서론
당뇨병의 진단은 3,500여 년 전 Ebers Papyrus에 이미 “다뇨”라고 기록되었고, 당뇨병의 증상들이 기록되어 있었으며, 인류의 발생과 함께 존재했을 것으로 생각된다[1]. 기원 전 1,500년에 다뇨를 증상으로 하는 질병을 기록했고, 주로 소변을 통해서 포도당이 나가는 것을 관찰했다고 기록했다. AD 150년 그리스 의사인 Arateus는 소변으로 살이 녹아나가는 병이라고 표현했으며, 이때부터 ‘diabetes’라는 단어가 사용되었다고 알려진다. 당뇨병을 진단하기 위해서는 초기에는 소변에서 당을 검출하는 방법이 사용되었으며, 1960년대에 와서야 현재의 glucose oxidase법이 도입되면서 정확히 뇨당을 측정할 수 있게 되었다[2]. 현재처럼 혈당을 측정하게 된 것은 1900년도에 들어와서였으며, 본격적으로 혈장이나 혈청에서 혈당이 광범위하게 측정된 것은 1960년대 부터이다.
당뇨병의 진단기준이 처음으로 재정되어 발표된 것은 1965년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 의해서였는데, 이후 National Diabetes Data Group(NDDG), 미국당뇨병학회 등을 중심으로 여러 번의 revision과 많은 자료의 축적으로 현재의 당뇨병의 진단기준이 성립되었다[3]. 또한 혈당을 통한 방법이 아닌, 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c)를 이용한 진단은 2010년경에 재정되어, 불과 10여 년의 역사를 가지고 있다. 현재의 진단기준이 아직 논란이 있는 부분이 있지만, 다양한 종족과 역학 연구들에서 상당한 evidence를 가지고 있다고 생각된다. 이 논문에서는, 당뇨병의 진단기준의 변천을 중심으로 살펴보고, 당화혈색소를 이용한 진단기준의 근거, 그리고 그 외의 진단기준들의 미래 방향에 대해서 살펴보고자 한다.
당뇨병 진단기준의 역사적 배경
고대에는 소변의 맛을 보는 것으로 당뇨병을 진단했으며, 그 당시에도 현재의 당뇨병과 유사한 증상을 보이는 질병이 있음이 기술되어 있다[1]. 그 이후에는 소변의 당을 측정함으로써 진단하던 시대가 있었으며, 뇨당이 혈당과 완벽한 상관성을 보이지 않는다는 것이 알려진 후에는 혈장 내의 포도당 농도로 진단하게 되었다.
전 세계에서 처음으로 제시된 당뇨병 진단기준은 1965년 WHO의 진단기준이다(Table 1) [3,4]. WHO에서는 45세 미만일 경우에는 50 g 혹은 100 g 경구포도당 투여 후 2시간 혈장 포도당 농도가 130 mg/dL 이상일 경우 당뇨병으로 진단하도록 제시하였고, 45세 이상, 특히 65세 이상에서 이렇게 특정될 경우에는 다른 임상적 자료를 참조해서 진단을 하도록 권고하였다.
1979년 NDDG 진단기준에서는 새로운 기준을 제시하였는데, 공복혈당 포도당 농도가 140 mg/dL 이상일 경우 혹은 75 g 경구포도당 부하 2시간 후 포도당 농도가 200 mg/dL 이상일 경우 당뇨병으로 진단하도록 제시하였다(Table 2) [5,6]. 이 기준은 Pima 인디언과 나우루 인종에서 시행한 연구를 바탕으로 했는데, Pima 인디언에서의 연구에서는 2시간 혈장 포도당 농도가 두 개의 peak를 보이는 것으로 분석되었는데, 한 그룹은 200 mg/dL 이하에서, 그리고 다른 그룹은 240 mg/dL 이상에서 분포하였다[7]. 특히 당뇨병성 망막병증은 240 mg/dL 이상에서 peak가 보인 군에서만 제한적으로 발견되어 당뇨병과 비당뇨병을 구별할 수 있다고 제시하였다. 이러한 bimodal 분포는 나우루 인종에서도 발견되었으며, 이런 패턴은 공복혈당에서도 보였는데, 140 mg/dL를 기준으로 보였다[8]. 이 NDDG 기준에서는 포도 당내성장애(impaired glucose tolerance, IGT) 진단기준을 처음으로 제시하였는데, 2시간 정맥 혈당 농도가 140-200 mg/dL 사이일때 진단하도록 제시하였다. 또한 규격화된 75 g 경구포도당 부하검사를 비임신성인에서 당뇨병 진단기준으로 사용하도록 국제적으로 권유하였는데, 그 근거로는 50 g 포도당은 IGT를 진단하는 데 충분하지 않고 100 g 포도당은 오심을 유발하기 때문이었다.
1980년에 WHO에서 새로운 진단기준을 제시하였는데, 공복혈당 144 mg/dL 이상이거나 부하 후 2시간 200 mg/dL 이상일 때 당뇨병으로 진단하도록 제시하였다[9]. NDDG 기준에서 제시한 IGT도 수용되었고, 1985년에는 공복혈당 기준을 140 mg/dL로 낮춘 새로운 기준이 발표되었다[10]. 1997년에 미국당뇨병학회는 공복혈당의 당뇨병 진단기준을 140 mg/dL에서 126 mg/dL로 낮추었고 부하 2시간 기준은 유지하였다[11]. Impaired fasting glucose, 즉 공복혈당장애의 기준을 제시하였는데, 공복혈당이 110-125 mg/dL인 경우로 정의하였다. WHO는 이 기준을 받아들였고 1999년에 새로운 진단기준을 발표하였다.
2003년 미국당뇨병학회 진단기준에는 새로운 변화가 있었는데, 이는 정상 공복혈당의 기준을 110 mg/dL에서 100 mg/dL로 낮춘 것이다[12]. 4개의 인구기반의 역학연구들을 기반으로 분석해보면 대략 94-103 mg/dL에서 정상 공복 혈당의 기준이 정해지는데, 따라서 100 mg/dL로 정하게 되었다[11].
2009년 International Expert Committee, 2010년 미국당뇨병학회, 그리고 2011년 WHO에서는 당화혈색소 6.5% 이상을 새로운 당뇨병 진단기준으로 제시하였다(Table 1) [3,13]. 당화혈색소는 검사시점부터 지난 3개월간의 평균혈당을 반영하는데, 공복에서 측정할 필요가 없으며, 운동이나 식사에 영향을 받지 않는다. 또한 혈당수치와 비교했을 때 변동성도 작고 안정성이 높다. 그 이후의 가이드라인들은 모두 당화혈색소 6.5% 이상을 진단기준에 포함한다. 당화혈색소는 그 이후 전 세계적 표준화의 필요성이 대두되어 National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP)-aligned method를 거쳐서, 현재는 International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Working Group에서 제시한 reference system을 따라서 참고물질, 참고측정방법, 참고 측정 network를 따라서 각 검사기계를 정도관리 하도록 되어있으며, NGSP 방법(%)과 IFCC 방법(mmol/mol)을 함께 제시하도록 하였다[14].
당뇨병의 진단기준의 현재
미국당뇨병학회는 매년 1월에 공식 임상저널인 Diabetes Care에 ‘Standards of Medical Care in Diabetes’라는 제목으로 당뇨병 진단 및 치료에 대한 가이드라인을 발표하고 있다[6]. 최근 당뇨병 진단기준에는 큰 변화는 없으며, 8시간 이상 금식 후 공복혈당 126 mg/dL 이상, 또는 당부하 후 2시간 혈당 200 mg/dL 이상, 또는 당화혈색소 6.5% 이상, 또는 고혈당의 증상이 있는 경우 무작위 혈당이 200 mg/dL 이상일 경우 당뇨병으로 진단한다. 대한당뇨병학회에서도 2년에 한 번 진료지침을 발표하고 있는데 올해로 제8판이 발표되었다[15]. 진단기준은 미국당뇨병학회 진단기준과 동일하다(Table 2) [6].
당뇨병의 진단기준의 미래 과제
현재 당뇨병 진단기준에 대해서는 전 세계적으로 큰 논란은 없으나, 몇 가지 연구가 필요한 부분이 있겠다. (1) 당화알부민(glycated albumin)이나 1,5-anhydroglusitol (AG), fructosamine 등, 당화혈색소와 유사하게 혈당 조절 정도를 예측하는 표지자들의 임상적 근거에 대한 연구가 좀 더 되어야 할 것 같다[16]. 예를 들면, 만성콩팥병 환자처럼 적혈구의 수명이 짧아지면서 당화혈색소의 정확성이 떨어지는 환자에서는 당화알부민의 유효성이 높을 것으로 생각되나, 이에 대한 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. (2) 65세 이상의 한국인의 30%가 당뇨병을 갖고 있으며, 50%는 전당뇨병 단계에 있는 것으로 분석된다[17]. 그렇다면 65세 이상의 한국인 성인의 80% 이상이 전당뇨병 이상이라는 건데, 이 연령대에서 당화혈색소 6.5%를 비정상이라고 판정할 수 있을까? 이에 대한 국제적인, 그리고 국내에서도 공감대가 이루어지고 보다 더 많은 연구들이 이루어져야 할 것이다. (3) 당뇨병이 없는 성인에서 이루어진 연구 12개를 모아서 분석한 한 메타분석에서 백인이 상대적으로 다른 인종보다 당화혈색소가 낮게 측정되는 것으로 분석되었다[18]. 이는 종족 간에 같은 당화혈색소 기준을 쓰는 것이 맞는가에 대한 의문을 제기한다. 이에 대해서도 향후 더 많은 연구와 논의를 통해야 할 부분이겠다.
결론
현재의 당뇨병의 진단기준이 정해지는데 많은 역학 연구들의 결과가 쌓여서 이루어졌으며, 검증을 위한 연구 결과들에서 그 진단기준들의 정확도가 증명되고 있다. 당뇨병의 진단은 공복혈당, 식후 2시간 혈당, 당화혈색소 중 한가지가 아닌, 세 가지 기준을 모두 고려해서 보다 조기에 진단하는 것이 필요하겠다.
당뇨병의 진단기준 자체에 대한 더 이상의 논란은 없으나, 특수한 상황에서의 혈당 상태를 당화혈색소가 다 반영하는데 제한점이 있어서 당화알부민이나 fructosamine, 그리고 1,5-AG 등의 다른 표지자들의 정확성에 대한 연구가 좀 더 진행되어야 할 것으로 생각된다. 또한 노령 사회에 진입하는 우리나라에서, 노인에서 같은 당뇨병 진단기준을 적용하는 것이 맞을 것인가에 대한 고민도 필요할 것으로 생각된다. 또한 종족간에 당화혈색소의 다른 진단기준을 적용해야 할 것인지에 대한 고민과 논의도 필요할 것이다.
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