서론
소아청소년 비만은 현재 우리나라뿐만 아니라 세계적으로 증가 추세에 있다[1-3]. 이러한 추세는 코로나 유행 시기에 사회적인 격리로 인한 생활습관 변화로 인해 더 심화되어 왔다[4,5]. 소아청소년 비만은 성인 비만으로 이행될 가능성이 높고, 어린 나이에도 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 비알코올지방간질환, 수면무호흡증, 다낭성 난소증후군 등의 다양한 동반질환이 발생하므로 예방과 치료가 필요하다[6-10]. 소아청소년 연령대에서의 비만 치료는 일반적으로는 식이, 운동, 행동치료를 통한 생활습관 교정이 주를 이루어 왔다[11]. 이를 통해 비만에서 벗어나는 소아청소년들도 있으나 여러가지 사회적, 경제적, 개인적인 이유로 노력해도 해결되지 않고 비만동반질환으로 고생하는 경우가 많은 것이 현실이다. 그로 인해 소아청소년 연령층에서도 비만치료제를 사용하는 것에 많은 연구들이 있어 왔다. 미국에서는 2023년 발표된 미국소아과학회 가이드라인에서 일정 수준 이상 비만의 경우에는 적극적으로 비만약물치료 및 수술치료를 사용하는 권고안을 최초로 발표하였다[12]. 우리나라에서도 불과 10년 전만 해도 흔하지 않았던 2, 3단계의 심한 비만 소아청소년이 진료실을 방문하고, 합병증을 진단받는 케이스들이 점점 증가하고 있다. 기존에 해오던 집중적인 식사치료, 운동치료와 행동치료가 효과가 있음이 다수의 연구에서 입증되어 있으나, 추가적인 치료가 필요한 소아청소년에게는 비만치료제 사용을 고려해 보는 것도 필요할 것이다. 이 논문에서는 소아청소년 비만에서 고려하게 되는 약제들인 메트포민(metformin), 오르리스타트(orlistat), 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 receptor agonist), 펜터민(phentermine), 펜터민/토피라메이트(topiramate) 복합제 등의 치료효과와 부작용에 대해서 기술하고자 한다.
소아청소년 비만의 일차치료는 생활습관 교정치료를 우선적으로 고려하여야 한다. 생활습관 교정치료만으로 비만치료에 성공하지 못한 경우 생활습관 교정치료에 더하여 고려해볼 수 있는 치료가 비만약물치료이다. 소아청소년 비만의 비만약물치료 적응증은 만 10세 이상에서 체 량지수(body mass index, BMI)가 95백분위수 이상이면서 체중과 관련된 동반질환이 있는 경우이거나, BMI가 95 백분위수의 120% 이상이면서 생활습관 교정치료에 반응이 없는 경우이다[11,13]. 소아청소년의 경우 비만치료제의 종류에 따라 허가연령이 다르기 때문에 처방 시 주의하여야 한다.
메트포민
메트포민은 인슐린 반응개선제(insulin sensitizer)로 제2형 당뇨병의 치료제로써 10세 이상의 제2형당뇨병 소아청소년에서 주로 사용하는 약제이다. 메트포민은 당뇨병전단계, 다낭성 난소증후군, 비정형 항정신성약물로 인한 체중 증가를 막는 목적, 비만으로 인하여 인슐린 저항성이 심한 경우 등에서 사용해 볼 수 있으나, 식품의약품안전처의 허가범위를 벗어나므로 사용은 제한적이다. 메트포민은 비구아니드(biguanide) 계열의 약물로 간에서 포도당의 생성을 억제하고, 장에서 포도당의 흡수를 억제하며, 인슐린 감수성을 높여서 혈중 포도당 농도를 낮추는 역할을 한다. 또한 식욕을 줄여준다는 보고도 있으나, 비만치료제로는 허가 받지 못하였다. 2017년에 소아청소년을 대상으로 시행한 메타분석에서 메트포민은 의미 있는 체중감량 효과를 보여주었으나, 그 정도는 크지 않았다. 메트포민은 BMI Z-score를 낮추었고(-0.10; 95% confidence interval [CI], -0.17 to -0.03) BMI도 낮추었다(-0.86; 95% CI, -1.44 to -0.29) [14]. 2단계 비만 아상 심한 비만(평균 BMI, 34.6 kg/m2)인 6-12세의 소아청소년 100명을 대상으로 시행한 무작위 대조시험에서 6개월 동안 생활습관 교정치료와 함께 메트포민 1,000 mg을 하루 2회 복용한 군에서 약 1 kg/m2의 BMI 감소를 보였다는 보고도 있다[15]. 이와 같이 체중감량 효과가 제한적이기 때문에 체중감량 비만치료제로 취급하고 있지는 않다. 메트포민의 부작용으로는 복부팽만감, 구역, 구토, 설사 등이 있으며, 심각한 부작용으로는 젖산산증(lactic acidosis)도 있으나 소아청소년에서는 드물게 나타난다[16].
오르리스타트
오르리스타트는 위장관계 지질분해효소 억제제로 12세 이상에서 사용 가능한 비만치료제이다. 오르리스타트는 췌장 및 위의 지질분해효소를 억제함으로 지방의 흡수를 30% 정도 줄이는 효과를 보인다고 보고되고 있다. 539명의 BMI 95백분위수 이상인 12-16세 청소년을 대상으로 54주 동안 시행한 다기관 무작위 대조시험에서 오르리스타트를 사용한 군의 BMI는 기준치에 비해 0.55 kg/m2 감소한 반면, 위약군은 0.31 kg/m2 증가하는 결과를 보였다[17]. 2017년도에 보고된 12-17세 청소년 779명(기준 BMI, 37.4 kg/m2)을 대상으로 한 메타분석에서 오르리스타트군의 BMI 변화가 -0.94 (95% CI, -1.58 to -0.30)로, 위약군의 BMI 변화인 -0.50 (95% CI, -7.62 to 6.62)에 비해 더 크게 변화되었음을 보여주었고, 절대적인 체중 변화는 +1 lb에서 -12 lb 사이임을 보여주었다[14]. 주된 부작용인 위장관계 부작용은 오르리스타트군에서 더 자주 보고되었다[17]. 용량은 120 mg 하루 3회까지 사용 가능하며, 지용성비타민인 비타민 A, D, E가 흡수되지 못하므로 필요 시 비타민제 보충을 고려하여야 한다. 오르리스타트의 부작용으로는 steatorrhea, fecal urgency, flatulence 등이 보고되고 있고, 이들은 치료 조기 중단의 주요 사유가 되므로 주의를 요한다[17,18].
글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제
GLP-1 수용체 작용제는 체내에서 생성되고 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 분해되는 GLP-1의 유사체로, DPP-4에 의해 가수분해되지 않도록 만들어진 제제이다. GLP-1 수용체는 췌장의 b, a, d 세포, 췌관, 신장, 폐, 심장, 면역세포, 말초 및 중추신경계 등에 존재하며, GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 수용체가 존재하는 여러 조직에서 다양한 효과를 나타낸다[19]. GLP-1 수용체 작용제로는 liraglutide, exenatide, dulaglutide, semaglutide 등이 있는데, 이들은 중추신경계에 작용하여 배고픔을 억제하고 위 배출을 늦춰주는 효과가 있다. 우리나라에서 소아청소년 비만치료제로 식품의약품안전처 허가가 난 제제는 long acting GLP-1 수용체 작용제인 liraglutide이며, 만 12세 이상에서 생활습관 교정치료와 병행하여 사용할 수 있으며, 초기 BMI가 성인의 30 kg/m2 이상에 해당하는 비만 환자 및 체중이 60 kg을 초과하는 환자에 한해서 사용할 수 있다(Table 1) [20]. 치료 시작 이후에는 치료반응평가가 필요하며, 3.0 mg/일 용량 또는 최대 내약 용량으로 12주간 투여한 후 BMI 또는 BMI Z-score의 최소 4% 이상 감량되지 않은 경우에는, 이 약 치료를 중단하고 재평가해야 한다. 2, 3단계 비만 소아청소년을 대상으로 exenatide로 시행한 두 개의 무작위 대조군 임상시험에서 치료 3개월 이후에 BMI와 체중의 상당한 감량을 보였다[21,22]. 6개월 동안 2, 3단계 이상 청소년을 대상으로 exenatide로 시행한 무작위 대조군 임상시험에서는 BMI의 상당한 감소와 혈당과 콜레스테롤의 호전을 확인하였다[23]. 최근 만 12세 이상의 생활습관교정으로 반응이 없는 비만 소아청소년을 대상으로 시행한 무작위 대조시험에서 liraglutide를 투약한 군이 위약군에 비하여 체중감량에 효과적임을 확인하였다[24]. 54주간 시행하였고, 두 군 간에 체중은 약 4.5 kg 차이를 보였고, BMI는 약 5% 정도, BMI standard deviation score는 약 0.22 정도 감소하였다. 치료 시작 시에는 하루 0.6 mg을 피하주사로 투여하였고, 점차 증량하여 최대 하루 3.0 mg 투여하여 유지하였다. 주된 부작용으로 구역, 구토가 보고되었고, 다발성내분비샘종양(multiple endocrine neoplasia)의 가족력이 있는 환아에서 갑상샘수질암(medullary thyroid cancer)의 위험도가 높아지는 것으로 보고되어 주의가 필요하다[24].
펜터민
펜터민은 중추신경에서 노르에피네프린(norepinephrine)의 흡수를 억제하고, 세로토닌(serotonin)과 도파민(dopamine)의 재흡수를 억제하여 작용시간을 연장시켜 식욕을 줄여주는 약제이다. 비만약제로는 1959년 처음 소개가 된 약제로, 만 16세 이상에서 단기 치료(12주 이내)로 생활습관 교정치료와 병행하여 사용하도록 미국 식품의약국의 허가를 받았다. 권장 용량은 7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 37.5 mg으로 치료 반응을 보며 증감을 하며, 4주 이내에 만족할 만한 체중감량을 보인 경우(최소 1.8 kg 이상 체중감량이 있거나 의사와 환자 모두 만족할 만한 체중감량이 있다고 판단할 경우)에 치료를 유지할 수 있다. 부작용으로는 혈압상승, 어지럼증, 두통, 떨림, 입마름, 복통 등이 있으며 이는 용량 의존적이지만 용량 증량과 효과는 정비례하지는 않는다[25].
펜터민/토피라메이트 복합제제
펜터민과 토피라메이트의 복합제제는 식욕억제 효과가 있는 항경련제인 토피라메이트와 펜터민을 함께 혼합하여 서방정으로 만든 약제로 성인에서는 체중조절제로 허가 받아 사용 중인 약제이다. 최근 만 12-17세의 생활습관교정으로 체중조절에 실패한 비만 청소년을 대상으로 시행한 무작위 대조시험에서, 56주째의 결과가 15 mg/92 mg 복용한 군에서는 BMI가 약 7.1% 감소하였고, 7.5 mg/46 mg 복용한 군에서는 약 4.8% 감소하였으며, 위약군에서는 약 3.3%가 증가하는 결과를 보였다. 치료를 통해 고밀도지질단백질(high density lipoprotein) 수치와 중성지방 수치의 호전도 보였다[26]. 주된 부작용으로는 우울, 어지럼증, 관절통증 등이 보고되고 있으며, 심계 항진이나 자살 충동 및 자살 시도의 가능성을 높여주며, 성장 부진 등의 발생에 주의하여야 한다. 국내에서는 18세 이상에서만 처방 가능하므로 주의가 필요하다.
소아청소년 비만 약물치료의 한계점
소아청소년에서 사용 가능한 항비만약제들에 대한 효능 및 부작용에 대한 연구는 있으나, 1년 이상의 장기 연구결과는 없는 상황이고, 사춘기 발달이나 키 성장과 같은 전반적인 성장에 주는 영향에 대한 연구는 없는 실정이다. 항비만약제에 대한 정보 및 경험도 부족하기 때문에 사용에 있어 반드시 사춘기 발달 평가 및 성장 평가를 병행하여야 하며, 조심스럽게 접근하여야 할 것으로 보인다. 또한 보험 적용이 어려우므로 상당한 비용을 보호자가 부담하게 되는 문제, 잠재적인 부작용에 대한 문제, 효능에 대한 비현실적인 기대감들이 치료를 유지하는 데 어려움을 줄 수 있다[27]. 치료를 시작하기 전에 이러한 부분들에 대한 충분한 상담을 시행해야 한다.
결론
소아청소년 비만치료에 있어 항비만제는 생활습관 교정치료만으로는 성공적인 결과를 얻지 못한 환자들에게는 고려해 볼 수 있는 치료 방법이다. 현재까지 미국 식품의약국에서 승인된 소아청소년 항비만제는 오르리스타트, liraglutide, semaglutide, 펜터민과 토피라메이트의 복합제이며, 만 12세 이상의 비만아에서 사용할 수 있고, 국내 식품의약품안전처 승인을 획득한 소아청소년 항비만약제는 오르리스타트, liraglutide이다. 약제 치료를 시작하기 전, 충분한 생활습관 교정치료를 진행하여야 하며, 생활습관 교정치료만으로는 체중이 지속적으로 증가하거나 비만으로 인한 동반질환이 호전되지 않는 경우에 생활습관 교정치료와 병행하여 사용해볼 수 있다. 가능한한 키 성장 및 사춘기 발달이 완료된 2단계 이상 심한 비만 청소년에서의 사용을 권고하며, 항비만약제의 소아청소년에서의 임상연구는 아직 부족한 실정이므로 항비만약제 처방 시에는 반드시 사춘기 발달 및 성장에 대한 평가를 병행하도록 한다.
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