서론
대장 용종(polyp)은 대장의 주변 정상 점막보다 돌출되어 혹의 형태를 가진 병변을 통칭하는 용어이다. 대장내시경 중 발견되는 대부분의 용종은 양성 용종이며, 용종 형태의 대장암은 상대적으로 드물게 발견된다. 샘종(adenoma)과 톱니모양 용종(serrated polyp)은 대장 상피에서 기인하는 대표적인 대장의 양성 용종으로 톱니모양 용종 중 증식 용종(hyperplastic polyp)을 제외한 목없는 톱니모양 병변(sessile serrated lesion) 및 전통 톱니모양 샘종(traditional serrated adenoma)은 기존의 샘종과 함께 대장암 전구 병변으로 알려져 있다. 따라서 샘종과 톱니모양 용종을 발견하고 진단하여[1], 내시경으로 제거한 후 감시함으로써 대장암을 예방할 수 있다[2,3]. 이 논문에서는 대장암 예방과 관련된 용종의 내시경적 진단 및 절제, 절제 후 감시 전략 수립을 논하기에 앞서 대표적인 대장 용종인 대장 샘종과 톱니모양 용종의 특성과 이들 병변을 통한 대장암 발생 경로에 대해 살펴보고자 한다.
대장 샘종
대장 샘종은 대장 상피에서 기인하는 양성 신생물로 대표적인 대장암 전구 병변으로 알려져 있다. 전체 병변에서 조직학적으로 융모 모양 특성을 보이는 비율이 25% 미만인 경우는 대롱 샘종(tubular adenoma), 25%에서 75% 사이인 경우는 대롱융모 샘종(tubulovillous adenoma), 75% 이상인 경우는 융모 샘종(villous adenoma)으로 구분하며[4], 이형성(dysplasia)의 정도에 따라 저등급 이형성과 고등급 이형성으로 분류할 수 있다[5]. 대롱융모 또는 융모 샘종에 해당하는 경우, 고등급 이형성을 동반한 경우, 10 mm 이상인 샘종 중 한 가지라도 해당이 되면 진행 샘종(advanced adenoma)이라고 일컫는다. 대장 샘종을 크기에 따라 분류할 때에는, 1-5 mm 크기의 미소 샘종(diminutive adenoma), 6-9 mm 크기의 작은 샘종(small adenoma), 10 mm 이상인 큰 샘종(large adenoma)으로 구분한다. 샘종의 크기는 조직학적인 진행 정도와 관련성이 있다. 한 연구에 따르면, 13,992명의 선별 대장내시경 검사 중 제거한 5,891개의 용종 중 샘종은 3,469개였고, 그 중 64%가 미소샘종, 20%가 6-9 mm 크기의 작은 샘종이었고, 16%가 10 mm 이상의 큰 샘종은 16%였다[6]. 이 중 조직 소견에서 융모 조직 소견, 고등급 이형성, 또는 대장암을 포함하고 있는 병변은 1-5 mm 크기의 미소 샘종에서는 1.7%, 6-9 mm 크기의 작은 샘종에서는 6.6%, 10 mm 이상으로 큰 샘종에서는 30.6%로 확인되었다. 국내 3차 의료기관에서 수행한 다기관 전향 연구에 의하면, 평균 연령 52.1세인 무증상 성인 3,951명에서 발견된 1,310개의 대장 신생물 중 92.8%는 10 mm 미만의 대롱 샘종이었고, 진행 샘종은 2.1%, 대장암은 0.1%에서 발견되었다[7]. 임상에서 대장내시경 중 발견되는 대장 용종의 약 70-90%는 크기가 10 mm 미만이다[8]. 한편, 10 mm 미만 크기 샘종을 2-3년 추적 관찰할 경우, 크기가 10 mm 이상으로 커지거나, 융모 조직 소견 또는 고등급 이형성으로 진행한 경우는 6%였고, 대장암으로 진행한 경우는 0.1%에 불과하여[9], 10 mm 미만의 작은 대장 샘종은 대부분 진행 속도가 느림을 알 수 있다.
톱니모양 용종
1996년 Torlakovic와 Snover [10]가 증식 용종증(hyperplastic polyposis)으로 생각했던 증례들의 조직병리 소견을 재검토한 후, 기존의 증식 용종과 유사하지만 조직학적으로 차이를 보이고 대장암 발생과 관련이 있을 것으로 추정되는 목없는 톱니모양 샘종(sessile serrated adenoma)을 처음 보고하였다. 그러나 목없는 톱니모양 샘종의 개념은 이후 수년간 잘 받아들여지지 않다가, 2003년 현미부수체 불안정성(microsatellite instability-high) 대장암과 목없는 톱니모양 샘종이 관련 있음이 보고되면서[11,12], 대장암의 주요 전구 병변으로 받아들여지기 시작했다. 여기에서 ‘톱니모양’이라는 용어는 내시경 소견이 아닌 현미경 소견에서 관찰되는 대장 상피샘 내강의 톱니모양 변화를 지칭하는 것으로, 이후 여러 문헌에서 목없는 톱니모양 샘종, 목없는 톱니모양 용종(sessile serrated polyp), 목없는 톱니모양 샘종/용종(sessile serrated adenoma/polyp) 등 다양한 용어로 사용되다가 2019년 세계보건기구의 대장 종양 분류에서는 목없는 톱니모양 병변(sessile serrated lesion)이라는 용어로 통일하였고[13,14], 톱니모양 용종은 증식 용종, 목없는 톱니모양 병변, 전통 톱니모양 샘종을 포함하는 포괄적인 용어로 사용하고 있다(Table 1) [13,14].
1. 목없는 톱니모양 병변
목없는 톱니모양 병변은 주로 근위(몸쪽, proximal) 결장에서 발견되며, 육안소견은 편평하거나 돌출되었더라도 목이 없는 형태를 보인다(Table 2) [14]. 평균 크기가 5-7 mm로 평균 크기가 5 mm 이하인 증식 용종보다 큰 편이며, 병변의 색깔은 기존의 샘종과는 다르게 주변 점막과 유사하거나 오히려 창백하게 보이기도 한다. 병변 표면은 점액으로 덮여 있거나 병변 가장자리에 찌꺼기가 테두리를 두른 듯 부착되어 있는 경우도 있다. 병변은 주변 점막과 경계가 명확하지 않은 경우가 종종 있고, 뭉게구름 모양의 표면, 비대칭형의 불규칙한 모양을 특징으로 한다. 목없는 톱니모양 병변이 알려지면서 내시경 및 부검 연구를 통해 유병률이 보고되었는데, 대장암 발생 평균 위험도인 성인에서는 평균 2-8%의 빈도로 목없는 톱니모양 병변이 발견되지만, 목없는 톱니모양 병변을 잘 발견하는 내시경 의사 또는 의료기관에서는 13-20%로 더 높은 빈도로 발견하는 것으로 알려져 있다[14]. 한편, 기존의 샘종은 기본적으로 이형성(dysplasia)을 동반하고 있으나, 목없는 톱니모양 병변에서는 극히 일부에서만 이형성을 동반하고 있다. 목없는 톱니모양 병변에서 이형성이 발생하는 빈도는 4-8%로 추정되며[15,16], 대장암 발생 평균 위험 인구집단에서 이형성을 동반한 목없는 톱니모양 병변은 약 0.5%의 빈도로 발생하는 것으로 보고된 바 있다[17]. 부검을 통한 연구에 따르면 목없는 톱니모양 병변의 유병률은 국가와 지역, 연령에 따라 차이를 보이는데, 영국, 뉴질랜드, 미국 등 서양에서 유병률이 높고, 싱가포르와 일본에서는 유병률이 낮았다. 같은 국가에서도 도시지역이 외곽지역에 비해 유병률이 높고, 연령이 증가할수록 톱니모양 용종의 유병률이 높은 경향을 보였다[14]. 목없는 톱니모양 병변 유병률에 대한 국내 자료는 잘 알려져 있지 않은데, 2005년부터 2012년 사이의 국내 단일 기관 건강검진 자료를 후향 분석한 연구에서는 50세 이상 성인에서 톱니모양 병변의 유병률은 15.3%였지만, 목없는 톱니모양 병변의 유병률은 0.5%에 불과하였다[18]. 그러나 이 연구는 목없는 톱니모양 병변에 대한 개념이 널리 알려지기 전의 자료를 분석한 것으로 실제 유병률은 이보다 높을 것으로 생각한다. 국내 한 단일 기관 후향 연구에 따르면, 처음에 증식 용종으로 진단된 용종을 두 명의 소화기 병리의사가 재검토하였을 때, 18.4%가 목없는 톱니모양 병변으로 재분류 되었으며[19], 단일 기관의 선별 대장내시경 전향 코호트를 분석한 다른 연구에서는 근위 결장 톱니모양 용종 발견율이 5.3%라고 보고하였다. 좀 더 최근의 건강검진 코호트를 기반으로 한 국내 단일 연구에서는 최근 5년 이내 대장내시경을 받은 적이 없는 성인 중 2.3%에서 목없는 톱니모양 병변이 발견되었다[20].
2. 증식 용종
증식 용종은 목없는 톱니모양 병변과 달리 원위(먼쪽, distal) 결장에서 더 빈번하게 발견되며, 크기는 대부분 5 mm 이하로 작고, 창백한 원형 또는 타원형의 모양의 편평한 모양을 가진다(Table 2). 목없는 톱니모양 병변에서 관찰되는 구름 모양의 표면이나 비대칭의 불규칙한 형태는 증식 용종에서는 잘 관찰되지 않는다. 증식 용종은 조직학적으로 미세수포성 증식 용종(microvesicular hyperplastic polyp)과 술잔세포 풍부 증식 용종(goblet cell-rich hyperplastic polyp)으로 세분화할 수 있는데, 아직 이 두 가지 아형의 임상적 의의에 대해서는 잘 알려져 있지 않다[14].
3. 전통 톱니모양 샘종
목없는 톱니모양 병변보다 먼저 알려진 전통 톱니모양 샘종은 증식 용종이나 목없는 톱니모양 병변과는 조직학적으로 다른 양상의 톱니모양 변화를 보이며, 호산성 세포질을 가진다. 내시경 소견에서도 증식 용종이나 목없는 톱니모양 병변과 달리 발적을 동반한 융모 형태의 표면을 보이며, 때로는 솔방울 모양을 보이기도 한다. 주로 호발하는 부위는 원위 결장이며, 대장암 평균 위험 인구집단을 대상으로 대장내시경을 할 경우, 0.1-0.7%의 빈도로 드물게 발견된다[14]. 목없는 톱니모양 병변은 대부분 이형성을 동반하지 않지만, 전통 톱니모양 샘종은 기본적으로 이형성을 동반하고 있다. 애초에 전통 톱니모양 샘종을 지칭하던 용어는 ‘톱니모양 샘종’이었으나, 나중에 발견된 목없는 톱니모양 병변과 구분하기 위해 ‘전통 톱니모양 샘종’이라는 용어를 사용하게 되었다[11,21].
대장암의 발생 과정
앞서 기술한 바와 같이 크기가 작은 대장 샘종의 진행 속도는 매우 느려서 대장 샘종이 대장암으로 진행하는 데에는 대개 10-15년의 시간이 걸리는 것으로 추정된다. 그러나 발견된 대장 샘종을 제거하지 않고 긴 시간동안 추적하는 연구는 현실적으로 수행되기 어렵기 때문에 대장암으로의 진행 속도에 대한 추정은 역학 연구와 대장암 암화 과정의 분자생물학적 기전에 대한 이해를 기반으로 한다. 대장암의 발생 과정에서 정상 점막에서 양성 종양이 발생하는 데에는 30년에서 60년이 소요되지만, 일단 양성 종양이 발생하면 그 이후 대장암으로 진행하는 데에는 암화 경로의 종류에 따라 10-20년이 소요될 수도 있고, 불과 1-5년 사이에 대장암으로 진행할 수도 있다[22]. 대장암이 발생하는 대표적인 암화 경로로는 염색체 불안정성(chromosomal instability) 경로와 현미부수체 불안정성 경로, 톱니모양 경로가 있는데[22], 이 중 염색체 불안정성 경로를 통한 암화 과정에서는 샘종 발생 초기부터 APC 유전자 또는 그 외 Wnt 신호전달 체계와 관련된 유전자 변이를 동반하며 이후 다양한 유전자 변이가 누적되면서 대장암으로 진행하므로 대개 10년 이상의 기간이 소요되는 것으로 알려져 있다[22]. 반면, 현미부수체 불안정성 경로를 통한 암화 과정으로 대장암이 발생하는 경우에는 불일치복구유전자(mismatch repair gene)의 기능 장애로 인해 틀이동 돌연변이(frameshift mutation)가 누적되면서 양성 종양에서 대장암으로 진행하는 데에 불과 1-5년 밖에 걸리지 않는다. 이론적으로는 40세에 발생한 대장 샘종이 염색체 불안정성 암화 경로를 밟는다면, 50세가 넘어서 대장암으로 진행하지만, 현미부수체 불안정성 경로를 밟는다면, 40대 초반에 대장암으로 진행할 수 있다는 의미이다. 톱니모양 경로를 통한 암화 과정의 속도는 잘 알려져 있지 않으나, 일반적으로 이형성을 동반하지 않은 목없는 톱니모양 병변은 작은 대장 샘종과 마찬가지로 10년 이상의 긴 시간에 걸쳐 대장암으로 진행할 것으로 추정되지만, 이형성을 동반한 목없는 톱니모양 병변은 약 75%에서 현미부수체 불안정성을 동반하고 있어[23], 더 빠른 속도로 대장암으로 진행할 가능성이 있다. 산발성 대장암의 약 65-75%가 염색체 불안정성 경로를 통해 발생하고[24,25], 약 15%는 톱니모양 암화 경로를 통해 발생하는 것으로 추정된다[26]. 현미부수체 불안정성 경로를 통해 발생하는 대장암의 비율도 높게는 전체 대장암의 15% 정도까지 될 것으로 추정한다[22]. 따라서 약 85%의 대장암은 10년 이상에 걸쳐 대장 샘종이나 목없는 톱니모양 병변과 같은 전구 병변 상태에 있다가 발생하므로, 대장내시경을 통해 전암 병변을 발견하여 제거하는 전략이 대장암 예방에 유효할 것으로 기대할 수 있다.
요약 및 결론
암을 예방하기 위해서는 해당 암의 전암 병변의 특성이 잘 정립이 되어 있고, 전암 병변을 효과적으로 발견하고 제거할 수 있는 수단이 있어야 한다. 전암 병변에서 암으로 진행하는 속도가 지나치게 빠른 경우는 선별 검사를 시행하더라도 이미 암이 진행된 상태에서 발견되거나, 전암 병변을 제거하더라도 2차적으로 발생하는 암을 예방하기 어렵기 때문에 암화 과정이 느린 쪽이 예방 측면에서 유리하다. 대장암은 이러한 조건들을 잘 만족하는 암이다. 다시 말해서, 대부분의 대장암은 염색체 불안정성 경로와 톱니모양 경로를 통해 10년 이상의 긴 시간에 걸쳐 이루어지며, 대표적인 대장암 전구 병변인 대장 샘종과 톱니모양 용종은 대장내시경으로 발견하여 제거할 수 있으므로, 사람에게 발생하는 다양한 암 중에서 가장 효과적으로 예방 가능한 암 중 하나이다. 효과적이고 효율적인 대장암 예방을 위해 내시경을 시행하는 의사는 대장 용종의 내시경 진단과 절제법, 절제 후 감시 전략을 숙지해야 한다.
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