emerged as groundbreaking and promising cancer treatment strategies. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibodies are currently the two approved and most effective targeted drugs for ovarian cancer.
Discussion and Conclusion: This review article discusses related clinical trials assessing the efficacy and safety of promising targets in ovarian cancer as well as challenges associated with targeted therapy, including drug resistance, heterogeneity, and toxicity. Additionally, possible solutions to optimize treatment effects are proposed. Targeting these molecular abnormalities will bring us closer to the goal of personalized therapy and improve the prognosis for patients with ovarian cancer.

Key Words: Ovarian cancer; Molecular targeted therapy; Vascular endothelial growth factor; Poly(ADPribose) polymerase inhibitors

찾아보기말: 난소암; 표적치료제; 혈관형성억제제; 파프억제제

서론

주요 부인암 중 난소암은 여전히 예후가 안 좋고, 조기발견이 어려운 문제가 해결되지 못하고 있다[1]. 난소암 치료 방법의 큰 흐름인 항암화학요법은 오랜 역사 속에서 다양한 약제들이 개발되어 왔는데 이는 암세포가 정상세포와 차별화되는 유전적 이질성에 따라 그 기전들이 하나둘씩 치료제의 개발에 응용되면서 발전해 왔다고 할 수 있다[2,3]. 각 종양의 세포군들에 따라 증식 정도, 전이 능력, 항암제에 대한 반응 정도가 다르며, 이는 전통적으로 항암제를 단일약제가 아닌 복합항암화학요법 형태로 시행하는 이론적 근거가 되었다. 이러한 종양 세포군의 특성을 응용한 치료제로서 최근 10년간 가장 주목을 받으며 임상에 활용되고 있는 약제들이 표적치료제라고 할 수 있다. 이 논문에서는 진행성, 재발성 난소암에서 이용되고 있는 표적치료제들에 대하여 임상시험 성적에 근거한 효능을 살펴보고 실제 임상에서 활용되고 있는 약제들의 현황을 기술하고자 한다.

혈관내피성장인자 저해제

종양의 발생과 성장과정에서 신생혈관의 형성은 종양으로 의 산소와 영양공급을 위한 필수적인 단계로 매우 복잡한 과정을 거쳐 이루어진다[4]. 개략적으로 보면 혈관형성억제인자에 비하여 혈관형성촉진인자들이 과발현 됨으로써 신생혈관형성이 이루어진다고 볼 수 있는데, 이를 방해함으로써 종양 성장을 억제할 수 있는 이론적 배경이 될 수 있었다.

실제로 혈관성장인자는 대부분의 부인암에서 과발현 되어 있다고 알려져 있다[5]. 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 VEGF-A, -B, -C, -D 및 태반성장인자(placenta growth factor)로 분류하며 이중 VEGF-A가 종양의 성장에 가장 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 일반적으로 종양조직은 빠른 세포분열을 하기 대문에 상대적인 저산소증 상태가 되는데 저산소증에 빠진 세포들은 저산소증유발인자(hypoxia-inducible factor)라는 물질을 분비하여 VEGF-A의 분비를 촉진시킨다. 이렇게 분비된 VEGF-A는 혈관내피에서 수용체와 결합하여 혈관신생을 유도하게 된다[6].

현재까지 가장 널리 임상에서 사용하고 있는 VEGF-A 억제제는 베바시주맙(bevacizumab)으로, 현재 상피난소암과 자궁경부암에서 널리 사용되고 있다.

상피난소암에서는 2014년 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA)에서 상피난소암에서 이의 사용을 처음 승인하였는데, 이의 배경이 된 연구는 GOG-218과 ICON-7로서 두 연구 모두에서 상피난소암 수술 이후 시행한 보조항암화학요법에서 기존의 세포독성 복합화학요법에 베바시주맙을 병합 유지한 군에서 유의한 무병생존율의 향상이 확인되었기 때문이다. 자궁경부암에서는 진행성, 전이성 자궁경부암을 대상으로 한 GOG-240 임상시험을 통해 기존 복합화학요법에 베바시주맙을 추가한 군이 유의한 생존율의 향상을 보임에 따라 현재 임상에서 사용 중이다. 베바시주맙은 부인암 항암화학요법에서 유지요법의 개념을 정립시킨 의의가 있는데 다른 복합항암화학요법 제제와 함께 1차 치료를 시행한 후 단독 유지요법으로 이용되는 경우가 많다.

상피난소암의 일차치료에서 베바시주맙의 효용성을 입증한 효시적인 연구는 GOG-218과 ICON-7이라고 할 수 있다. 진행성 난소암 환자를 대상으로 일차 종양감축술 후 베바시주맙 15 mg/kg을 3주마다 기존의 화학요법과 병용투여 후 베바시주맙 단독유지치료를 시행하여 치료 효능을 평가하였는데 베바시주맙 병용 유지치료군에서 중간 무진행생존기간(progression free survival)은 약 3.8개월로 대조군인 화학요법 단독군과 유의한 향상을 보였다(P<0.001). 또한 유지요법을 시행하지 않은 베바시주맙 병용 그룹에서는 무진행생존기간이 유의미하게 증가하지 않았다. 그러나 2019년 최종 분석 결과에서 베바시주맙 병용 유지치료군 또는 베바시주맙 병용 그룹에서 생존기간(overall survival)은 대조군과 비교하여 유의한 차이는 확인되지 않았다. 다만 병기에 따른 층화분석에서 병기 Ⅳ 환자의 경우 대조군과 베바시주맙 병용군에서 각각 32.6개월과 34.5개월의 중간 전체생존 기간이 확인되었고, 베바시주맙 병용 및 유지치료를 받은 환자들은 중간 전체생존기간이 증가하였다(42.8개월; 위험비, 0.75; 95% 신뢰구간, 0.59-0.95) [7].

다른 3상 임상시험인 ICON-7에서는, 기존의 복합화학요법과 베바시주맙 병용 및 유지요법을 시행한 환자군에서 중간 무진행생존기간의 미약한 증가가 보였으나 유의하지 않았고(2.4개월, P=0.25) 추가분석 역시 전체생존기간의 차이가 없었다. 그러나 재발위험이 높은 환자군, 즉 일차종양감축술 후 잔여종양이 1 cm 이상 존재하는 군에서는, 화학요법과 베바시주맙을 병용한 환자군과 화학요법 단독군 간 중간 전체생존기간에서 유의한 차이가 있었다(39.3 vs. 34.5개월, P=0.03). 이 두 임상시험에서는 베바시주맙을 병용한 군과 대조군 사이에 통계적으로 유의미한 삶의 질의 차이는 나타나지 않았다. 이러한 임상시험 결과로 인해, FDA는 초기 수술 후 새로이 진단받은 재발위험성이 높은 고위험 진행성 난소암 환자에서 베바시주맙을 화학요법과 병용하고 유지치료로 사용할 수 있도록 승인하였다[8].

한편, 재발성 난소암 환자에서는 OCEANS 임상시험에서 베바시주맙과 gemcitabine을 포함한 기존화학요법 병행군과 화학요법 단독군을 비교한 결과, 중간 무진행생존기간이 유의하게 증가하였음을 보여주었다(4개월, P<0.0001). 그러나 최종 분석에서는 전체생존기간에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다[9]. 반면, 다른 3상 임상시험인 GOG-0213에서는 베바시주맙을 화학요법에 추가한 것이 백금-민감성 재발성 난소암 환자에서 중간 무진행생존기간(3.4개월 연장, P＜0.0001)과 전체생존기간(4.9개월 연장, P=0.0447)에서 유의한 차이를 보였다. 이에 따라 FDA는 2016년 베바시주맙을 1차 화학요법에서의 병용 사용을 승인한 데 이어 백금-민감성 재발성 난소암 환자의 유지요법으로 승인하였다[10].

한편, 백금-저항성 재발성 난소암 환자들을 대상으로 한 3상 임상시험인 AURELIA에서는 베바시주맙을 paclitaxel, topotecan, liposomal doxorubicin 각각의 단일화학요법에 추가한 경우, 최종 분석에서 전체생존기간의 이득은 확인하지 못하였으나 중간 무진행생존기간이 약 3.3개월 향상되었으며(P＜0.001), 이를 바탕으로 FDA는 2차 항암요법 전까지 최대 2회 화학요법을 받은 백금-저항성 재발성 난소암 환자들에게 화학요법과 베바시주맙을 병용하여 사용하도록 승인하였다[11].

현재 중국 환자들을 대상으로, 새로운 진단을 받은 진행성 난소암 환자들에게 베바시주맙과 화학요법 병용의 효능과 안전성을 평가하는 제3상 임상시험이 진행 중이다.

위에서 소개한 연구들은 대부분 장액성 상피난소암을 대상으로 도출한 연구결과들이며 다른 조직학적 유형의 난소암에서 베바시주맙의 효과에 대한 연구결과는 제한적인데, 점액성 상피난소암 환자를 대상으로 화학요법과 베바시주맙을 이용한 1차 치료의 효과를 연구한 또 다른 3상 임상시험은 환자 모집 속도가 느려 조기 종결되었다[12].

다른 모든 항암제들과 마찬가지로 베바시주맙도 고유의 부작용을 갖고 있는데 그 부작용의 양상은 기존의 세포독성 항암제와의 그것들과는 다른 차이를 보인다. 약제의 고유 기전과 관련된 흔한 약제부작용으로는 혈압상승, 출혈, 피로 등과 함께 감염위험의 증가, 상처 치유의 지연 등을 들 수 있다. 이러한 비교적 경증의 부작용 이외에 치명적이 부작용도 일부에서 발생하는데 그 중 장천공이 일부의 환자에서 발생할 수 있는데 이에 대한 사전 상담이 매우 중요하다.

VEGF 저해제가 부인암에서 무병생존율의 향상이 확인되어 널리 사용되고 있지만 이 또한 결국에는 저항성이 생기게 된다. 저항이 생기는 기전에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지 않았지만 저산소증유발인자가 유도하는 종양조직 내의 저산소증화가 중요한 기전으로 생각되고 있으며, 종양조직이 저산소증 환경하에 적응하기 위해 의존하는 주요인자로 추정되고 있다(Figure 1) [13].

현재 부인암 영역에서 FDA의 승인을 받은 VEGF 저해제는 베바시주맙이 유일하지만, 현재 난소암을 중심으로 혈관 내피성장억제제의 유효성과 안전성을 평가하는 3상시험이 진행되거나 종료되어 그 결과가 주목되고 있다.

Poly(ADP-Ribose) Polymerase 저해제

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)는 세포 내 DNA 손상복구, 안정성 및 세포사멸에 관여하는 단백질군이다. 이 중 PARP-1은 염기절제복구(base-excision repair) 단계를 통하여 단일 가닥 DNA 손상의 복구에 관여하는 중요한 단백질로서 이 단백질의 기능을 차단함으로써 단일 염기손상을 받은 DNA들이 DNA 복제 과정을 거쳐 결과적으로 이중 가닥의 DNA 손상이 축적된다고 할 수 있다[14].

이러한 이중가닥의 DNA 손상은 세포에 상동재조합복 구(homologous recombination repair)에 의해 정확히 복구될 수 있는데, 이런 상동재조합복구가 활성화된 세포에서는 PARP의 기능이 저해되더라도 세포사멸로 이어지지는 않는다. 그러나 BRCA1/2 변이와 같은 상동재조합 결핍(homologous recombination deficiency, HRD)이 있는 세포들에서는 이중 가닥의 DNA가 복구되지 않거나 잘못 복구된 상태로 남겨지게 되어 결과적으로 세포사멸에 이르게 된다. 이러한 합성치사(synthetic lethality; Figure 2)가 바로 PARP 저해제가 새로운 표적치료제로서의 임상에 활발히 적용될 수 있는 주요 기전이라고 할 수 있다[15-18].

난소암에서 가장 흔한 형태로 알려진 고등급 장액난소암에서는 생식세포(germline)와 체세포(somatic) 돌연변이를 합쳐 20% 이상의 BRCA1/2 변이의 빈도를 보이고 있다[19]. 또한 포괄적 게놈분석(comprehensive genomic analysis)에 의하면 약 50% 이상의 장액난소암에서 HRD가 확인되는 것으로 볼 때 PARP 저해제가 기존의 백금제제와 병합할 때 상당한 반응 정도를 기대할 수 있다.

현재까지 olaparib, niraparib, rucaparib, veliparib 등 다양한 종류의 PARP 저해제가 임상시험에서 그 효과가 입증되었거나 진행중에 있다. 3상 임상시험을 통하여 그 효과가 입증된 PARP 저해제를 Table 1에 정리하였다[20-26].

Olaparib

Olaparib은 PARP 저해제 중 가장 잘 알려져 있으며, FDA에서는 특정한 진행성이나 재발성 난소암 환자의 유지치료를 위해 승인하였다. Olaparib은 백금-민감 재발성 난소암 환자를 대상으로 하는 초기 무작위 2상 임상시험인 Study 19에서 단일 유지요법으로 투여할 때, 평균 무진행생존기간이 대조군 대비 유의한 차이를 보였다(3.6개월, P＜0.001). 특히 BRCA 변이를 가진 환자군에서는 이 차이가 더욱 두드러졌다 (6.9개월, P＜0.0001). BRCA 변이가 없는 환자군의 무진행생존율 차이는 상대적으로 적었지만(1.9개월, P=0.0075), 여전히 이들 환자들도 olaparib이 치료 옵션으로 선택될 수 있다는 것을 시사했다[20].

이후 진행된 무작위 3상 연구들에서 olaparib의 효능이 입증되고 있는데, 그 중 SOLO-2 임상시험은 적어도 두 번의 화학요법을 받은 이전의 백금-민감 재발성 난소암 환자 중 BRCAm 변이를 가진 환자들을 대상으로 olaparib 유지요법의 효과를 평가하였다. 이 결과, olaparib군에서는 조사자 평가 기준의 중간 무진행생존기간이 통계적으로 유의미하게 개선되어 위약군 대비 13.6개월이라는 좋은 결과가 나왔다(P＜0.0001). 이 임상시험 결과를 바탕으로 2017년 FDA는, 플래티넘이 기반인 화학요법에 완전 혹은 부분적인 반응을 보이는 재발성 난소암 여성의 유지요법으로 olaparib을 승인하였습니다.

또한, 다른 3상 임상시험인 SOLO-1은 BRCA 변이를 가진 신규진단 받은 고도의 난소암 환자에서 olaparib 유지요법의 효능을 평가하였다. 약 41개월의 추적 이후, olaparib군에서 질병의 진행 또는 사망 위험이 위약군에 비해 70% 낮았다(P＜0.001). 예상 중간 무진행생존기간은 olaparib 군에서 분석 시점에 아직 도달되지 않았으며 위약군에서는 13.8개월이었고(P＜0.0001). 분석 시점에서는 생존기간 데이터가 도출되지 않았다. 이 연구결과를 바탕으로 2018년 FDA는 BRCAm을 가진 고도의 난소암 환자 중 1차 플래티넘 기반 화학요법에 완전 혹은 부분적으로 반응한 환자를 대상으로 olaparib 유지요법을 승인하였다.

2019년 ESMO에서는 PAOLA-1/ENGOT-ov25(NCT02477644) 3상 임상시험의 새로운 결과가 발표되었다. PAOLA-1에서는 수술 후 잔여종양의 존재 여부나 BRCA 상태와 무관한 진행된 난소암에서 PARP 억제제와 베바시주맙을 병용한 1차 유지요법의 효능과 안전성을 평가하는 첫 번째 3상 임상시험으로, 새로 진단받은 난소암 환자들은 1차 화학요법 이후 베바시주맙 유지요법에 olaparib을 추가한 경우 위약군 대비 유의미한 중간 무진행생존기간 개선을 보였다(5.5개월, P＜0.0001). 특히, BRCAm 및 다른 HRD 환자군에서 무진행생존기간 증가는 더욱 두드러졌다(각각 19.5개월, 11.5개월). 그러나 PAOLA-1 임상시험에서는 치료 중단으로 이어지는 부작용 발생률이 PARP 억제제 임상시험에서 보고된 최고치를 기록했다. 다행히도 이러한 부작용은 환자의 삶의 질에 영향을 미치지 않았다[22].

FDA는 olaparib의 투여 용량을 300 mg (150 mg 2정)을 하루 두 번 경구 투여하도록 권장하고 있다. SOLO-1 및 SOLO-2에서 보고된 가장 일반적인 심각한 부작용은 빈혈과 중성구 감소증이다. 현재 SOLO-3, OPINION 및 L-MOC 등 olaparib 단일요법 3상 임상시험이 진행 중이다.

또한 혈관형성억제제와의 복합 효능을 보는 임상연구로 백금-민감 재발성 난소암에서 세디라닙(cediranib)과 olaparib의 조합과 olaparib 단일요법의 효능과 독성을 비교하는 2상 임상시험이 진행되었는데 이 혈관형성억제제와 PARP 억제제의 새로운 조합은 PARP 억제제 단독 치료에 비해 중간 무진행생존기간을 8.3개월 더 연장시켰다(P=0.007) [27]. 2019년 BRCA 변이 여부에 따른 추가분석에서 베바시주맙과 olaparib 조합 요법이 gBRCAwt/unknown 환자에서 중간 무진행생존기간(23.7 vs. 5.7개월, P=0.002)과 중간 전체생존기간 (37.8 vs. 23.0개월, P=0.047)을 유의하게 향상시켰다는 것을 보여주었다[28]. 이러한 결과들로부터 서로 다른 기전의 표적치료제의 조합 요법이 잠재적인 치료 전략으로 제시될 수 있음이 증명되고 있다.

Rucaparib

Rucaparib은 분자량이 작은 경구용 PARP 억제제의 하나로, 2016년 FDA는 2차례 이상의 항암화학요법을 받은 BRCA 변이를 가진 재발성 난소암 환자의 단일요법으로 승인했다. 이 승인은 ARIEL-2라는 백금-민감 재발성 난소암에서 rucaparib 유효성을 평가하는 2상 임상시험에 근거하였는데, rucaparib 치료군에서 대조군에 비하여 중간 무진행생존율이 7.6개월의 이득이 있었다(P＜0.0001) [29,30].

이어 진행된 3상 연구(ARIEL-3)에서는 BRCA 변이가 있는 환자군에서 대조군에 비하여 11.2개월의 무진행생존율의 이득이 확인되었다(P＜0.0001) [25]. 또한 HRD 환자군에서는 8.2개월의 이득이 있었고, 전체 임상시험 참가자를 대상으로 분석하였을 때는 5.4개월의 무진행생존율의 이득이 있었다.

이러한 결과를 바탕으로 FDA는 백금재발성 난소암 환자에서 이전 백금제항암화학요법에서 부분관해 이상의 반응을 보인 환자군에서 rucaparib 유지요법을 승인하였다.

현재 진행중인 ARIEL-4 임상연구에서는 이전에 2차례 이상의 항암화학요법 이후 재발한 환자들을 대상으로 rucaparib과 기존의 세포독성 복합항암화학요법제제를 비교하는 연구를 진행 중이다.

FDA는 rucaparib 용량을 600 mg을 하루 2회 투여하는 요법으로 권장하고 있으며, 우리나라에는 아직 도입되고 있지 않다. 가장 흔한 부작용으로 빈혈, 발열, 구토, 소장폐색 등을 보고하고 있다[25].

Niraparib

Niraparib이 재발성 난소암에서 그 효용성을 입증 받은 첫 번째 연구는 NOVA 3상 연구로서, 백금-민감 재발성 난소암에서 BRCA 변이 여부와 관계없이 무진행생존율의 의미 있는 향상이 확인되었다. BRCA 변이군에서는 niraparib을 투여 받은 군에서 위약군에 비하여 중간 무진행생존율이 21.0개월 대 5.5개월로 차이를 보였으며, HRD 코호트에서는 위약군에 비해 각각 12.9개월과 3.8개월, BRCA 비변이 전체군에서의 위약군과의 차이는 9.3개월 대 3.9개월의 유의한 차이를 보였다[23].

이 연구를 근거로, 백금기반 화학요법에 대한 완전 혹은 부분적인 반응을 보인 재발성 난소암 환자들의 유지요법으로 niraparib이 2017년 FDA에서 승인되었다. 한편, 다른 3상 임상시험인 PRIMA의 결과에서는 신규 진단된 진행성 난소암 환자를 대상으로 한 1차 화학요법 후 niraparib의 효능을 평가하였으며, NOVA 임상시험과 유사한 결과를 보였다. Niraparib군의 환자들은 위약군 대비 중간 무진행생존율이 의미 있게 향상되었고(5.6개월, P＜0.0001). HRD군에서는 치료군에서의 중간 무진행생존율 향상이 더욱 뚜렷했다(21.9 vs. 10.4개월, P＜0.0001) [24].

대상환자군을 적정종양감축술이 이루어진 환자군을 대상으로 niraparib의 시작용량을 개인별로 체중 및 혈소판 수치를 기준으로 개별화하여 사용한 유지요법으로서의 효능과 안전성을 평가하였다. 이 연구의 중간결과에서 PRIMA 연구에서 일 용량 300 mg을 투여하였던 것과 달리 많은 환자군에서 200 mg을 시작용량으로 투여할 경우에도, 난소암의 유지요법으로 효과가 있으며 투약으로 인한 독성이 상대적으로 감소함을 보여주었다. Niraparib군에서 중간 무진행생존기간은 13.6개월이었으며, 위약군에서는 8.3개월이었다. 또한, niraparib군에서 부작용이 발생한 환자들도 대부분 경미한 증상이었으며, 이러한 결과는 개인화된 초기 투여용량을 사용한 niraparib 유지요법이 난소암 치료에 유용하고 안전한 옵션임을 보여주었다.

기타 QUADRA 임상시험에서는 백금-민감 재발성 HGSOC 환자들을 대상으로 4번째 이후의 단일 항암제 niraparib의 활성을 평가하였는데 이 연구는 HRD-양성군에서 28%의 객관적반응률(objective response rate)을 보였으며, 중간 무진행생존율은 5.5개월이었다. BRCAm군에서의 중간 전체생존기간은 26개월, HRD-양성 인구에서는 19.0개월, HRD-음성 인구에서는 15.5개월이었다. 이러한 이유로 FDQ에서는 4차 이상의 단계에서 niraparib 사용을 승인하였었다. 그러나 2022년 다른 종류의 PARP 저해제들과 더불어 각각 독립된 무작위 연구를 진행한 결과, Talazoparib은 다른 약제에 비해 낮은 농도에서 항종양 세포 독성을 나타내는 강력한 PARP 억제제이며, BRCAm을 가진 진행성 난소암 환자를 대상으로 한 조기 임상시험에서 42%의 객관적반응율을 보여주었다[31,32]. Pamiparib는 뇌 내 침투가 가능한 선택적인 경구용 PARP-1/2 억제제라고 볼 수 있는데, 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 pamiparib과 tislelizumab (immune checkpoint inhibitor)의 복합요법을 시행한 제1상 임상시험에서 난소암 환자 34명 중 9명(26.5%)이 부분반응 이상을 보였다[33]. 이어진 2상 임상시험에서는 BRCAm을 가진 환자를 대상으로 pamiparib의 효과를 평가하고 있다.

Fluzoparib은 강력한 항암 활성을 가진 신규 PARP 억제제로, 현재 임상시험 중이다. 현재 진행 중인 두 3상 임상시험에서는 각각 재발성 난소암에서 pamiparib 및 fluzoparib의 유지치료 효과를 조사하고 있다[34,35].

요약하면, PARP 저해제는 HRD를 가진 환자의 무진행생존기간과 전체생존기간을 크게 증가시킴으로써 난소암 환자에게 새로운 치료 옵션으로 활용되고 있다. 그러나 비용 효과성과 약제 저항성에 대한 문제는 여전히 개선되어야 할 해결 과제로 남아있다. 더 많은 지표와 예후 예측 표지자를 식별하는 것이 필요하며, 현재 많은 신규 약제 조합들의 임상 시험이 진행되고 있어서 표적치료 전략의 미래 방향을 안내하고 있다[36,37].

표적치료제에 대한 대규모 임상시험들로부터 우리는 지난 수십 년간 달성하지 못했던 난소암 환자의 생존율을 의미 있게 향상시키는 결실을 맺어가고 있다. 이로 인해 진단과정부터 맞춤형 항암 치료 전략을 수립할 수 있는 중요한 발전이 이루어졌다. 이는 난소암뿐 아니라 다른 여성생식기암을 비롯한 다양한 암의 치료 전략에서 매우 중요한 부분이라고 할 수 있다.

그 중 가장 많은 데이터가 축적이 된 혈관형성억제제와 PARP 억제제는 암세포의 생존 및 성장을 억제하여 암의 진행을 방지하고 치료 효과를 높이는 중요한 약물로 현재까지 대표적인 표적치료제들이라 할 수 있다. 이들의 전망은 매우 밝으며, 새로운 PARP 억제제와 VEGF 억제제의 개발과 이들의 조합 치료, 그리고 표적치료제와의 조합에 대한 연구가 계속되고 있습니다. 이를 통해, 난소암 치료의 효과와 전체 생존기간은 향후 더욱 개선될 것이다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Figure 1.

Resistance mechanisms to anti-angiogenic agents. Summary of possible mechanisms of resistance to anti-angiogenic agents: Treatment with these agents leads to a decrease in blood vessel formation, which in turn creates a hypoxic environment. This triggers several adaptive responses, including the activation of vascular mimicry and alternative pro-angiogenic pathways. In addition, the body may recruit bone marrow-derived endothelial cell precursors and myeloid cells, while also utilizing cell survival mechanisms such as autophagy to cope with the stress of reduced blood supply. VEGF, vascular endothelial growth factor; FGF, fibroblast growth factor; EGF, epidermal growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor; HGF, hepatocyte growth factor. Adapted from Haibe Y et al. Front Oncol 2020;10:221, according to the Creative Commons license [13].

Figure 2.

Base-excision repair and single-strand break pathway is involved in the mechanism of synthetic lethal interactions. When PARP-1 is inhibited, it can lead to the buildup of single-strand DNA breaks, which can then result in double-strand breaks during DNA replication. In cells with homologous recombination deficiency (HRD), these double-strand breaks are either left unrepaired or repaired using the error-prone non-homologous end-joining pathway, leading to genomic instability and ultimately cell death. PARP, poly(ADP-ribose) polymerase. Adapted from Wang Q et al. Signal Transduct Target Ther 2020;5:137, according to the Creative Commons license [15].

Table 1.

Phase III trials (with results) of PARP inhibitors in gynecological cancers

Trial	Setting	Intervention	mPFS (mo)	Reference
SOLO-1	OvCA/BRCAm	Placebo vs. olaparib	13.8	[20]
SOLO-1	OvCA/BRCAm	Placebo vs. olaparib	Not reached (P<0.0001)	[20]
SOLO-2	OvCA/recurrent, BRCAm	Placebo vs. olaparib	5.5	[21]
SOLO-2	OvCA/recurrent, BRCAm	Placebo vs. olaparib	19.1, P<0.0001	[21]
PAOLA-1	OvCA/stage III-IV	Bevacizumab+placebo	16.6	[22]
PAOLA-1	OvCA/stage III-IV	Bevacizumab+olaparib	22.1, P<0.0001	[22]
NOVA	OvCA/platinum sensitive recurrent	Placebo vs. niraparib	HRD, 10.4; all, 8.2	[23]
NOVA	OvCA/platinum sensitive recurrent	Placebo vs. niraparib	HRD, 21.9; all,13.8 (P<0.0001)	[23]
PRIMA	OvCA/stage III-IV	Placebo vs. niraparib	8.2	[24]
PRIMA	OvCA/stage III-IV	Placebo vs. niraparib	13.8 (P<0.0001)	[24]
ARIEL-3	OvCA/platinum sensitive recurrent	Placebo vs. rucaparib	BRCAm, 5.4; HRD, 5.4	[25]
ARIEL-3	OvCA/platinum sensitive recurrent	Placebo vs. rucaparib	BRCAm, 16.6; HRD, 13.6 (P<0.0001)	[25]
GOG3005	OvCA/stage III-IV, HGSOC	Placebo vs. veliparib combination vs. veliparib throughout	BRCAm, 22.0; HRD, 20.5	[26]
GOG3005	OvCA/stage III-IV, HGSOC	Placebo vs. veliparib combination vs. veliparib throughout	BRCAm, 34.7; HRD, 31.9 (P<0.0001)	[26]

PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; mPFS, median progression free survival; HRD, homologous recombination deficiency.

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 난소암 치료에 사용되는 표적치료제의 현황과 미래 전망에 관하여 최신 문헌을 정리하여 소개하고 있다. 진행성 및 재발성 난소암에서 사용되고 있는 표적치료제들의 기본적인 개념에서부터 실제 임상에서 활용되고 있는 약제들을 체계적으로 정리하여 설명하고 있다. 기존 항암제에 반응하지 않거나 재발을 경험한 환자의 치료는 매우 힘든 과정이며 의료진 또한 많은 난관에 부딪히게 되므로 이런 경우에 사용되는 표적치료제 치료는 매우 중요하다. 이 논문에서는 혈관내피성장인자 저해제인 베바시주맙의 효용성을 입증한 다양한 연구 결과를 설명하고, 부작용 및 저항성 기전에 대해서도 잘 설명해 주고 있다. 이 논문은 난소암 환자를 진료하는 임상 현장에서 난소암의 표적치료제를 이해하는데 좋은 정보를 제공할 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]