서론
당화혈색소(glycated hemoglobin)와 당뇨병 합병증과의 연관성은 Diabetes Control and Complications trial과 United Kingdom Prospective Diabetes Study trial에서 잘 밝혀져 왔다[1,2]. 따라서 여러 해 동안 당화혈색소는 당뇨병 치료에 있어 치료 목표로 여겨져 왔다. 그러나 당화혈색소는 어디까지나 평균 혈당이라는 한계점을 가지고 있다. 한쪽 발은 차가운 물에 발을 담그고, 반대쪽 발은 뜨거운 물에 담갔다고 했을 때, 평균온도는 적절할 수는 있겠으나 이를 두고 편안하다고 할 사람은 없을 것이다. 마찬가지로 혈당 입장에서도 비슷한 양상을 보인다. 당화혈색소가 7%인 사람이 있을 때 적절한 혈당 범위 내에 머물면서 7%를 보이는 경우가 있는 반면, 심한 고혈당과 저혈당이 반복되지만 당화혈색소는 여전히 7%일 수도 있다. 후자의 경우를 혈당변동성이 크다고 한다. 실제 혈당변동성과 당뇨병 합병증과의 관계를 밝힌 연구들이 다수 있다. 1형당뇨병에서 혈당변동성이 나빠질수록 망막병증 및 미세알부민뇨가 많아진다는 것이 밝혀져 있다[3]. 2형당뇨병에서도 혈당변동성과 합병증과의 연관성이 밝혀져 있으며, 심지어는 사망률까지도 연관이 있다는 연구결과도 있다[4,5]. 따라서 당뇨병 합병증 관리를 위해서는 평균 혈당인 당화혈색소뿐만 아니라, 혈당변동성까지 함께 조절을 해야 한다는 결론에 점차 도달하고 있다. 이러한 맥락에서 연속혈당측정(continuous glucose monitoring, CGM)의 중요성이 점차 조명을 받게 되었다.
연속혈당측정의 원리 및 종류
자가혈당측정은 모세혈관의 혈액에 있는 혈당을 직접 측정하는 방식을 통해 측정한다. 반면, 연속혈당측정은 센서필라멘트를 피하조직에 삽입한 뒤, 혈액 속의 혈당을 직접 측정하는 대신 사이질액(interstitial fluid)으로 빠져나와 평형을 이룬 포도당을 측정하는 방식이다[6]. 센서에는 glucose oxidase가 입혀져 있어 주변 포도당을 산화시키며 발생한 전기신호를 송신기를 통해서 스마트폰과 같은 기구로 약 5분 간격으로 전송을 해준다. 이와 달리 별도의 송신기를 없애고 일체형으로 만들어서 스마트폰을 스캔할 때에 저장된 데이터를 불러오는 방식으로 작동하는 연속혈당측정도 있다.
연속혈당측정의 종류는 크게 두 가지로 분류된다. 첫째는 후향적 연속혈당측정(retrospective CGM)이라고 하는 것이 있다. 이는 연속혈당측정을 착용하고 있는 동안에는 데이터를 볼 수가 없으며, 기구를 제거한 후에 저장된 데이터를 후향적으로 분석을 하는 방식으로 사용하게 된다. 혈당을 실시간으로 보게 되면 그로 인해 중재가 자연적으로 발생을 하게 되므로, 평상시 혈당을 정확하게 평가하고자 할 때 후향적 연속혈당측정을 사용한다. 국내에는 현재 iPro2 (Medtronic)가 사용이 가능하다. 두 번째는 실시간 연속혈당측정(personal CGM)이 있다. 이는 실시간으로 혈당을 모니터 할 수 있는데, 여기에도 두 가지로 나뉜다. 먼저 real-time CGM (rtCGM)은 앞서 말한 송신기가 있어 지속적으로 디바이스로 혈당을 전송해주는 방식이며, 현재 우리나라에는 Guardian Connect (Medtronic)와 Dexcom G6(Dexcom)이 있다. 다음으로 intermittently scanned CGM(isCGM)이 있는데, 별도의 송신기가 없어 일회용으로 사용이 가능하고, 스캔을 할 때 8시간 동안 저장된 혈당 데이터가 스마트폰으로 전송이 되는 방식으로 작동을 하며, 현재 국내에는 FreeStyle Libre 1 (Abbott)이 사용가능하다. 과거 실시간 연속혈당측정(Guardian 3, Dexcom G5)은 자가혈당으로 보정값 입력을 필요로 하였으나, 현재 장비들(Guardian 4, Dexcom G6, FreeStyle Libre)은 자가혈당값 보정 없이 사용이 가능하다. rtCGM과 isCGM의 가장 큰 차이점으로는 스캔 필요성 유무와 고혈당, 저혈당 알람 기능의 유무가 있다. 다만 이후 개발되고 있거나 해외에서 먼저 사용되고 있는 연속혈당측정들은 대부분이 송신기 일체형의 rtCGM으로 발전을 해가고 있다.
연속혈당측정의 정확도
연속혈당측정의 정확도는 mean absolute relative difference (MARD) 값을 통해 평가하는 것을 표준으로 하고 있다[7]. 쉽게 설명하자면 기준 혈당값과 평균적으로 몇% 차이가 있는지를 보는 값인데, 임상적으로는 10% 미만일 경우 치료방향 결정에 활용하는 데 무리가 없다고 본다. 2010년대 초의 연속혈당측정기는 13% 이상의 MARD 값을 보였으나, 2015년경부터는 많은 기계들이 10% 미만 값을 보이고 있다[8]. 현재 국내에서 승인된 연속혈당측정의 MARD 값으로는 성인 기준으로 할 때에 FreeStyle Libre가 9.2%, Dexcom G6가 9.8%, Guardian Connect는 Guardian 3 센서 기준으로 8.7% (팔, 하루 3-4회 보정)-10.6% (복부, 하루 2회 보정)이며, Guardian 4 센서 기준으로 10.6% (팔)-10.8% (복부)를 보였다. 착용 일수에 따라서도 정확도가 차이를 보이는데, 일반적으로 착용 첫날은 상대적으로 MARD 값이 높은 수치를 보인다[9,10]. 임신 중의 정확도를 검증한 결과가 있는데, Dexcom G6의 경우 10.3%, FreeStyle Libre의 경우 12.3%의 MARD 값을 보였다[11,12]. 입원환자에서는 상대적으로 조금 MARD 값이 높았는데, Dexcom G6의 경우 12.8%, Libre Pro (후향적 연속혈당측정)의 경우 14.8%의 값을 보였다[13,14].
연속혈당측정의 해석
연속혈당측정의 데이터를 해석함에 있어 표준이 되는 지표는 목표 범위 내 시간(time in range)이다. 하루 중 모든 시간대의 혈당을 연속적으로 알 수 있으므로 목표가 되는 혈당 범위에 얼만큼의 시간 동안 도달해 있는지를 평가하는 것이다[15]. 아울러 저혈당 발생시간(time below range)과 고혈당 발생시간(time above range)도 함께 평가한다. 당화혈색소도 목표 값이 있듯이, 목표 범위 내 시간도 가이드라인에서 제시하는 목표 값이 있다. 일반적으로 1형, 2형 당뇨병 모두 70-180 mg/dL 목표 범위 내 시간이 70% 초과하는 것을 목표로 하며, ＜70 mg/dL 저혈당 발생시간은 4% 미만으로 하고 ＜54 mg/dL 저혈당 발생시간은 1% 미만으로 하는 것을 목표로 한다. 고령이나 저혈당 위험이 높은 고위험군의 경우는 저혈당을 더 줄이는 것을 목표로 하여, 70-180 mg/dL 목표 범위 내 시간은 50% 초과로 하되, ＜70 mg/dL 저혈당 발생시간은 1% 미만, ＜54 mg/dL 저혈당 발생시간은 0%를 목표로 한다. 임신 중 연속혈당측정의 목표 값은 상이한데, 임신한 1형당뇨병 환자의 경우는 63-140 mg/dL 목표 범위내 시간이 70% 초과되는 것을 목표로 하며, ＜63 mg/dL 저혈당 발생시간은 4% 미만, ＜54 mg/dL 저혈당 발생시간은 1% 미만을 목표로 한다. 임신한 2형당뇨병 환자나 임신성당뇨병 환자에 있어서는 아직까지 임상근거가 부족하여 연속혈당측정의 목표 값을 제시하지 않고 있다.
목표 범위 내 시간과 당화혈색소의 연관관계에 대한 연구도 있는데, 목표 범위 내 시간 70%에 해당하는 당화혈색소는 한 연구에서 7%, 다른 연구에서 6.7%를 보인 바 있어 가이드라인에서 제시하는 당화혈색소의 목표 값과 유사함을 확인할 수 있다[15]. 아울러 목표 범위 내 시간이 10% 증가할 때마다 당화혈색소는 약 0.5% 감소한다[15]. 연속혈당측정 정보를 해석할 때는 다음 지표들을 보도록 정한 바 있다(Table 1) [15].
위 정보들을 일목요연하게 한 장에 볼 수 있도록 활동혈당개요(ambulatory glucose profile) 보고서 양식을 정해 두었으며, 각 연속혈당측정기마다 변형하여 제시하고 있다[16].
1형당뇨병에서의 임상근거
연속혈당측정에 대한 임상연구는 전통적으로 1형당뇨병 환자들을 중점으로 진행되었다. GOLD 연구와 DIAMON 연구는 각각 rtCGM의 유효성을 입증한 무작위대조군연구로, 일일다회주사(multiple daily injection)를 받는 1형당뇨병 환자들을 대상으로 하였다[17,18]. 해당 연구에서 최소 하루에 4회 이상 자가혈당측정(self-monitoring of blood glucose)을 하는 군과 rtCGM (Dexcom G4)을 지속적으로 사용하는 군으로 나누어 6개월 동안 추적하였다. 연속혈당측정을 사용하는 군의 당화혈색소 수치는 GOLD 연구에서 0.43%, DIAMON 연구에서 0.6% 호전되었다. 실제로는 하루에 4회 이상 자가혈당측정을 실시하는 환자들이 많지 않다는 점과 1형당뇨병에서 인공 췌장 이외에 다른 대안이 많지 않다는 점을 고려했을 때, 상당한 발전이라고 여길 수 있을 것이다[19].
대표적인 isCGM 연구로는 IMPACT 연구가 있는데, 하루에 4회 이상 자가혈당측정을 실시하는 1형당뇨병 환자들에게 isCGM의 효과를 입증한 무작위대조군연구이다[20]. 별도의 교육 없이 FreeStyle Libre 1을 제공하여 6개월 동안 추적 평가한 결과, 1차 유효성평가인 ＜70 mg/dL 저혈당 발생시간은 유의미하게 호전되었지만, 2차 유효성평가 변수였던 당화혈색소는 뚜렷한 개선을 보이지는 않았다. 이후 최근 FLASH-UK 연구에서 1형당뇨병에서 isCGM (FreeStyle Libre 2)을 이용한 무작위대조군연구가 진행되었으며, 자가혈당측정군 대비 당화혈색소 0.5% 정도의 개선 효과를 보였다[21]. 두 연구의 차이로는 IMPACT 연구는 기저 당화혈색소 7.6%로 비교적 조절이 잘되는 환자를 대상으로 하였고(FLASH-UK는 약 8.6%), 1차 유효성평가 변수가 각각 저혈당 발생시간과 당화혈색소로 차이가 있었으며, FLASHUK에서는 알람 기능이 추가된 FreeStyle Libre 2를 사용하였다는 점에서 차이를 보인다.
연속혈당측정 사용 시 구조화된 교육(structured education)의 효과를 입증한 연구들도 있는데, FLASH 연구에서는 일일다회주사를 시행 중인 1형(85%) 및 2형(15%) 환자들에게 isCGM (FreeStyle Libre 1)을 제공하면서 구조화 된 교육 실시군과 미실시군을 비교한 결과, 저혈당뿐 아니라 당화혈색소도 함께 향상되는 것을 확인하였다[22]. 아울러 국내에서 진행된 무작위대조군연구에서는 1형당뇨병에서 rtCGM (Dexcom G5)을 착용하면서 구조화된 교육을 실시한 경우 일반 교육만 시행한 군에 비해 3개월째에 당화혈색소 0.5% 호전이 되었다[23].
1형당뇨병에서 적절한 연속혈당측정 시작 시기에 대한 연구들이 있다. 한 코호트 연구에서는 새롭게 진단된 1형당뇨병 환자들을 대상으로 3년 동안 연속혈당측정 사용군이 비사용군에 비해 당화혈색소의 현저한 개선을 보였다[24]. 흥미로운 점은 이후 연장연구에서 연속혈당측정 비사용군에서 다시 연속혈당측정을 시작한 사람은 7년 시점에서 당화혈색소가 개선이 되었지만 초기부터 연속혈당측정을 사용한 환자에 비해 개선 정도가 낮았다[25]. 또한 다른 코호트 연구에서는 새롭게 진단된 소아 1형당뇨병 환아를 대상으로 진단 1개월 이내로 연속혈당측정을 사용하였을 때 과거 대조군 코호트(56.2% 연속혈당측정 사용, 1.8%가 1개월 이내로 사용)와 비교 시 1년간 유의미한 당화혈색소 개선 효과를 보였다[26]. 이러한 결과들은 1형당뇨병에서 연속혈당측정은 조기에 사용하는 것이 바람직하다는 점을 시사하며 가이드라인에도 반영이 되어 있다[27].
2형당뇨병에서의 임상근거
2형당뇨병 환자에서의 연속혈당측정 임상연구 또한 최근 많이 발표되고 있다. 먼저 일일다회주사 요법 중인 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 DIAMOND 연구가 있으며 1형당뇨병 DIAMOND 연구와 유사한 설계로 진행이 되었으며 자가혈당측정군 대비 rtCGM (Dexcom G4) 사용 시 6개월 간 당화혈색소 0.3% 호전효과를 보였다[28]. 일일다회주사 및 인슐린펌프를 사용 중인 2형당뇨병 환자에서 진행이 된 isCGM (FreeStyle Libre 1) 연구로는 REPLACE 연구가 있는데, 자가혈당측정군 대비 isCGM군에서 1차 유효성평가 변수였던 당화혈색소의 유의미한 개선은 보이지 못하였고, 다만 ＜70 mg/dL 저혈당 발생시간에서는 개선을 보였다[29]. 다른 무작위대조군연구에서는 REPLACE 연구와 달리 구조화된 교육을 시행하며 isCGM을 일일다회주사 중인 2형당뇨병 환자에게 적용했으며, 여기서는 자가혈당측정군 대비 유의미한 당화혈색소 개선을 보였다[30].
기저인슐린 투약 중인 2형당뇨병 환자에서의 주요 무작위대조군연구로는 MOBILE 연구가 있다[31]. 해당 연구에서 자가혈당측정군 대비 rtCGM (Dexcom G6)을 지속 사용 시 8개월간 당화혈색소 0.4% 및 목표 범위 내 시간 15%, ＜70 mg/dL 저혈당 발생시간 0.24%가 호전되었다. 이후 6개월간의 연장연구에서 연속혈당측정군 중 일부는 연속혈당측정을 중단하였는데, 당화혈색소 및 목표 범위 내 시간의 악화를 관찰할 수 있었다[32]. 기저인슐린을 사용한 대상자와 비인슐린 치료 요법 중인 대상자가 모두 포함된 군에서의 연구도 진행이 되었는데, rtCGM (Dexcom SEVEN)을 이용한 무작위대조군연구에서는 3개월간 연속혈당측정을 지속 사용시 당화혈색소 약 0.5% 감소효과를 보였다[33]. 여기서도 연속혈당측정을 중단하고 1년 시점까지 관찰을 하였는데, MOBILE 연구와는 다르게 연속혈당측정을 중단하여도 어느 정도 당화혈색소 개선 효과가 남아 있는 것을 볼 수 있었다. 유사한 대상자를 대상으로 isCGM (FreeStyle Libre 1)을 사용한 무작위대조군연구도 국내에서 진행이 되었는데, 중재군은 isCGM을 착용하면서 식후 혈당에 따라 대상자가 직접 혈당조절에 적절히 식사요법을 시행하도록 하였다[34]. 자가혈당측정군 대비 3개월째에 당화혈색소 0.5% 호전을 보였으며, 체중감소 효과 또한 보였다.
비인슐린 치료 2형당뇨병 환자에서의 임상연구도 진행이 되었는데, IMMEDIATE 연구에서는 isCGM (FreeStyle Libre 1)을 4개월간 지속 사용하며 구조화된 교육을 제공한 군에서 자가혈당측정군 대비 당화혈색소 0.3% 개선 효과를 보인 바 있다[35]. 다른 무작위대조군연구에서는 isCGM을 3개월간 착용하도록 하고, 이후 중단한 뒤 6개월 시점까지 관찰을 하였다. 여기서는 3개월 시점에는 자가혈당측정군 대비 유의미한 차이를 보이지는 않았으나, 오히려 중단 뒤 6개월 시점에서 당화혈색소 0.3% 정도의 유의미한 혈당 개선 효과를 보였다[36]. 모든 환자가 기저인슐린을 사용한 MOBILE 연구와는 다르게 비인슐린 치료환자가 다수 포함된 연구들에서는 연속혈당측정을 중단하여도 그 효과가 남아있는 것을 볼 수 있다.
같은 맥락에서 비인슐린 치료 2형당뇨병 환자에서 연속혈당측정의 단기간 간헐적 사용에 대한 효과를 검증한 국내 무작위대조군연구도 있다. 3제 이상의 경구약제로 조절이 되지 않는 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 중재군은 1주간의 rtCGM (Guardian Connect)을 한번 사용하였으며, 다른 중재군은 3개월째에 한차례 더 1주간의 rtCGM을 반복사용 하였다. 양군 모두 자가혈당측정군 대비 3개월째에 당화혈색소 0.6% 정도 호전시켰으나, 6개월째에는 3개월째에 한 차례 더 반복사용한 군에서만 유의미한 감소효과가 유지되었다[37]. 다른 연구에서는 비인슐린 치료 2형당뇨병 환자 대상으로 여러 생활습관 정보를 수집하는 어플리케이션의 효과를 검증하는 무작위대조군연구를 시행하였는데, 여기에서 어플리케이션 사용에 더해 3개월 간격으로 1주씩 rtCGM(Dexcom G5)을 사용한 경우 추가적인 당화혈색소 개선 효과를 1년간 보인 바 있다[38].
결론
당뇨병 치료에 있어서 단순히 혈당을 낮추는 것만으로는 합병증 예방에 한계가 있음이 밝혀져 왔으며, 혈당변동성을 고려하여 적절 범위에 유지가 되도록 하는 것의 중요성이 지속해서 밝혀져 가고 있다. 이에 연속혈당측정의 임상적 유용성이 대두되고 있으며 수많은 임상근거들이 쌓여가고 있다. 현재 1형당뇨병에서는 표준치료로 자리를 매김하고 있으며, 국제 및 국내 가이드라인에서 사용을 강력히 권고하고 있다[39]. 2형당뇨병에서도 일일다회주사에서부터 기저인슐린 및 비인슐린 치료 중인 환자에 이르기까지 다양한 임상근거들이 지속 확대되고 있다. 연속혈당측정의 강점은 모든 단계의 당뇨병 환자에서 효과를 보인다는 점이다. 다음 단계의 치료 선택지가 많지 않은 일일다회주사가 필요한 1형 및 2형당뇨병 환자에서 강력한 치료가 되며, 기저인슐린으로 조절되지 않는 환자에서는 일일다회주사로 이행하기 전 시도 해 볼 수 있는 치료 선택지가 될 수 있으며, 경구약으로 조절되지 않는 환자에서도 약제 증량 및 주사제 치료를 대체할 수 있는 치료 선택지가 될 수 있을 것이다. 빠르게 발전하는 기술 및 임상근거들로 인해 당뇨병 치료에 있어 연속혈당측정 도입의 확대는 불가피한 흐름으로 보인다. 반면, 여전히 착용감과 비용 및 과도한 데이터 해석에 대한 제도적 개선이 필요하다. 아울러 비용효과 분석을 통한 적절한 사용대상 및 사용 빈도에 대한 검증 또한 남은 과제이다.
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