2016년 현재 상피성 난소암 환자에서 임상적으로 사용가능한 표적치료제는 bevacizumab과 olaparib 두 가지이다[1]. Bevacizumab은 단클론 항체로서 vascular endothelial growth factor (VEGF)와 VEGF 수용체 결합을 억제하여 신생혈관 형성을 차단하고 종양 성장, 전이를 저해한다. 이와 작용기전이 유사한 혈관생성억제제로는 pazopanib, nintedanib, cediranib, trebananib이 있다. 이 중에 임상적으로 유의미한 연구결과를 보여 추가연구가 진행중인 약제는 bevacizumab과 cediranib이다. Bevacizumab은 약제 반응을 예측할 만한 표지자가 뚜렷하지 않다. 동반 검사법과 함께 허가받은 Poly ADP-ribose polymerase (PARP) 저해제 olaparib은 진정한 의미의 표적치료제이다. PARP는 인체 세포의 DNA 복구기전에 핵심이 되는 효소다. PARP 저해제는 상동재조합 복구과정을 통해 세포 내 DNA 손상을 유도하고 증가시키는데, 이미 상동재조합결핍(homologous recombination deficiency, HRD)을 갖고 있던 암세포는 DNA를 스스로 복구할 수 있는 능력이 제한돼있기 때문에 스스로 DNA에 과다한 손상을 입혀 사멸하게 된다. Olaparib은 대표적인 PARP 저해제로 BRCA 유전자 변이 환자에서 효과를 보인다. 고도 장액성 난소암 환자에서는 gBRCAmut ~17%를 포함해 50% 가까이 HRD를 보이는데 이 환자군이 PARP 저해제 적용대상이다[2]. 최근 각광받는 면역치료제 중 면역관문억제제는 암세포에 대한 면역관용의 고리를 끊는 역할을 하는 약제이다. 종양은 성장하면서 주변 미세환경을 면역억제 상황이 되도록 조절하는 기전이 있는데 CTLA-4, programmed death (PD)-1, 그 리간드인 PD-L1과 같은 면역관문분자를 대상으로 하는 면역관문억제제는 이런 기전을 막으려는 시도이다[3]. 흑색종과 비소세포성폐암에서 효과를 보여 임상에 도입되었고 최근 재발성 난소암을 대상으로 한 연구가 발표되었다[4].

T세포에 의해 발현되는 면역관문 수용체인 PD-1은 2개의 PD-1 ligands (PD-Ls), 즉 PD-L1과 PD-L2에 결합하여 항원-특이적 암 면역반응을 억제한다. 흑색종, 신장암 난소암 등 많은 유형의 종양이 PD-L1을 발현하여 PD-1/PD-L1 신호전달체계를 통해 숙주 면역반응을 피한다. Hamanishi 등[4]은 human immunoglobulin G4 anti-PD-1 receptor-blocking 단일클론항체인 nivolumab 약제 안전성과 항종양 유효성을 평가하여 보고하였다. 이 연구는 단일기관, 개방형, 2상 임상시험이고 진행성 또는 재발성, 백금-저항성 난소암 환자가 대상이다. 저용량 코호트(nivolumab 1 mg/kg, n=10), 고용량 코호트(nivolumab 3 mg/kg, n=10)로 나눠 용량조절 없이 2주 간격으로 1년까지, 또는 진행성 질환이나 새로운 질병이 발생할 때까지 정맥투여했다. 두 코호트에서 최고전체반응률은 15% (3/20명; 95% CI, 3.2% to 37.9%), 질병조절률은 45% (9/20명; 95% CI, 23.1% to 68.5%)였다. 3 mg/kg 코호트에서 CR을 보인 환자 2명 중 1명은 장액성 난소 선암종이 있는 59세 환자였다. 이 환자는 nivolumab 2주기 치료 후 골반 림프절 전이 병변이 완전 소실되었고 CA-125 수치도 정상범위까지 감소하였다. 1년 nivolumab 임상시험 완료 후 2개월 동안 무재발 생존하였다. 다른 CR 환자는 재발성 투명세포 암종과 복강내 파종을 동반한 60세 환자로서 nivolumab 2주기 치료 후 복강내 병변은 사라졌으며, CA-125 수치도 정상범위까지 감소하였다. 역시 최근 1년간의 nivolumab 임상시험을 완료하고 CR 상태를 유지하고 있다. 가장 흔한 치료-관련 이상반응(예: ≥20%)은 혈청 AST 상승, 갑상선기능저하증, 림프구 감소증, 혈청 알부민 감소, 발열, 혈청 ALT 상승, 반구진발진, 관절통, 부정맥, 피로, 빈혈이었다. 3-4등급 치료-관련 이상반응은 20명 중 8명에서 발생하였다. 치료-관련 이상반응의 빈도와 중증도는 1 mg/kg 및 3 mg/kg 코호트 간 차이가 없었다. 치료-관련 중증 이상반응은 2명에서 관찰되었는데, 1개월 이상 지속된 발열 이후 발생한 3등급의 방향감각상실 및 보행장애 1명, 3등급의 발열 및 심부정맥혈전증 1명이었다. 치료-관련 갑상선염으로 인해 18명 중 2명(11%)이 nivolumab을 중단하였다. 종양 조직에서 PD-L1 발현과 객관적 반응 간에 유의한 상관성은 관찰되지 않았다. 그 이유로는 첫째, 검체 수가 적어서 삐둘림이 개입되었을 가능성이다. 즉, 난소암 중에서 면역-관련 유전자를 가지고 있는 면역반응성 표현형은 난소암의 약 20%에 불과한데 이 연구에 사용된 검체 중에는 이 표현형이 적었을 가능성이 있다는 것이다. 둘째, 이번 연구는 종양 채취시점 등 연구방법과 관련해 몇몇 제한점이 존재할 수 있다. 이전 연구에서는 nivolumab 치료 전 생검을 통해 검체를 채취한 반면, 이번 연구에서는 대부분 일차 수술 중에 종양 조직을 채취했기 때문에 여러 이유로 PD-L1 발현 정도가 변했을 수 있다. 향후에는 재발한 시점에서 새롭게 종양 조직을 채취해서 PD-L1 발현 여부가 항종양 효과의 생체표지자가 될 수 있는지 연구할 필요가 있다.

현재 국내에서는 혈관생성억제제로는 bevacizumab을 1차/재발 요법에 PARP 저해제로는 olaparib을 백금민감성 재발 요법 후 유지요법으로 각각 환자에게 사용할 수 있다. Bevacizumab은 약제 특이 생체표지자가 임상에 도입되지 않았지만 olaparib은 BRCA 변이를 확인해야 약제를 사용할 수 있어서 동반 진단법과 함께 약제 승인을 받은 최초의 표적치료제이다. PARP 저해제 적용대상을 넓힌 약제의 출현으로 BRCA 변이 검사 이외에 HRD 검사법이 중요해졌다. 작용기전이 다른 두 표적치료제(혈관생성억제제와 PARP 저해제)를 병합하는 연구가 진행 중이고 재발 요법에서는 고전적인 세포독성 항암제를 대체할 가능성이 높다. 최근 2-3년 사이에 대두된 면역관문억제제는 일부 난소암 환자에서 장기간에 걸친 효과를 보여 동반 생체 표지자 개발 등 향후 연구가 주목된다.

본 논문은 난소암에서의 표적치료와 면역치료에 대해 포괄적으로 기술한 논문이다. 특히, 향후 결과가 주목되는 표적치료제와 관련한 중요한 임상연구들과 최근 악성흑색종과 폐암의 치료에 있어서 암치료 패러다임을 바꾸면서 각광받고 있는 면역관문억제제에 대해 난소암과 관련한 임상연구를 소개하였다. 현재 국내 임상에서 사용되기 시작한 bevacizumab과 olaparib의 현황을 기존에 보고된 연구와 자료를 근거로 체계적으로 기술한 동시에 난소암 환자의 생존율을 향상시키면서 부작용이 적은 치료제를 개발하기 위한 연구들을 소개하고 향후 전망을 제시했다는 점에서 의의가 있는 논문이라 판단된다.

[정리: 편집위원회]